Formas farmacêuticas líquidas - Soluções

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1 Formas farmacêuticas líquidas - Soluções

2 Preparações líquidas: Podem conter uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em solvente adequado ou em mistura de solventes mutuamente miscíveis ou dispersíveis. Preparação: considerar solubilidade dos solutos, solvente empregado, estabilidade e compatibilidades. 2 Número de operações unitárias e componentes necessários: Depende da escala de produção, prazo de validade pretendido e via de administração desejada.

3 Preparações líquidas: Quanto à complexidade tecnológica: Estéreis e não estéreis Quanto à complexidade técnica: Soluções, suspensões e emulsões. A Formas líquidas Orais Soluções Suspensões Emulsões B Formas líquidas de uso externo Nasal Auricular Oftalmológica Cosmética 3

4 SOLUÇÕES ORAIS São misturas química e fisicamente homogêneas, onde uma ou mais substâncias (soluto) estão dissolvidas,ou seja, molecularmente dispersas em um solvente adequado ou em uma mistura miscível de solventes. Dispersões moleculares com partículas menores que 0,01 Mm. Necessário alto grau de afinidade entre soluto e solvente para tamanha interação intermolecular. Para desenvolver solução medicamentosa deve-se conhecer a Ks (constante de solubilidade) de cada componente no veículo proposto. Ks alto: fácil dissolução, logo geram soluções mais simples do ponto de vista farmacotécnico.

5 Dispersões moleculares

6 SOLUÇÕES ORAIS Veículos (solvente) mais utilizados: Água, Etanol, Glicerina e Óleos vegetais Classificação: hidróleos (água), alcoóleos (álcool), glicerina (gliceróleos), éter (eteróleos), acetona (cetóleos) e vinho (enóleos). Ainda: Sacaróleos (xarope) elevado teor de açúcar (sacarose), acima de 80%. Excelentes via oral: valor energético açúcar mascara o sabor desagradável. Elixires: menor viscosidade e sabor menos adocicado que os xaropes (por serem soluções hidroalcóolicas permitem dissolução de solutos solúveis em água e etanol. Se conc. acima de 10% de álcool, são autoconservantes). Elixir paregórico: Tintura canforada de ópio (analgésico e antiespasmódico).

7 SOLUÇÕES ORAIS Podem conter adjuvantes farmacotécnicos: Estabilizantes Conservantes Edulcorantes Flavorizantes Corretores de ph Agentes de viscosidade 7

8 8 SOLUÇÕES ORAIS Vantagens: Mais facilmente absorvidos do que as formas sólidas Facilidade de deglutição Melhor homogeneidade de dosificação Alta Estabilidade física: partículas em dispersões moleculares não sofrem ação da gravidade. Alta Biodisponibilidade: partículas pequenas são mais facilmente absorvidas. Alta uniformidade: dispersões moleculares são sistemas uniformes e homogêneos.

9 SOLUÇÕES ORAIS 9 Desvantagens: Menor estabilidade microbiológica Realça o sabor dos fármacos Sistema de medida de volume nem sempre é acurado Baixa estabilidade química: reações dependem da colisão intermolecular, favorecida nas dispersões moleculares Alta Biodisponibilidade: nem sempre se deseja absorção imediata.

10 SOLUÇÕES ORAIS Deve-se pesquisar antes do preparo de uma solução as características físico-químicas dos fármacos e veículos a serem utilizados, verificando: 1. a solubilidade, 2. a necessidade de aquecimento, 3. faixa de ph de maior solubilidade ou de estabilidade, 4. conhecimento do pka da droga e das suas características ácido-base, 5. necessidade de adjuvantes e 6. possibilidade de alterações com o decorrer do tempo. 10

11 Solubilidade A solubilidade de uma substância num determinado solvente não é ilimitada. De fato, quando se põe um sólido em contato com um líquido que não exerça sobre aquele qualquer ação química, pode acontecer que o sólido se dissolva totalmente no líquido em questão, que se dissolva apenas parcialmente ou seja praticamente insolúvel nele (Prista Tecnologia farmacêutica e farmácia Galênica vol. I) 11

12 Solubilidade A solubilidade de uma substância num determinado solvente indica a concentração máxima na qual uma solução com aquela substância e aquele solvente pode ser preparada. Coeficiente de solubilidade (Ks): concentração, a uma dada temperatura, da respectiva solução saturada. Estado de saturação: estado de equilíbrio dinâmico entre o soluto e o solvente. 12

13 Solubilidade Assim quando se fixa a uma pressão e temperatura, a solubilidade é uma constante de equilíbrio característica de uma molécula. A concentração máxima possível em que se pode preparar uma solução varia muito e depende, em parte, da constituição química do soluto. 13

14 Solubilidade Quando um soluto se dissolve, as forças de atração intermolecular da substância devem ser superadas por forças de atração entre as moléculas do soluto e do solvente. A maioria das substâncias absorve calor ao se dissolver e diz-se que elas têm calor de dissolução positivo, resultando em aumento da solubilidade com o aumento da temperatura, mas... Algumas poucas substâncias têm calor de dissolução negativo e assim diminuem a solubilidade com o aumento da 14 temperatura.

