Em condições normais, qualquer célula diplóide humana contém 23 pares de cromossomos homólogos, isto é, 2n=46.

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1 GENÉTICA HUMANA AULA 6 HERENÇA LIGADA AO CROMOSSOMO X CURSO: Psicologia SÉRIE: 2º Semestre HERANÇA E SEXO Em condições normais, qualquer célula diplóide humana contém 23 pares de cromossomos homólogos, isto é, 2n=46. Desses cromossomos, 44 são autossomos e 2 são os cromossomos sexuais também conhecidos como heterossomos. Autossomos relacionados às características comuns aos dois sexos. A formação de órgãos somáticos, tais como fígado, baço, o estômago e outros, deve-se a genes localizados nos autossomos, visto que esses órgãos existem nos dois sexos. Heterossomos responsáveis pelas características próprias de cada sexo. A formação dos órgãos reprodutores, testículos e ovários, característicos de cada sexo, deve-se a genes localizados nos cromossomos sexuais e são representados por X e Y. O cromossomo Y é exclusivo do sexo masculino. O cromossomo X existe na mulher em dose dupla, enquanto no homem ele se encontra em dose simples. 1

2 Determinação genética do sexo na espécie humana Na mulher, a constituição genética é representada por 44XX e os gametas por ela produzidos 22X. O sexo feminino é homogamético (forma só um tipo de gameta), No homem, a constituição genética é representada por 44XY e a dos gametas por ele produzidos 22X e 22Y. O sexo masculino é heterogamético (produz dois tipos de gametas). O óvulo fertilizado transforma-se em uma menina O óvulo fertilizado transforma-se em um menino OS CROMOSSOMOS SEXUAIS O cromossomo Y é mais curto e possui menos genes que o cromossomo X, além de conter uma porção encurtada, em que existem genes exclusivos do sexo masculino. Microscopia Eletrônica do cromossomo X e Y mostra a diferença de tamanho de cada cromossomo. 2

3 HERANÇA LIGADA AO SEXO Habitualmente, classificam-se os casos de herança relacionada com o sexo de acordo com a posição ocupada pelos genes, nos cromossomos sexuais. A porção homóloga do cromossomo X possui genes que têm correspondência com os genes da porção homóloga do cromossomo Y. Portanto, há genes alelos entre X e Y, nessas regiões. Os genes da porção heteróloga do cromossomo X não encontram correspondência com os genes da porção heteróloga do cromossomo Y. Logo, não há genes alelos nessas regiões, quando um cromossomo X se emparelha com um cromossomo Y. Herança ligada ao sexo é aquela determinada por genes localizados na região heteróloga do cromossomo X. Como as mulheres possuem dois cromossomos X, elas têm duas dessas regiões. Já os homens, como possuem apenas um cromossomo X (pois são XY), têm apenas um de cada gene. Um gene recessivo presente no cromossomo X de um homem irá se manifestar, uma vez que não há um alelo dominante que impeça a sua expressão. Na espécie humana os principais exemplos de herança ligada ao sexo são: Daltonismo Hemofilia 3

4 DALTONISMO Trata-se da incapacidade relativa na distinção de certas cores que, na sua forma clássica, geralmente cria confusão entre o verde e o vermelho. Se você consegue distinguir perfeitamente o número 74 entre as bolinhas da figura acima, então você não é daltônico. É um distúrbio causado por um gene recessivo localizado na porção heteróloga do cromossomo X, o gene X d, enquanto o seu alelo dominante X D determina a visão normal. A mulher de genótipo X D X d, embora possua um gene para o daltonismo, não manifesta a doença, pois se trata de um gene recessivo. Ela é chamada de portadora do gene para o daltonismo. O homem de genótipo X d Y, apesar de ter o gene X d em dose simples, manifesta a doença pela ausência do alelo dominante capaz de impedir a expressão do gene recessivo. Genótipo X D X D X D X d X d X d X D Y X d Y Fenótipo mulher normal mulher normal portadora mulher daltônica homem normal homem daltônico O homem X d Y não é nem homozigoto ou heterozigoto: é hemizigoto recessivo, pois do par de genes ele só possui um. O homem de genótipo X D Y é hemizigoto dominante. 4

