Is early ART for everyone?

Is early ART for everyone? Mauro Schechter, MD PhD Investigador Principal, Projeto Praça Onze Professor Titular de Infectologia Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro, Brasil Brazilian HIV Clinical Forum 2018 Rio de Janeiro, 22 August 2018

Conflitos de Interesse De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que recebi pagamento por participação em conselhos consultivos, palestras, consultorias pontuais e/ou condução de estudos clínicos de: Instituições, agências de fomento e fundações: Institutos Nacionais de Saúde (NIH, EUA); Organização Mundial da Saúde (OMS, Suíça) Agência Nacional de Pesquisas em AIDS e Hepatites Virais (ANRS, França); Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, EUA); Fundação Bill & Melinda Gates (EUA); International AIDS Vaccine Initiative (IAVI, EUA); Ministério da Saúde (Brasil); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) Empresas: Abbott; boehringer ingelheim; Bristol Meyers Squibb; Gilead ; GSK/ViiV; Janssen; Merck Sharp & Dohme; Monogram; Pfizer; Roche; Tibotec. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.

Princípios Básicos - Todas as pessoas infectadas pelo HIV têm o direito de serem tratadas - Todas as pessoas infectadas pelo HIV precisam ser tratadas* - O risco de progressão da doença entre indivíduos assintomáticos e sem tratamento não é uniforme - A probabilidade de um indivíduo transmitir o vírus por via sexual é inversamente proporcional à sua carga viral plasmática - U = U (I=I) - * É possível, embora ainda não tenha sido demonstrado, que um pequeno número de indivíduos capazes de controlar a replicação viral por períodos prolongados (antes chamados de controladores de elite) não se beneficiem de tratamento, nem sejam transmissores do vírus.

Terapia Antirretroviral: Quando Começar? Fases avançadas Fases iniciais < 200 > 500 Qualquer carga viral 200 350 Carga viral elevada CD4 Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)

Terapia Antirretroviral: Quando Começar? Drugs don't work in patients who don't take them.

Retenção após o Começar o Tratamento 41 países Ásia, África, América do Norte, América Latina, Caribe 113 coortes 304.408 pacientes 41.3% sexo masculino 92.6 >20 anos de idade gender WHO clinical stage age at start of ART CD4 count WHO-IeDEA collaboration, 2015

Adesão ao Tratamento Antirretroviral na Província de Zambézia, Moçambique (Jan 2013 Jun 2014) N = 1.413 76,7% mulheres Não-adesão: Atraso > 14 dias Filimão e Castelo-Filho, Comunicação pessoal

Brasil: Retenção em tratamento 12, 24 e 60 meses após o ínicio 90% 80% 70% 73% 74% 75% 70% 71% 72% 78% 79% 75% 76% 77% 81% 81% 60% 66% 68% 69% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Ano da primeira dispensa 12 meses 24 meses 60 meses Fonte: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Cascata de tratamento na América Latina Source: UNAIDS report 2017

HIV-Infected (%) Cascata de Tratamento nos EUA HIV-Infected (%) >25 anos à infecção (n=896,800) 13-29 anos à infecção (n=78,949) 100 100 ~88% 80 ~73% 80 60 60 40 ~40% 40 40% 20 ~28% 20 25% 11% 6% 0 Diagnosed Linked To Care Retained in Care Viral Suppression 0 Diagnosed Linked To Care Retained in Care Viral Suppression ZAnoni BC, et al. AIDS Patient Care STDS. 2014;28:128-135. Hall HI, et al. JAMA Intern Med. 2013;173:1337-1344.

Determinantes da Manutenção da Supressão Viral Medicamento Potent ART (Properly prescribed) Increased Immune Activation Immunologic Decline Disease Progression Sexual Transmission Poor QOL and High Mortality Ongoing Viral Replication Toxicity, Adverse Effects, Tolerability Treatment Fatigue Adherence Retention Pharmacokinetics Absorption Metabolism Drug Interactions Systemic and Intracellular drug Concentration Viral Replication Capacity, Virulence and Resistance Host Immune and Intrinsic Factors Paciente Behavioral Access to Care Socioeconomic and Cultural Factors Inhibition of Viral Replication Decreased Immune Activation Immune Reconstitution Halted Disease Progression Sexual Transmission Improved QOL and Survival Cost-Efficiency of cart Nachega JB et al. Infect Disord Drug Targets. 2011 Apr 1;11(2):167-74

Probabililidade crescente de selecionar mutação Adesão e Resistência Pressão insuficiente para selecionar virus resistentes Pressão seletiva suficiente para selecionar virus resistentes Adesão

14 Barreiras à Adesão Poor provider-patient communication Patient has poor understanding of disease Patient has poor understanding of treatment benefits/risks Patient has poor understanding of proper medication use Overly complex regimen prescribed by clinician Patient Provider Patient interaction with healthcare system Poor access/missed appointments Poor treatment by staff Poor medication access Switch to different formulary Inability for patient to access pharmacy High cost of medication Healthcare System Clinician interaction with healthcare system Poor knowledge of drug costs Poor knowledge of insurance coverage/formularies Low job satisfaction Osterberg L, et al. N Engl J Med. 2005;353:487-497.