15 Solubilidade Outros fatores, além da temperatura, afetam a solubilidade: Propriedades químicas e físicas do soluto e do solvente (constante dielétrica, pka); Estado de subdivisão do soluto e agitação física aplicada solução; Acidez ou basicidade da solução (influência do ph) 15

16 Caso fármaco tenha baixa solubilidade, o farmacêutico deve conhecer técnicas de dissolução. Quais?? Agitação mecânica: Aquecimento: Ajuste constante dielétrica: Uso de cossolventes: Ajuste de ph: Uso de agentes solubilizantes: 16

17 Caso fármaco tenha baixa solubilidade, o farmacêutico deve conhecer técnicas de dissolução. Quais?? Agitação mecânica: convecção técnica de dispersão mais empregada. Segura do ponto de vista da estabilidade porém pode causar aeração e viabilizar oxidação. 17 Aquecimento: a dispersão das moléculas, consequentemente, Ks (constante de solubilidade)em geral aumenta significativamente com om aumento da temperatura. (Atenção aos fármacos termolábeis ou voláteis).

18 Caso fármaco tenha baixa solubilidade, o farmacêutico deve conhecer técnicas de dissolução. Quais?? Ajuste constante dielétrica: afinidade soluto-solvente fundamental para alto grau de dispersão. No caso de má hidrossolubilidade, pode-se reduzir a constante dielétrica da água, com a adição de solvente orgânico miscível. Uso de cossolventes: uso de pequena quantidade de solvente inócuo e miscível com o veículo. * Diferença da anterior: quantidade de solvente empregada não altera a constante dielétrica de forma significativa. (Ex. Uso de álcool como cossolvente de metilparapeno em água) Soluto deverá ter afinidade com o sistema solvente e não precipitar após a incorporação da solução previamente obtida no veículo. 18

19 Caso fármaco tenha baixa solubilidade, o farmacêutico deve conhecer técnicas de dissolução. Quais?? Ajuste de ph: no caso de fármacos ácidos ou básicos, o ajuste de ph pode determinar ionização e assim hidrossolubilidade. Uso de agentes solubilizantes: Incluem formação de complexos e sistemas miscelares. Ex. Iodeto para solubilização de iodo em água, o princípio da adição: formação de sais entre fármacos básicos e ácidos e ainda o uso de tensoativos. 19

20 Isotonia e ph em soluções Regularização líquidos organismo: compreende manutenção concentração adequada de água e eletrólitos e preservação da concentração de íons hidrogênio dentro de faixa estreita e adequada ao melhor funcionamento celular. Equilíbrio entre gradiente de concentração interno e externo: produto da soma das concentrações parciais de todos os constituintes fisiológicos. A definição da quantidade ideal destes constituintes é complexo devido variação entre órgão e indivíduos. 20

21 Isotonia e ph em soluções Mas a tonicidade (pressão osmótica) intra e extracelular, fruto da concentração global de todos os solutos deve ser equivalente no sentido de se evitar lesões celulares por osmose (abordaremos mais a frente). Meio hipertônico célula tende a perder solvente (água) e Meio hipotônico o contrário, podendo atingir rompimento de membrana com extravasamento do citoplasma, seguido de morte celular. 21

22 ph em soluções No caso do Íons hidrogênio: manutenção da quantidade ideal depende do equilíbrio ácido-base (equilíbrio entre ácidos e bases do organismo). Alterações bruscas: podem alterar permeabilidade das membranas e as funções enzimáticas celulares (biossíntese) comprometendo as funções enzimáticas de vários órgãos e sistemas. 22

23 ph em soluções Íons hidrogênio: extremamente móveis e aletrações em sua concentração pode alterar por migração a concentração de outros íons como sódio, potássio e cloretos, logo podendo afetar a isotonia do sistema. Mas.. o organismo dispõe de eficientes mecanismos de regularização do ph, integrados pelos sistemas renal, circulatório e respiratório. 23 ph normal da água: 7 (para cada de moléculas de água apenas 1 se dissocia)