5 HEMOFILIA É um distúrbio da coagulação sangüínea, em que falta o fator VIII, uma das proteínas envolvidas no processo, encontrado no plasma das pessoas normais. As pessoas hemofílicas têm uma tendência a hemorragias graves depois de traumatismos banais, como um pequeno ferimento ou uma extração dentária. O tratamento da hemofilia consiste na administração do fator VIII purificado ou de derivados de sangue em que ele pode ser encontrado (transfusões de sangue ou de plasma). Pelo uso frequente de sangue e de derivados, os pacientes hemofílicos apresentam uma elevada incidência de AIDS e de hepatite tipo B, doenças transmitidas através dessas vias. Assim como o daltonismo, a hemofilia é condicionada por um gene recessivo, representado por h, localizado no cromossomo X. A freqüência de pessoas hemofílicas é muito menor que a freqüência de pessoas daltônicas. No Brasil, por exemplo, encontra-se uma pessoa daltônica em cada grupo de 40 ou 50 pessoas, enquanto a incidência da hemofilia é de um doente em cada ou habitantes. É pouco freqüente o nascimento de mulheres hemofílicas, já que a mulher, para apresentar a doença, deve ser descendente de um homen doente (XhY) e de uma mulher portadora (XHXh) ou hemofílica (XhXh). Como esse tipo de cruzamento é extremamente raro, acredita-se que praticamente inexistiriam mulheres hemofílicas. 5

6 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE É a forma mais comum e severa de distrofia muscular, ligada ao cromossomo X, que afeta especialmente crianças do sexo masculino. A falta da proteína distrofina na membrana das células musculares causa progressiva e irreversível degeneração da musculatura esquelética, resultando em fraqueza muscular generalizada. Alguns afetados têm retardo mental. Os sintomas e quadro clínico são severos com rápida evolução, podendo evoluir para óbito dentro da 2 ou 3 década de vida. As manifestações clínicas costumam surgir por volta dos 3 a 5 anos de vida, e são elas: debilidade e/ou fraqueza muscular da cintura pélvica, principalmente nos músculos extensores e abdutores do quadril, acometendo posteriormente os músculos da região do ombro. Tal debilidade da musculatura do quadril leva a dificuldades do paciente em subir escadas, de correr, de se levantar, e principalmente de andar, além de provocarem quedas freqüentes. As crianças portadoras dessa distrofia apresentam sinal característico para se levantarem, conhecido como Sinal de Gowers (levantamento miotático), em que realizam um rolamento para ficarem de joelhos, e com os antebraços estendidos se apóiam no chão, com o objetivo de levantar as nádegas e um joelho para poderem ficar de pé. 6

7 Pseudo-hipertrofia das panturrilhas, manifestando-se de forma simétrica, sendo que à palpação, a musculatura dessa região encontra-se endurecida. Para manterem o seu centro de gravidade, os indivíduos afetados posicionamse com a barriga para frente e os ombros para trás, gerando lordose e escoliose. Normalmente, os primeiro sinais clínicos são percebidos pelos próprios pais. Nota-se um atraso no de desenvolvimento com relação às outras crianças da mesma faixa etária, desequilibram-se e caem facilmente, apresentam dificuldade para correr, subir escadas, levantar-se do chão e cansam mais rapidamente. Começam a caminhar nas pontas dos pés, em conseqüência da contratura do tendão de Aquiles. Com a evolução da doença, por volta dos 10 aos 12 anos de idade, os portadores encontram-se confinados a cadeiras de rodas, favorecendo o surgimento e agravamento de escoliose, quando previamente existentes. A morte sobrevém na segunda década, excepcionalmente na terceira, por comprometimento da musculatura respiratória, aliado às deformidades de coluna vertebral e de tórax. Vídeo 7

