FARMACOLOGIA Prof. Marcelo Elias Pereira FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO: passagem da droga através das membranas, para alcançarem a circulação sistêmica e os locais de ação (fora ou dentro das células). A VIA DE ADMINISTRAÇÃO influencia diretamente a absorção. 1
CARÁTER HIDROFÍLICO DAS DROGAS Favorece a dissolução e transporte através do sangue e fluidos corporais. Membranas celulares: fortemente hidrofóbicas. Transporte através da membrana: difusão simples, facilitada e transporte ativo. 2
Fatores que favorecem a difusão de drogas através das membranas: Moléculas neutras (não-ionizadas) influência do ph; Apolares; De baixo peso molecular; Alta lipossolubilidade. As drogas podem ser absorvidas por transporte ativo: células do túbulo renal, trato biliar, barreira hematoencefálica e trato gastrointestinal. Se faz sempre da região de maior concentração no sentido do gradiente de concentração assim criado. Não necessita de nenhuma fonte de energia. Não pode ser saturada. Não desenvolve fenômeno de inibição competitiva. Esta difusão passiva depende da hidrossolubilidade, da lipossolubilidade e da proporção da forma ionizada do medicamento. 3
drogas ácidas: ionizam-se pouco no estômago, portanto são bem absorvidas. Ionizam-se quase completamente no intestino ou no sangue, permanecendo nesses compartimentos. drogas básicas: ionizam-se quase completamente no estômago, não sendo bem absorvidas pela mucosa estomacal. Ionizam-se muito pouco no intestino ou no sangue, sendo absorvidos pela mucosa intestinal. Os movimentos se fazem no sentido do gradiente de concentração, porém a uma velocidade superior àquela de uma simples difusão facilitada. A velocidade de passagem não é proporcional ao gradiente de concentração. Um transportador facilita a passagem da substância, mas pode ser saturado. Pode haver inibição competitiva. 4
Ocorre contra o gradiente de concentração. Existe um transportador. Há necessidade de energia fornecida pela ATP. Pode ocorrer inibição competitiva. A metildopa e a levodopa são absorvidas por transporte ativo. DISSOLUÇÃO Uma substância só pode ser absorvida na forma dissolvida. ESVASIAMENTO GÁSTRICO 5
DÉBITO SANGUÍNEO As substâncias lipossolúveis penetram rapidamente e o equilíbrio entre sangue e o sítio de absorção rapidamente é atingido. Nestas condições, o débito sanguíneo é o elemento modulador da absorção. Isso não ocorre com as substâncias pouco permeáveis. A biodisponibilidade de um medicamento corresponde à fração ou à porcentagem da substância que após administração atinge a circulação geral. 6
Dois fatores condicionam a biodisponibilidade (F): 1- Quantidade absorvida; 2- Quantidade eliminada pelas diferentes etapas de primeira passagem. Responde a relação: F=f.F f é o coeficiente de absorção F é a fração do medicamento administrado que escapou aos diferentes efeitos de 1ª passagem. Pulmões S A N G U E A R T E R I A L Mucosa intestinal via IA Coração Tecidos Rins SC, IM, IV Via porta Em direção à circulação geral Fígado S A N G U E V E N O S O Via retal Absorção Luz intestinal piloro Eliminação fecal Estômago Administração oral 7
Via Oral Via Sub - lingual Via Intra muscular Via Intra venosa Via Sub - cutânea Via Retal Via Dérmica Via Ocular Via Otológica Via Vaginal Propriedades físico-químicas do PA. O ph do meio; A Solubilidade; O Coeficiente de Ionização e de Dissociação (pka). 8
Estabilidade do PA Deve ser estudada a estabilidade do princípio ativo, sob forma sólida e em solução com diversos ph. Solubilidade e velocidade de dissolução com diferentes ph Dimensão das partículas e morfologia dos Cristais Cristais de grande dimensão diminuem a velocidade de dissolução do PA, e portanto, a sua absorção. Já pó extrafino terá tendência para flutuar, dificultando sua dissolução. 9
Idade do Indivíduo Recém nascidos possuem ph gástrico entre 6 e 8, além de uma imaturidade hepática. Os idosos possuem ph gástrico mais elevado do que no adulto jovem. Há uma diminuição da superfície intestinal útil, da motilidade intestinal, do débito sanguíneo e da capacidade de eliminação. Gravidez Diminuição da motilidade gastrointestinal e aumento do ph gástrico. Também modifica a atividade metabólica. 10
Doenças gastrintestinais Essa doenças podem modificar o ph gástrico e o tempo de esvaziamento gástrico. O ph gástrico, esse aumenta após a ingestão de medicamentos antiácidos ou uma acloridria. Esse aumento tem diversas consequências: Aumento da dissolução de certos PA ácidos (aspirina, fenilbutazona, AINES, etc.), mas uma diminuição da sua passagem através da membrana gástrica; 11
Diminuição da dissolução dos PA básicos como as tetraciclinas, o diazepam, a teofilina, etc; Dissolução precoce dos revestimentos entéricos; Diminuição da absorção do ferro (por formação de um hidróxido). Modificações do esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal. Alimentação. - Aumento da Absorção. Comidas gordurosas e carbamazepina e a fenitoína. 12
