LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS: manifestações clínicas e diagnóstico laboratorial.

ATUALIZA CURSOS PÓS GRADUAÇÃO EM ENFERMAGEM ONCOLÓGICA DYANA CHASTINET REUTER LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS: manifestações clínicas e diagnóstico laboratorial. Salvador, BA 2014

DYANA CHASTINET REUTER LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS: manifestações clínicas e diagnóstico laboratorial. Artigo científico apresentado á Atualiza cursos, como requisitio parcial para a obtenção do título de Especialista em Enfermagem Oncológica, sob a orientação do Professor Fernando Reis do Espirito Santo. Salvador, BA 2014

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS: manifestações clínica e diagnóstico laboratorial. Dyana Chastinet Reuter¹ Fernando Reis do Espirito Santo (orientador)² RESUMO Este estudo aborda sobre a Leucemia Mieloide Aguda (LMA), que é uma doença maligna de etiologia desconhecida e é caracterizada pela proliferação clonal de precursores de linhagem mielóide incapazes de se diferenciar em elementos celulares maduros. Os principais sintomas da leucemia decorrem do acúmulo dessas células na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção dos glóbulos vermelho, dos glóbulos brancos e das plaquetas. O diagnóstico laboratório é composto por exames citoquímicos, imunofenotipagem, biópsia de medula óssea, punção lombar, citogenética da medula óssea e marcadores moleculares do sangue periférico e da medula óssea. Com este estudo objetivou-se evidenciar, a partir das literaturas, as manifestações clínicas da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e os exames laboratorias utilizados para o diagnóstico. Trata-se de uma pesquisa qualitativa através de uma revisão de literatura, sendo selecionados artigos científicos capturados nas bases de dados Scielo e Google Acadêmico, textos cientificos do Instituto Nacional do Câncer (INCA) e livros cientificos. A análise dos dados foi realizada através de texto descritivo. Os resultados desta pesquisa nos mostra a importância do conhecimento a respeito das inumeras manifestações clínicas e dos exames laboratoriais necessários para um diagnóstico rápido e seguro. Palavras-Chave: Leucemia Mieloide Aguda, LMA, diagnóstico, diagnóstico laboratorial, manifestações clínicas. ¹ Graduada em Enfermagem da Universidade Católica da Bahia. E-mail: dy_reuter@yahoo.com.br ² Doutor em Educação, PUC/SP. Professor da UFBA. E-mail: fres.nando@uol.com.br

3 1 INTRODUÇÃO Apresentação do Objeto de Estudo A leucemia mielogênica se inicia pela produção cancerosa de células mielógenas jovens na medula óssea e se dissemina por todo o corpo, de modo que os leucócitos são produzidos em vários tecidos extramedulares (especialmente nos linfonodos, no baço e no fígado) (HALL, 2011, pg 456). A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma doença caracterizada pela proliferaçõ anômala dos precursores granulocíticos da medula óssea. Durante o processo de diferenciação das células pluripotentes (stem cells) ocorre uma parada ou uma dificuldade de maturação, de modo completo. A parada de maturação pode ocorrer em qualquer etapa da granulocitose resultando em variados aspectos celulares. Esta variação server de base para a classificação dos vários tipos de LMA (LORENZI, 2005, pg. 111). Ainda segundo o autor referido, a LMA é uma doença que acomete indivíduos de todas as idades e cor. Além disso, tem-se verificado que a incidência da LMA diminui progressivamente com a idade, encontrando-se um número maior do que 50% de casos, até o fim da segunda década de vida. Quanto a cor, verifica-se predomínio na raça branca e quanto ao sexo, tem sido mais frequente no sexo masculino (60%) (LORENZI, 2005, pg.112). Justificativa A ideia de pesquisar este assunto surgiu em decorrência da necessidade de ampliação do conhecimento a respeito do assunto após minha progenitora ser diagnosticada com Leucemia Mieloide Aguda (LMA), aos 82 anos, através do exame de Anatomia Patológica e Imunoistoquímica no laboratório em que eu trabalhava. Por este motivo, justifico a realização desse estudo pela necessidade de expandir o conhecimento dos profissionais de saúde a respeito das manifestações clínicas presentes na patologia e os exames utilizados para o diagnóstico da LMA. O

