Objetivos da OMS e Nações Unidas: a) reduzir as taxas incidência, prevalência e óbito por volta de Novas drogas anti-tb e

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Isadora Ferrão Antunes
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Novas drogas anti-tb e novas associações dessas drogas: ensaios clínicos desenvolvimento de uma nova droga Motivos p/ a descoberta de novas drogas e associações de drogas anti-tb Novas drogas

1 Novas drogas anti-tb e novas associações dessas drogas: ensaios clínicos desenvolvimento de uma nova droga Motivos p/ a descoberta de novas drogas e associações de drogas anti-tb Novas drogas anti-tuberculosas (cont) Experiência na cidade de Vitória (Espírito Santo) c/ ensaios clínicos de novas drogas anti-tb Objetivos da OMS e Nações Unidas: a) reduzir as taxas incidência, prevalência e óbito por volta de 2015 a) eliminar a doença por volta de (WHO. The global plan to stop TB ) 1

2 Razões p/ novas drogas e associações de antimicrobianos anti-tb: (Koul A. et al. Nature, 469:483-90, Jan 2011) 1) Encurtar a duração do tratamento 2) Alvejar cepas MDR ou XDR 3) Simplificar o tratamento reduzindo a quantidade diária de formas farmacêuticas (Koul A. et al. Nature, 469:483-90, Jan 2011) (continuação) 4) reduzir a frequência posológica. Ex: uma vez por semana 5) ser administrado c/ segurança em associação às drogas antiretrovirais Custo estimado p/ desenvolver uma nova droga: M dólares (Koul A. et al. Nature, 469:483-90, Jan 2011) 2

nova droga: Dificuldade p/ identificação de novos fármacos c/ ação sobre as micobactérias persistentes Os mecanismos responsáveis pela latência, persistência e resistência não são

3 nova droga: Dificuldade p/ identificação de novos fármacos c/ ação sobre as micobactérias persistentes Os mecanismos responsáveis pela latência, persistência e resistência não são completamente conhecidos Ausência de um modelo animal ideal p/ testar novas drogas Desfecho padrão-ouro p/ estudos fase III: taxa de recidiva após 2 anos de término da quimioterapia anti-tbc 3

4 Escassez de centros c/ infra-estrutura e recursos humanos capacitados p/ a condução desses ensaios. Alvejar populações heterogêneas do M. tuberculosis Determinar o tempo de persistência das populações de bacilos resistentes (DHAR N & McKINNEY JD. Curr Opin Microbiol, 10:30-8, 2007) (KOUL A et al. Nature, 469:483-90, Jan2011 Medidas adotadas p/ o desenvolvimento de novas drogas: Anos 90: criado o Tuberculosis Trials Consortium (TBTC) 2000: criada a TB Global Alliance c/ o objetivo principal de desenvolver novas drogas custoefetivas Medidas adotadas p/ o desenvolvimento de novas drogas: Financiamento de algumas iniciativas por: European & Developing Countries Clinical Trials Partnership Bill & Mellinda Gates Foundation 4

Inibidores ATP sintase: a) diarilquinolinas - TMC 207 (fase II) Inibidores da síntese proteica: a) PNU 100480 (sutezolida) (fase I) b) AZD 5847 (fase I) Inibidores da parede celular e de múltiplos

5 Inibidores ATP sintase: a) diarilquinolinas - TMC 207 (fase II) Inibidores da síntese proteica: a) PNU (sutezolida) (fase I) b) AZD 5847 (fase I) Inibidores da parede celular e de múltiplos alvos: a) Derivados do nitro-imidazolicos: a.1) PA 824 (fase II): inibiçao da síntese protéica e de ácidos graxos da parede celular, bactericida para a fase estacionária a.2) OPC (fase II) (Stover CK et al. Nature; 405:962-66, 2000) Inibidores da parede celular e de múltiplos alvos: a) Derivados do nitro-imidazolicos: a.1) PA 824 (fase II): inibe síntese protéica e de ác. Graxos da parede celular, bactericida também para a fase estacionária a.2) OPC (fase II) b) Inibidor da enzima decaprenilfosforibetap.ribose 2`-epimerase: benzotiazinonas b.1) BTZ 043 Inibidores da parede celular e de múltiplos alvos: c) Derivados do etambutol: c.1) SQ109 (fase I) 5

Inibidores beta-lactamase: NXL 104 Mecanismo de ação desconhecido: a) sudoterb Inibidores síntese de arabinana: BTZ 043 Novas quinolonas com ação anti-tb: a) ISOTIAZOLQUINOLONA ACH-702 b)

6 Inibidores beta-lactamase: NXL 104 Mecanismo de ação desconhecido: a) sudoterb Inibidores síntese de arabinana: BTZ 043 Novas quinolonas com ação anti-tb: a) ISOTIAZOLQUINOLONA ACH-702 b) FLUOROQUINOLONA DC-159a Novas quinolonas com ação anti-tb: a) ISOTIAZOLQUINOLONA ACH-702: atividade antibacteriana in vitro promissora contra M. tuberculosis com MICs 1 µg/ml comparável àquela da MOX para cepas susceptíveis às FQ mas superior àquela para cepas resistentes. (PUCCI MJ et al. AAC, 54: , 2010) 6

7 Novas quinolonas com ação anti-tb (cont): b) DC-159a: b.1) atividade in vitro superior às FQ disponíveis contra M. tuberculosis FQ-sensível e FQresistente no tratamento da tuberculose em murinos Novas quinolonas com ação anti-tb (cont): b) DC-159a: b.2) farmacocinética semelhante à da MOX b.3) atividade antibacteriana superior à MOX nas fases iniciais e de manutenção da Tbc em murinos Current Prospects For the Fluoroquinolones as First Line Tuberculosis Therapy Howard Takii & Elba Guerrero Current Prospects For the Fluoroquinolones as First-Line Tuberculosis Therapy - H Takiff & E Guerrero AAC, 55(12): , 1 Dec ) Moxifloxacina representa atualmente a fluoroquinolona mais promissora AAC, 55(12): , 1 Dec ) Indução de resistência pelo M. tuberculosis devido ao amplo uso da MOX p/ várias outras infecções. Existe esse pesadelo? 7

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