Alimentação - Diminuição da Absorção. Por complexação (tetraciclinas e cálcio do leite). Por competição ao nível do transportados (levodopa e alimentos ricos em proteínas) Do compartimento intravascular (plasmático) para o extravascular (intersticial). Do plasmático para o cefalorraquidiano. Do plasmático para o extravascular e intracelular cerebrais. Do plasmático para o placentário. Do plasmático para o tubular renal. Do plasmático para o intracelular. 13
a droga que atinge a corrente sanguínea será distribuída a diferentes partes do organismo, em uma taxa que depende de vários fatores: Determina a quantidade máxima de droga que pode ser distribuída por minuto para órgãos e tecidos específicos, para uma dada concentração plasmática. Tecidos mais ou menos irrigados receberão diferentes quantidades da droga; também o tempo de permanência das drogas nos tecidos irá variar. 14
Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco. A liberação para músculos, a maior parte das vísceras, pele e gordura a liberação é mais lenta. Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos ou várias horas antes que a concentração do fármaco nos tecido esteja em equilíbrio com o sangue. A segunda fase também envolve uma parte maior de massa corporal que a inicial e geralmente responde pela maior parte do fármaco distribuído. A lipossosubilidade é um importante fator para a difusão do fármaco. O ph gradiente de ph entre líquido intra e extracelular (7,0 versus 7,4). O principal fator é a ligação do fármaco com proteínas plasmáticas. 15
Barreira hematoencefálica ausência de fenestrações e presença de tight junctions nos capilares cerebrais. Dificulta a passagem principalmente de substâncias hidrossolúveis, ionizadas ou polares. Glicose, aminoácidos, aminas, purinas e ácidos orgânicos transporte ativo. A menos que contrariamente comprovado, deve-se pressupor que todas as drogas atravessam a placenta e também penetram nas glândulas mamárias. As principais proteínas são: Albumina (ácidos) e α1- glicoproteína ácida (bases). Fenilbutazona se liga 95%. O grau de ligação proteica das drogas depende de: afinidade entre droga e proteínas; concentração sanguínea da droga; concentração sanguínea das proteínas. 16
Contribui para as diferenças nas concentrações das drogas em diferentes compartimentos corporais. A ligação à proteínas impede a ação do fármaco e geralmente limita o transporte e o metabolismo do mesmo. No entanto, a ligação plasmática geralmente não limita a secreção tubular renal e a biotransformação. Em baixas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional à concentração nos locais de ligação e à constante de dissociação. Em altas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional ao número de locais de ligação e à concentração do fármaco. 17
Portanto, a ligação plasmática é um processo saturável e não-linear. No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica de concentração plasmática é limitada, de modo que a extensão das partes ligadas e livres é relativamente constante. A extensão da ligação plasmática (proteínas) também podem ser alterada por fatores relacionados com a doença. Por exemplo: a hipoalbuminemia secundária a doença hepática grave ou a síndrome nefrótica levam à diminuição da ligação e o aumento da fração livre. 18
Do mesmo modo, as afecções que levam a uma resposta de reação de fase aguda (câncer, artrite, infarto do miocárdio) levam a altos níveis de α1- glicoproteína ácida e aumento da ligação de fármacos básicos. Drogas Fortemente Ligadas: - Clorpromazina - Dexametasona - Eritromicina - Furosemida - Naproxeno - Propranolol 19
Drogas Mediamente Ligadas - AAS - Betametasona - Cloranfenicol - Penicilina G - Fenobarbital - Teofilina Drogas Fracamente Ligadas - Alopurinol - Ampicilina - Cefalexina - Digitoxina - Gentamicina - Isoniazida - Paracetamol 20
Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em contrações maiores que aquelas dos líquidos extracelulares e do sangue. Uma grande fração do fármaco pode estar ligado desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco. Tecido adiposo (70% do barbitúrico tiopental 3 hs após a administração) Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como chumbo, rádio) O fármaco se redistribui para outro tecido, sendo um fator de término da ação do mesmo. Um bom exemplo disso é o uso intravenoso do fármaco tiopental que alcança sua contração máxima no cérebro em 1 minuto após sua injeção. Redistribuição em cadáveres. 21
As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: Via Transcelular, droga atravessa a célula endotelial por pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo. Via intercelular, a travessia é feita por poros ou canais existentes no endotélio e entre células. VOLUME REAL: Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares o volume real para uma pessoa de 70Kg é de aproximadamente 43 Litros. Plasma = 3 L Líquido intersticial extravascular = 12 L Líquido intracelular = 28 L 22