4 diagnóstico precoce da doença contribui para uma rápida definicição do tratamento clínico aumentando as chances de cura. Problema O que diz a literatura, sobre as manifestações clinica da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e os exames laboratoriais utilizados para o diagnóstico? Objetivo Evidenciar, a partir das literaturas, as manifestações clínicas da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e os exames laboratorias utilizados para o diagnóstico. Metodologia Trata-se de uma pesquisa bibliográfica com abordagem qualitativa descritiva. Segundo Leite (2008, pg.100), a expressão pesquisa descritiva pode lembrar ou mensmo sugerir a estatística descritiva, aquela que tabula dados, edita gráficos, cálcula médias e frequências, mas o termo descritivo está, de fato, intimamente relacionado com o ato de descrever. Uma pesquisa dita descritiva relaciona-e com o processo de descrever fatos fenômenos e dinâmicas sociais. Quando estudos desse tipo são investigados, o pesquisador não necessitará utiilzar a estatistica descritiva, ficando esta configurada como uma pesquisa qualitativa. O presente estudo insere-se na área de Oncologia e Hematologia. A amostra constou de livros cientificos, artigos selecionados sob consulta ás bases de dados eletrônicos Lilacs (Literatura latino americana em crônicas de saúde), Scielo (Scientific Eletrônic Library online) e o site de busca do Google Acadêmico, textos e manuais do Instituto Nacional do Câncer (INCA), que apresentam informações sobre as manifestações clínicas da patologia e os exames laboratoriais utilizados para a definição diagnóstica. Foram analisadas as produções cientificas de enfermagem, medicina e Biomedicina envolvendo trabalhos científicos, realizados no Brasil, publicados em idioma nacional no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2013, sendo excluídas as publicações que não atenderam a esses critérios. 2 REFERÊNCIAL TEÓRICO

5 2.1 Introdução sobre as Leucemias Mieloides Agudas (LMA) Segundo Hall (2011, pg. 456), os leucócitos também chamados glóbulos brancos, são as unidades móveis do sistema protetor do corpo. Eles são formados em parte na medula óssea (granulócitos, monócitos e alguns linfócitos) e, em outra, no tecido linfático (linfócitos e plasmócitos). As Leucemias agudas são definidas como doenças neoplásicas caracterizadas pela proliferação anômala de um ou mais predecessor hematopoiéticos, cuja capacidade de diferenciação além das formas iniciais encontra-se prejudicada, originando uma população monoclonal de células indiferenciadas (SBANO, 2011, pg.202). Ainda segundo a autora supracitada (2011, pg.206), a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é caracterizada pela proliferação clonal de precursores de linhagem mielóide incapazes de se diferenciar em elementos celulares maduros e consequentemente resultando em um acúmulo de formas leucêmicas na medula óssea. Além disso, a LMA é a forma mais comum de leucemia gauda em adultos correspondendo a aproximadamente 80% dos casos. A Etiologia da maioria dos casos de LMA permanecem obscuras, porém observouse que alguns fatores como a exposição á radioterapia e quimioterapia, infecções virais e síndromes genéticas (Síndrome de Down), podem estar associados ao seu desenvolvimento (SBANO, 2011, pg.206). Na LMA, a parada de maturação da granulocitogênese se dá em etapas diferentes, que variam de um paciente para outro. As células que se acumulam numa determinada fase da granulocitogênese (células predominantes) darão a característica morfológica, que sereve de base para a classificação (LORENZI, 2006, pg. 307). Segundo Silva (2006, pg. 78), o sistema de classificação Franco- americanabritânica (FAB) a LMA são morfologicamente subclassificadas em oito tipos: M0- LMA sem diferenciação morfológica; M1- LMA com mínima diferenciação morfológica; M2- LMA com diferenciação (componente monocítico < 20%);

6 M3- LMA promielocítica hipergranular M3variante hipogranular; M4- LMA mielomonocítica (células mococíticas 20%) M4 variante; M5- LMA mielocítica (com células monocíticas 20% das células leucêmicas) M5a- LMA monoblástica (sem diferenciação, blastos 80%) M5b- LMA monocítica (com diferenciação, blastos < 80%) M6- eritroleucemia e variante; M7-LMA megacarioblástica. Ainda segundo o autor referido, a classificação FAB esta em desuso e está sendo substituída pela classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS). A classificação da OMS apresenta recomendações atualizadas e modificadas dos critérios diagnósticos utilizados pela FAB, valorizando critérios citogenéticos. Segundo Lorenzi (2006, pg. 311), a partir de 2001, as LMA passaram a ser classificadas segundo a Organização Mundial de Saúde nos seguintes tipos: LMA com anomalias genéticas recorrentes. Incluem as leucemias: 1) corn t(8;21)(q22;q22). 2) LMA com eosinófilos anormais na medula óssea e inv(16) ou t(16;16); 3) Leucemia promielocítica com t(15;17) 4) LMA com anmalias 11q23. LMA com displasia de múltiplas linhagens 1) pós-síndrome mielodisplásica (SMD) ou SMD/SMP (síndrome mieloproliferativa) 2) sem antecedentes de SMD ou SMD/SMP mas com displasia em no mínimo 50% das células em duas ou mais linhagens mielóide. LMA e SMD (relacionadas a terapia prévia) 1) relacionada a agente alquilantes; 2) relacionada a inibidor da topoisomerase II; 3) outras. LMA ainda não categorizada. 1) LMA com diferencição mínima; 2) LMA sem maturação;