8 Para a confirmação do diagnóstico: 1) Verifica-se os níveis da enzima muscular CPK (creatinofosfoquinase) que em condições normais apresentam níveis sanguíneos relativamente baixos, porém aumentam consideravelmente sua concentração quando ocorre a degeneração muscular e a enzima alcança a corrente sanguínea. 2) Como outras patologias musculares também levam à elevação dessa enzima na corrente sanguínea, faz-se necessário a realização de uma biópsia muscular para a confirmação da suspeita de DMD 3) Mais recentemente foram desenvolvidos testes de DNA onde é possível identificar o defeito genético diretamente a partir do DNA das células sanguíneas ou musculares. Tratamento: Corticóides que auxiliam na redução do processo inflamatório do músculo; Fisioterapia e hidroterapia, importantes no controle da progressão da doença; Uso de aparelhos de ventilação assistida (BiPAP) para proporcionar maior conforto para esses pacientes. Esperança de tratamento: células-tronco embrionárias, que apresentam capacidade de formar e substituir o músculo que está se degenerando. ASPECTOS GENÉTICOS Transmissão recessiva, ligada ao cromossomo X Afetados são sempre do sexo masculino e ligados aos parentes afetados pelas mulheres No heredograma abaixo, as mulheres I-2, II-1, II-2, II-3, III-2, IV-4, IV-6 e IV-8 são necessariamente portadores heterozigotas do gene 8

9 Aconselhamento genético SÍNDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL (SXF) É a forma mais freqüente de deficiência mental herdada, afetando homens e mulheres. O comprometimento mental dos afetados pela SXF é variável. Entre os homens, a deficiência mental é geralmente moderada a grave. Já nas mulheres afetadas, predominam a deficiência leve ou a inteligência limítrofe. O atraso na aquisição da fala e a hiperatividade são, em geral, os primeiros sinais notados. A fala é repetitiva, com alterações de ritmo e fluência, observando-se também problemas de articulação. Algumas características do autismo são também freqüentes: o contato pelo olhar e pelo tato é evitado, ocorrem movimentos estereotipados das mãos e mordidas no dorso das mãos que chegam a provocar calosidades. Entre as mulheres afetadas, essas características são menos marcantes, mas não são raras a timidez e a ansiedade no contato social. 9

10 Outros sinais clínicos incluem: face alongada, frontal alto e proeminente, cristas supra-orbitais salientes, hipoplasia da porção mediana da face, orelhas grandes e em abano queixo proeminente palato alto perímetro encefálico aumentado displasia do tecido conjuntivo (hipoplasia da cartilagem auricular, pés planos, pele elástica, hiperextensibilidade das articulações, prolapso de válvula mitral e dilatação do arco aórtico) A SXF é causada por mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X, que leva à deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Os homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do que as mulheres, pois estas, por terem dois cromossomos X, possuem, além do gene mutado, também o gene normal e podem mesmo não apresentar deficiência mental. O gene FMR1 apresenta uma repetição de trincas de nucleotídeos (CGG)n, cujo número varia de 6 a 55 nas pessoas normais da população. Nos afetados pela SXF, o número destas repetições (CGG)n é superior a 200, constituindo a mutação completa. Quando o número de trincas de nucleotídeos da repetição (CGG)n está entre 55 e 200, tem-se a pré-mutação. A pré-mutação produz a proteína e não é causa de deficiência mental (desenvolve-se fenótipo normal). 10

11 As filhas de homens portadores do gene pré-mutado recebem o gene praticamente inalterado. Mas quando a mulher é a portadora do gene prémutado, ele pode ser transmitido a seus descendentes com aumento no número de repetições do trinucleotídeo CGG. A mulher portadora pode ter crianças com a pré-mutação, em geral maior do que a materna, ou com a mutação completa. Quanto maior for o número de repetições no gene pré-mutado da portadora, maior será o risco dela vir a ter a criança afetada. Quando a mulher é portadora de mutação completa, seus filhos do sexo masculino, que receberam a mutação, são sempre afetados. Numa mesma família, as pré-mutações vão crescendo à medida em que são transmitidas pelas mulheres de geração em geração, ou seja, as mulheres de gerações mais recentes têm, em média, risco maior de vir a ter crianças afetadas. Próxima aula: Herança multifatorial Interação entre fatores genéticos e ambientais na determinação de fenótipos normais e de distúrbios físicos [lábio leporino e defeitos de tubo neural (anencefalia, espinha bífida e encefalocele)] Leitura: OTTO, P. G. ; OTTO, P. A.; FROTA-PESSOA, O. Genética Humana e Clínica. 2ª ed. São Paulo: Ed. Roca, Seção VIII Mecanismo multifatorial 11