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd): É o volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração que ela se encontra no plasma. Nessa definição, a concentração plasmática da droga é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação. Exemplos: Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg Varfarina Vd= 0,1 L/Kg Vd elevados indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais. 23
Fórmula: Vd= quantidade de fármaco no corpo C (concentração do fármaco) Exemplo: 500µg de digoxina pessoa de 70Kg Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml Vd= 500 Vd= 667 litros 0,75 Esses volumes podem variar de indivíduo para indivíduo de acordo com muitos fatores: Dependentes da droga: - lipossolubilidade - polaridade, ionização - grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais 24
Dependentes do paciente: - idade - peso e tamanho corporal - hemodinâmica - concentração das proteínas plasmáticas - estados patológicos - genética A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída e eliminada. 25
Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção. 2- Com uma série de doses seguidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a concentração sanguínea máxima constante média da droga em questão. Cinética de primeira ordem: a velocidade de remoção da droga do organismo é proporcional à concentração plasmática da mesma. A maioria das substâncias obedece a essa cinética. Cinética de ordem zero: algumas poucas drogas (etanol por ex.) são eliminadas a uma velocidade constante, não havendo influência da concentração plasmática. 26
Outras drogas (aspirina e fenitoína) apresentam taxa de eliminação intermediária entre as cinéticas de ordem zero e primeira ordem. Pequenas modificações na dose podem levar a aumentos desproporcionais na concentração plasmática resultando em toxicidade. O metabolismo é um processo alternativo que pode levar ao término da atividade biológica ou à sua alteração. Em geral os xenobióticos lipofílicos são transformados em substâncias mais polares e, portanto passível de excreção mais fácil. Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo. 27
Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado O organismo converte as drogas em formas menos ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas extremamente longas, não fosse seu metabolismo. Por outro lado, substâncias lipofílicas, como DDT, que são armazenadas no tecido adiposo e protegidas dos principais órgãos envolvidos no metabolismo de drogas, podem persistir na gordura durante anos. Também foram elaboradas pró-drogas farmacologicamente inativas. 28
Fígado principal via do metabolismo das drogas Fígado pode também converter pró-drogas (inativas) na sua forma ativa Tipos de reações Fase I (sistema do Citocromo P450) Fase II Reações não-sintéticas ou catabólicas. Em geral as reações de fase I convertem a droga original num metabólito mais polar, ao induzir ou expor um grupo funcional (-OH, - NH2, -SH). Com freqüência, esses metabólitos são inativos, ou sua atividade é apenas modificada. 29
Hidrólise Oxidação Redução Demetilação Metilação Metabolismo da Álcool-desidrogenase Sistema do Citocromo P450 Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução 30
Fase 1: oxidação, redução, hidrólise. Adição de um grupo funcional que aumenta a polaridade, e consequentemente, a hidrossolubilidade = diminui a absorção; Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com a droga Resulta no aumento da polaridade da droga Tipos de Reacções Conjugação glucoronídio É a reação de fase II mais importante, compostos que possuem grupos hidroxílico ou carboxílico conjugam-se facilmente com o ácido glicurônico, que é um derivado da glicose. Exemplos de drogas que sofrem essa reação: clorafenicol, Aspirina, fenacetina, morfina metronidazol 31
Conjugação da glicina O reagente endógeno é a glicina Ex: ácido salicílico Conjugação com glutation Nessa conjugação forma-se um mercapturato. Essa reação serve para inativar substâncias altamente reativas, como a quinona e derivados do paracetamol. Conjugação do sulfato Pode provocar a inativação de certos compostos como o minoxidil. Acetilação Os compostos que possuem radicais amínicos e hidrazídicos são conjugados com auxílio da acetil coenzima A. Ex: sulfonamidas, isoniazida e a hidralazina. Metilação As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como, por exemplo, adrenalina, histamina e ácido nicotínico. 32
Fase 2: conjugação ou síntese. Adição de um grupamento grande à molécula = facilita a excreção do metabólito. Diferenças individuais na expressão gênica das enzimas hepáticas resultam em diferenças individuais na resposta a um medicamento. Ausência de enzimas resposta exacerbada à droga; Excesso de enzimas resistência inata. Outros fatores podem interferir no metabolismo das drogas: Dieta e fatores ambientais Idade e sexo 33