7 3) LMA com maturação; 4) Leucemia mielomonocítica; 5) Leucemia monoblástica/leucemia aguda monocítica; 6) Leucemia aguda eritróide (eritróide/mielóide e eritroleucemia pura); 7) Leucemia megacarioblástica; 8) Leucemia aguda basofílica; 9) Panmielose com mielofibrose; 10) Sarcoma mielóide. Ainda segundo o autor referido, esta classificação só defini bem as três primeiras formas de Leucemia Mieloide Aguda (LMA). As LMA não categorizadas correspondem áquelas definidas através da morfologia e citoquímica. 2.2 Apresentação Clínica da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) O Instituto Nacional do Câncer (INCA), relata que os principais sintomas da leucemia decorrem do acúmulo de células leucemicas na medula óssea. As manifestações clínicas desta patologia também são decorrentes da proliferação excessiva de células imaturas da medula óssea, que infiltram nos tecidos do organismo, tais como: amígdalas, linfonodos (ínguas), pele, baço, rins, sistema nervoso central (SNC) e outros. As células leucêmicas estão presentes na corrente sanguinea e são assim carregadas a todos os órgãos e tecidos mas, há certa predileção das células de se aninharem em tecidos ricamente vascularizados e naqueles que já tiveram, no período embrionário ou fetal, a função hemoformadora. Daí a hepato e a esplenomegalia frequentemente observadas (LORENZI, 2006, pg. 312). As manifestações clínicas mais citadas pelos autores pesquisados foram anemia (Friedman, INCA, Sbano e Silva), hemorragia (Friedman, Lorenzi, Inca, Sbano e Silva), fadiga (Friedman e Sbano), palidez (Friedman, Lorenzi e INCA), dispnéia ou disconforto respiratório (Lorenzi, Friedman) infecção (Friedman,Lorenzi, Sbano e Silva), febre (Friedman, Lorenzi e INCA), hepatomegalia (Friedman, Lorenzi e Silva), Esplenomegalia (Friedman, Lorenzi, Silva e INCA), linfadenopatia (Fiedman e Silva), acometimento da pele (Friedman, Lorenzi, Silva e INCA), dor ossea (Lorenzi, Silva e INCA) e cefaléia (Lorenzi e INCA).

8 A presença de células leucêmcas no sistema nervoso central (neuroleucemia) condiciona o aparecimento de sintomas semelhantes aos da meningite, como cefaléia, tonturas, náuseas, pertubações visuais, paralisia de nervos cranianos, papiledema (hipertensão intracraniana). A infiltração leucêmica de outros tecidos, como a pele, constitui o que se denomina sarcoma granulocítico e mostra que a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) pode apresentar-se com quadro tumoral (raro). Quando há infiltrado de células leucêmicas no globo ocular, surge protusão deste, uni ou bilateral, com perda da visão. É o quadro denominado cloroma, de incidencia mais rara (LORENZI, 2006, pg. 312). Ainda segundo o autor referido, na forma de LMA tipo M3 é frequente o aparecimento de hemorragias severas devidas as distúrbios da coagulação. Já o subtipo M4, e variantes M5a e M5b, costumam haver crescimento da mucosa gengival com perda de dentes. 2.3 Diagnóstico Laboratorial da Leucemia Mielóide Aguda (LMA) Segundo Silva (2006, pg. 79) o diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) inicia-se a partir de uma suspeita clinica e se baseia na avaliação do sangue periférico e da medula óssea. Os primeiros sistemas de classificação das Leucemias agudas eram baseasdos somente em investigações citomorfológicas e citoquímicas. A morfologia ainda representa um modelo central, mas foi incorporada em sistemas de classificações atuais, como imunofenotipagem para um delineamento mais preciso da linhagem hematopoética, e estagio de diferenciação de leucemias em particular (Silva, 2006, pg. 78). O Instituto Nacional do Câncer (INCA) cita os seguintes exames necessários para o diagnóstico da LMA: Morfolgia e Citoquímica de Sangue periférico e medula óssea; Imunofenotipagem (medual óssea ou sangue periférico); Biópsia de medula óssea: quando os exames acima não permitem o diagnóstico; Punção Lombar: realizada ao diagnóstico para pacientes com sintoma neurológicos e nos demais casos após desaparecimento de blastos no sangue periférico; Citogenética da medula óssea; Marcador molecular do sangue periférico e medula óssea. O diagnóstico morfológico das LMA utiliza a análise de 200 células no sangue e 500 células no mielograma para contagem percentual dos blastos, identificação das