Preditores de Adesão Falta de apoio social/familiar Baixa escolaridade Baixo nível sócioeconômico Pouca idade Depressão Estigma Medo de discrinamação Ideação suicida

Determinant OR 95% CI Calendar year Per year increase 2 0.80 0.74/0.87 Cumulative ART use Per year increase 1.03 0.94/1.13 Gender Male (reference) 1 Birth country or region Female Netherlands (reference) 1 1.44 0.57/3.64 Sub Saharan Africa 1.85 0.68/5.04 Latin America or Caribbean 5.01 1.78/14.10 Other 2 1.34 0.34/5.30 Transmission route MSM (reference) 1 Heterosexual 4.19 1.28/13.75 IDU 4.54 0.17/120.28 Nadir CD4+ T-cell count 4 (*10 6 /L) Blood 3 5.37 0.86/33.67 Other/Unknown 2.65 0.56/12.49 <50 (reference) 1 50-200 0.87 0.27/2.86 200-350 0.58 0.17/2.01 350-500 1.36 0.34/5.45 >500 7.16 1.53/33.57 Peak HIV RNA (log copies/ml) <4 (reference) 1 4-5 >5 0.87 0.32/2.39 1.32 0.47/3.71

Terapia Antirretroviral: Quando Começar? Fases avançadas Fases iniciais < 200 > 500 Qualquer carga viral 200 350 Carga viral elevada CD4 Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)

Percentual de progressão Probabilidade de Desenvolver AIDS ou Morrer em 3 anos 100 80 60 40 CD4+ cells/µl >750 501-750 351-500 201-350 <200 20 0 >30,000 10,000-3,000-501- <500 30,000 10,000 3,000 Carga Viral (cópias/ml) Mellors, Science 1996

Terapia Antirretroviral: Quando Começar?

START HIV-infected individuals who are ART-naïve with CD4+ count > 500 cells/mm 3 Immediate ART Group Initiate ART immediately following randomization N=2,326 Deferred ART Group Defer ART until the CD4+ count declines to < 350 cells/mm 3 or AIDS develops N=2,359 Primary composite endpoint, target = 213 Serious AIDS or death from AIDS Serious Non-AIDS Events and death not attributable to AIDS o CVD, ESRD, decompensated liver disease, & non-aids defining cancers Lundgren, NEJM 2015

START: Desfecho Primário Immediate ART Deferred ART No. with Event 42 96 Rate/100PY 0.60 1.38 HR (Imm/Def) 0.43 95% CI: 0.30-0.62 p <0.001 ARR/100PY (Def-Imm) 0.78 95%CI: 0.46-1.12 NNT 128 4.1 1.8 Primary endpoint: Serious AIDS Serious non-aids conditions CVD, tuberculosis, recurrent pneumonia, recurrent salmonellosis, non-aids cancers All-cause death Lundgren et al NEJM 2015

ART e Carga Viral 200 copies/ml Deferred Arm: Median time to ART 3 years (IQR 1.6-4.8) (projected 4 years) 23

Desfecho Primário por Idade Molina et al, Lancet HIV 2017

Desfecho Primário por Razão CD4/CD8 Molina et al, Lancet HIV 2017

Desfecho Primário por Carga Viral Inicial Molina et al, Lancet HIV 2017

START: Desfecho Primário, Por Idade, Carga viral e Relação CD4/CD8 Idade < 30 E Carga Viral<3K E CD4/CD8 > 0,8 Idade >50 E Carga Viral >50K E CD4/CD8 < 0,5

O que significa Imediato? Aurélio: 1. Junto, contíguo. 2. Que não tem outro de permeio. 3. Que se segue (sem intervalo no tempo ou no espaço). START: 1. Mediana de um ano entre saber-se soropositivo e apresentar-se para o estudo 2. Mediana de 4 semanas entre segundo CD4 para inclusão no estudo e prescrição de TARV

Haiti Koening et al, Plos Medicine, 2017

Uma Vez Indetectável, Sempre Indetectável? 30 25 Falhas Virológicas, UK, 2000-2013 (N = 17,012) 20 15 15,3 10 5 10,9 10,5 7,1 5,6 3,6 3,3 0 0.75 0.75 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10-13 Tempo em TARV (anos) O connor J, 2013

Expectativa de Vida aos 35 anos Reino Unido, 2010 N = 21388, começando TARV 2000-2010 (não usuários de drogas injetáveis) 83% com CD4 <350 ao começo de TARV May, AIDS 2014

Conclusões - Todas as pessoas infectadas pelo HIV têm o direito de serem tratadas - Todas as pessoas infectadas pelo HIV precisam ser tratadas* - O risco de progressão da doença entre indivíduos assintomáticos e sem tratamento não é uniforme - A probabilidade de um indivíduo transmitir o vírus por via sexual é inversamente proporcional à sua carga viral plasmática - U = U - O inicio da terapia antirretroviral raramente é uma emergência - Os preditores de abandono ou de baixa adesão ao tratamento são, em larga escala, os mesmos para baixo risco para progressão (app 1%, com ou sem tratamento) nos 2-3 anos subsequentes - Pessoas que não aderem ao tratamento podem transmitir vírus resistentes - A escala de tempo na infecção pelo HIV é medida em anos, não em dias ou semanas

Is early ART for everyone?

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Is early ART for everyone? As with chronic infection, patients with early HIV-1 infection must be willing and able to commit to treatment. On a case-by-case basis, providers may recommend that patients defer therapy for clinical and/or psychosocial reasons.

Agradecimentos Carlos Beltrán Ricardo Diaz Jean-Michel Molina Jean Nachega Andrew Phillips Caroline Sabin Lucy Vasconcelos Marco Vitória

OBRIGADO!!!!