A síntese enzimática elevada como resultado da presença de um composto exógeno é chamado de indução. Substâncias (inclusive algumas drogas e alimentos) que aumentam o metabolismo de outras drogas. Drogas que promovem indução do seu próprio metabolismo alto potencial de desenvolvimento de dependência (ex.: barbitúricos, nicotina, etc.). Quando duas drogas competem pela mesma enzima para o metabolismo para uma ou ambas as drogas, chamamos de inibição. Um exemplo clinicamente importante dessa situação são as arritmias cardíacas, ou convulsões, produzidas pela teofilina quando essa droga é ministrada concomitantemente com um antibiótico macrolídeo como a eritromicina. 34
Indutores Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina, tabagismo Inibidores Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo, cetoconazol, quinidina Interações de drogas Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade relativamente alta, são retidos não apenas no local ativo da enzima, como também permanecem ligados inespecificamente à membrana lipídica do retículo endoplasmático. Neste estado, podem induzir enzimas microssomais; dependendo dos níveis residuais da droga no local ativo, podem também inibir competitivamente o metabolismo de uma droga administrada simultaneamente. 35
O fígado é o principal local de metabolismo das drogas metabolismo de 1ª. Passagem. CLEARENCE Em geral define-se o clearence sanguíneo ou plasmático de um medicamento por um órgão como o volume sanguíneo ou plasmático totalmente livre da substância por unidade de tempo. 36
CLEARENCE TOTAL Clearence renal + Clearence extra-renal Urina e fezes são as vias mais comuns de excreção; Bile, pulmões, leite e suor também são vias de excreção. 37
TUBO CONTORCIDO PROXIMAL- secreção ativa (medicamento livre e ligado) TUBO CONTORCIDO DISTAL GLOMÉRULO FILTRAÇÃO GLOMERULAR ALÇA DE HENLE CANAL COLETOR (medicamento livre) Reabsorção passiva (medicamento lipossolúvel não ionizado) A figura anterior dá uma representação da estrutura funcional do rim: o néfron. A formação da urina se faz pela atuação de três mecanismos: filtração glomerular ao nível do glomérulo, não permitindo a difusão de compostos de baixo peso molecular, excluindo as proteínas, principalmente a albumina. 38
Secreção tubular permitindo a passagem direta de substâncias de células em direção ao tubo onde se forma a urina. Reabsorção tubular que permite às substâncias que tenham sido filtradas, passar novamente pelas células e desaparecer da urina. Então um medicamento pode ser filtrado, secretado ou reabsorvido. Filtração glomerular e secreção tubular ativa. A excreção renal de metabólitos está diretamente relacionada à capacidade de excreção de creatinina. Alterações no ph ou no fluxo urinário interferem na excreção renal das drogas. 39
Variação do ph pode aumentar, por exemplo, a fração da droga não-ionizada, promovendo reabsorção tubular. O aumento do fluxo diminui o tempo de contato, diminuindo a reabsorção tubular. Para os ácidos: Drogas ácidas são melhor excretadas em ph urinário básico. Para as bases: Drogas básicas são melhor excretadas em ph urinário ácido. 40
Tempo de trânsito intestinal. Alguns metabólitos de drogas excretados na bile são hidrolisados, liberando a droga original, resultando em reabsorção e prolongamento do efeito circulação enteroepática. Características do composto: A estrutura química A polaridade A massa molar Obs: a eliminação biliar é diretamente proporcional à polaridade de uma substância e contém funções ionizáveis. Para ratos é possível estabelecer uma massa molar que abaixo dela a eliminação é impossível. 41
É grande a semelhança entre este mecanismo e aquele relacionado à secreção urinária dos medicamentos. Ele: - Necessita de um aporte energético. - Pode estar saturado - Pode induzir a fenômenos de competição. Via principal de eliminação dos anestésicos gerais. O etanol também, mas não preferencialmente (teste do bafômetro ). 42
Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior Steady State : a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nível sérico da droga constante Drogas com meia-vida curta atingem o steady state rapidamente; drogas com meia-vida longa demoram dias a semanas a atingir o steady state 43
100 90 80 70 % 60 steady 50 state 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 Semi-vida Meia-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%) 4-5 meias-vidas para atingir o steady state Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada intervalo doses Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento dosagem, intervalo doses 44
Não é um parâmetro farmacocinético primário, pois não pode der ligado apenas a um processo fisiológico. Ex: clearence (eliminação pelos órgãos) t½ = 0,693 t½ = 0,693. Vd Kel Cl Kel constante de eliminação Vd volume de distribuição Cl clearence total Concentração plasmática a qualquer tempo após a administração C = S. F. D Vd (ng/ml, µg/ml, mg/ml) 45
Eliminação: Clearence total (depuração plasmática) ClT = S. F. D ClT = Vd. K AUCT (ml/min, ml/min/kg) Distribuição: volume aparente de distribuição Vd = S. F. D C Vd = Cl T K (L, L/Kg) 46
Eliminação Renal Fel = Ae Fração absoluta (µg, mg) Dose Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume urina Cl R = Fel. Cl T (ml/min) Cl NR = Cl T Cl R 47