9 linhagens comrpometidas, determinação do grau de maturação das células neoplásicas e caracterização das anormalidades displásicas (ROSENFELD, 2007, pg. 146). A citoquímica e a imunofenotipagem têm demostrado que a origem de muitas dessas leucemias não está em células já orientadas para a linhagem granulocítica, mas sim em células mais indiferenciadas, capazes de evoluir para as várias linhagens do sangue (LORENZI, 2005, pg. 113). Silva (2006, pg. 80), cita que a citogenética e os estudos moleculares frequentemente detectam anormalidades dentro do clone leucêmico, podendo sugerir o diagnóstico e/ou o prognóstico. As aberrações citogenéticas adquiridas são detectadas em 55%-75% de pacientes recentemente diagnosticados com LMA. A citogenética tem contribuído muito para a classificação das LMA mostrando a correlação frequente entre os tipos FAB-M2 e a translocação (8,21), o M3 e a translocação (15;17), o M4 com eosinofilia e a inversão (16) e o M5a com a translocação (11) (LORENZI, 2005, pg. 113). Atualmente, a análise citogenética tem sido considerada um intrumento diagnóstico de grande importância para determinação do fator prognóstico da LMA (SILVA, 2006, pg.80). A imunofenotipagem é realizada por meio de anticorpos monoclonais marcados, que reconhecem epítopos específicos de antígenos celulares. (SILVA,2006, pg. 79). Além disso, permite reconhecer o clone anormal, definir a linhagem, o estágio de diferenciação, caracteristicas prognósticas e fenótipos aberrantes para monitorar a doença residual mínima (PELLOSO, 2003, pg.150). O uso da imunofenotipagem na classificação das leucemias agudas tem mostrado que em certos casos as células anormais apresentam marcadores imunológicos de duas linhagens celulares diferentes. Por exemplo: algumas células leucêmicas indiferenciadas podem ter marcador tipo CD7 e tipo CD13, concomitantemente. Estas leucemias recebem o nome de formas híbridas,leucemias bifenotipicas, ou leucemias de células indiferenciadas (LORENZI, 2005, pg. 114).

10 As técnicas empregadas na imunofenotipagem podem ser a citometria de fluxo ou a imunocitoquímica (SILVA, 2006, pg. 79). Segundo Silva (2006, pg. 80), a citometria de fluxo é realizada com maior frequência para distinção entre as leucemias mieloide e linfóide, o que é de crucial importância, e na monitorização pós- tratamento da LMA para detecção de doença residual mínima. Também é útil na correta identificação dos subtipos de LMA, como a LMA M0, e na diferenciação de leucemia promielocítica aguda (M3) da LMA M1/M2. Geralmente, a imunofenotipagem é realizada em suspensões de células do sangue periférico e da medula óssea, mas, quando necessário, pode ser feita em cortes histológicos. Depois da definição diagnóstica, Lorenzi (2006, pg. 313) cita que é necessário a realização de outros exames para avaliar as condições gerais dos pacientes antes de ser inciada a terapeutica. São eles: radiografias, ultra-sonografia e ressonância magnética para detectar infiltrações localizadas, dependendo da sintomatologia;exame do líquor; exame de urina e fezes; dosagens bioquimicas de rotina para avaliar as condições da função hepatica e renal; exame de fundo de olho; coagulograma; exmes citoqímicos de material do sangue e da medula óssea; avaliação de presença ou ausência de infecções, mediante cultura de sangue, urina, fezes, orofaringe, escarro; eco e eletrocardiograma; reações sorológicas (Hepatite A, B, HIV); imunofenotipagem das células leucêmicas por imunofluorescência ou citometria de fluxo; citogenética,s empre que possível. Instalada, a doença progride rapidamente, exigindo com isso que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação do tipo de leucemia (INCA). 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS Este estudo conclui que o diagnóstico da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é baseado em um conjunto de manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes e nos resultados dos exames laboratoriais.