24 ph em soluções Fluidos biológicos: soluções aquosas com diferentes características químicas e iônicas e os valores de ph dependem destas substância. 24

25 ph em soluções Solução orgânica padrão para avaliação de ph: sangue Possui valores entre 7,35 e 7,45. (ligeiramente alcalino em relação à água devido atividade iônica de numerosas substâncias), incluindo o sistema tampão do sangue (bicarbonato/ácido carbônico 64%, hemoglobina/ oxihemoglobina 28%, proteínas ácidas/proteínas básicas 7%, fosfato monoácido;fosfato diácido 1%). 25

26 ph e solubilidade: 26 Uma grande parte dos fármacos importantes constitui-se por ácidos fracos ou bases fracas e sua solubilidade depende em larga escala do ph do solvente. Esses fármacos reagem com ácidos fortes ou bases fortes formando sais solúveis em água 1) Bases fracas: alcalóides, antihistamínicos e anestésicos locais não são muito solúveis em água mas são solúveis em soluções diluídas de ácidos. 2) Ácidos fracos: barbituratos e sulfonamidas formam sais hidrossolúveis em solução básica.

27 Importância do ajuste do ph medicamentos Dissolução dos componentes da fórmula (principalmente os fármacos) Manutenção de estabilidade química e farmacodinâmica Obtenção do efeito terapêutico Prevenção de fenômenos irritativos Importante: Muitas vezes o ph de mair estabilidade do fármaco não é o que melhor se ajusta a sua solubilidade, ao uso terapêutico e/ou a sua compatibilidade com o meio fisiológico. Critério: estibilidade razoável e compatível com uso clínico 27

28 Efeito do ph e pka na solubilidade em água O estado de ionização da molécula é um fator determinante para a solubilização da mesma, uma vez que quanto maior for a fração molar da droga ionizada, maior será sua solubilidade em água. A relação das formas ionizadas e não ionizadas depende do ph do meio e do pka do composto Equação de Henderson-Hasselbach pka = ph + log C i /C u 28

29 Ajuste do ph em soluções Adição de acidulantes (acidificantes) ou alcalinizantes Uso de tampões para manutenção de ph que segue a equação de Handerson-Hasselbach ph = pka log [HA]/[A - ] Baseada nom princípio de que ácidos ou bases fracas se dissociam muito pouco de maneira a manter o ph em estreita faixa de equilíbrio Tampões podem ser comppostos por: 1. Ácido fraco e seu sal: ex.: ácido acético/acetato de sódio 2. Base fraca e seu sal.: amônia/cloreto de amônio 3. Dois sais: fosfato monopotássico/fosfato bipotássico 29

30 Tampões clássicos 1. Gifford: ácido bórico e carbonato de sódio (ph 5,0 a 8,6) 2. Sorensen: fosfatos mono e dissódico (ph 5,91 a 8,04) 3. Palitzsh: ácido bórico/borato de sódio (ph 6,7 a 8,7) Todos usados em colírios Formulações via oral, os mais usados são: Ácido cítrico e fosfato dissódico (ph 2,8 a 8,0) 30 * Tampões contendo borato: proibidos devido toxicidade (hemolítico via oral).

31 Importância do ajuste da isotonia Isotonia: pressão osmótica de duas soluções são idênticas (Muito importante para soluções parenterais) Para medicamentos: compração com a tonicidade dos fluidos biológicos Lágrima, sangue, muco nasal e fluidos teciduais têm mesma pressão osmótica (correspondente à solução aquosa de NaCl 0,9%)Medicamento com tonicidade maior: hipertônico e hipotônico caso contrário. 31 Tecido mais sensíveis às variações de pressão osmótica: mucosa oftálmica e nasal, tecido muscular e subcutâneo Já pele e mucosas do TGI são praticamente insensíveis a estas variações

32 Importância do ajuste da isotonia De maneira geral os medicamentos devem ser isotônicos, há casos porém de necessidade de administração de soluções hipertônicas (reposição eletrolítica, nutrição parenteral prolongada) Para solições hipotônicas administradas pela via parenteral e via mucosas (como colírios): isotonização obrigatória para evitar dor, irritação ou lesão mais grave. 32 Ajuste da tonicidade: Feito pela adição de quantidade adequada de isotonizante (Ex.: NaCl, dextrose, sacarose) Sempre que um sólido é dissolvido em solução, a pressão osmótica e o ponto de ebulição aumentam, enquanto o ponto de congelamento diminui.

33 Isotonia