11 Portanto, deve-se suspeitar de leucemia aguda sempre que o paciente apresentar a seguinte tríade de sintomas: palidez cutaneomucosa, febre com quadro de tipo infeccioso e hemorragia (LORENZI, 2005, pg. 115). Ainda segundo o autor referido, na LMA, o diagnóstico diferencial é fácil de ser feito após exames de esfregaços de sangue periférico e de medula óssea. Alguns pacientes não mostram alterações típicas e o quadro clínico se instala de forma subaguda ou crônica. É possível constatar, através desta pesquisa, que atualmente no que diz respeito aos exames laboratoriais utilizado para o diagnóstico da LMA os exames de Imunofenotipagem com a utilização da citometria de fluxo assumiram o papel principal para a detecção da doença e a definição dos subtipos. Este estudo mostra, ainda, que a análise morfológica dos blastos do sangue periférioco e/ou da medula óssea é a primeira etapa no diagnóstico de uma leucemia aguda e a sua caracterização precisa do tipo de blastos auxilia não só o diagnóstico, como orienta a terapêutica, sugerindo também o prognóstico (LORENZI, 2006, pg.313). Podemos concluir a partir deste estudo, que é de extrema importância o conhecimento a respeito da manifestação clinica da doença pois elas são necessárias para o levantamento da suspeita clinica em que acarretara na solicitação de exames laboratorias para a confirmação da doença e consequentemente o início do tratamento. Acute myeloid leukemias: clinical manifestations and laboratory diagnosis. Dyana Chastinet Reuter¹ Fernando Reis do Espirito Santo (orientador)² ABSTRACT This study focuses on acute myeloid leukemia (AML ), which is a malignant disease of unknown etiology and is characterized by clonal proliferation of myeloid lineage precursors unable to differentiate into mature cell elements. The main symptoms of

12 leukemia stem from the accumulation of these cells in the bone marrow, hindering or preventing the production of red blood cells, white blood cells and platelets Laboratory diagnosis consists of cytochemical tests, immunophenotyping, bone marrow biopsy, lumbar puncture, the cytogenetic bone marrow and molecular markers in peripheral blood and bone marrow. This study aimed to demonstrate the clinical manifestations and laboratory tests required for the diagnosis of AML. This is a qualitative research through a literature review, we selected papers captured in Scielo and Google Scholar data, scientific texts from the National Cancer Institute ( INCA), and scientific books. Data analysis was performed by descriptive text. This study shows the importance of knowledge about the numerous clinical manifestations and laboratory tests needed for a quick and accurate diagnosis of pathology. Keywords : Acute Myeloid Leukemia, AML diagnosis, laboratory diagnosis, clinical manifestations. REFERENCIA FRIEDMAN, Judah D. The Washington Manual Série Consultas. Hematologia e Oncologia.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. HALL, John E. Tratado de Fisiologia Médica.12 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. HAMERSCHLAK, Nelson, et al. Estudo retrospectivo do tratamento de leucemia mielóide aguda com o transplante de medula óssea A experiência brasileira. Disponível em: < http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v28n1/v28n1a05.pdf >. Acesso em: 20/11/2013. HOFFBRAND, A. V. et al.fundamentos em hematologia.4. ed.porto Alegre: Artmed, 2004. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). Disponível em: < http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=344 >. Acesso em : 20/10/2013. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). Disponível em: <http://www1.inca.gov.br/rbc/n_48/v03/pdf/condutas2.pdf>.acesso em: 21/10/2013. LORENZI, Therezinha F. et al.hematologia e Hemoterapia: fundamentos de morfologia, fisiologia, patologia e clínica.são Paulo:Atheneu, 2005. LORENZI, Therezinha F. Manual de Hematologia: propedêutica e clínica.4 ed.rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. LEITE, Francisco Tarciso. Metodologia ciêntifica: métodos e técnicas de pesquisa.aparecida, SP: Idéias & Letras, 2008. PELLOSO, Luís A. F., et al. Cáriotipo em Leucêmia Mielóide Aguda: Importância e tipo de alteração em 30 pacientes ao diagnóstico.disponível em : < http://www.scielo.br/pdf/ramb/v49n2/16208.pdf>. Acesso em: 10/12/2013.

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