Cadernos de. Informação. Científica. Ano 8 nº Síndrome do X Frágil

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1 Cadernos de Informação Científica Ano 8 nº Síndrome do X Frágil

2 C a d e r n o s d e I n f o r m a ç ã o C i e n t í f i c a definição e causas A síndrome do X frágil (SXF), também conhecida como síndrome de Martin & Bell, é a causa mais frequente de deficiência mental herdada. Entre as pessoas com deficiência mental, cerca de 2,5% dos homens e 1% das mulheres têm a SXF, perdendo apenas para a síndrome de Down em incidência. A causa da SXF é a mutação completa do gene FMR1 (Fragile X Mental retardation-1) que está no cromossomo X. A mutação causa uma alteração localizada na condensação do cromossomo X, que se manifesta como um sítio frágil no exame dos cromossomos, dando origem ao nome da síndrome. O gene FMR1 é responsável pela produção da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), que todos nós produzimos, e é necessária para as funções cerebrais intelectivas e cognitivas. A falta ou a baixa produção dessa proteína leva ao conjunto de sinais clínicos que caracterizam a síndrome do X frágil. Cromossomo X frágil o quadro clínico da SXF A síndrome do X frágil afeta tanto homens quanto mulheres, mas no sexo feminino o quadro clínico é em geral menos grave. O comprometimento mental dos afetados pela síndrome é variável, sendo preponderantemente moderado nos homens. A maioria das mulheres portadoras da mutação completa apresenta dificuldades de aprendizado e aproximadamente 25% têm deficiência mental, mas o comprometimento mental pode não estar presente. O atraso na aquisição da fala e a hiperatividade são, na maioria dos casos, os primeiros sinais notados nas crianças. O comportamento autista é frequente, o que leva, muitas vezes, ao diagnóstico de autismo. Entre as mulheres afetadas as características da síndrome são menos marcantes, mas não é raro elas apresentarem timidez excessiva e ansiedade no contato social. Os recém-nascidos não apresentam aparência física que permita a suspeita clínica precoce da SXF. Crianças pequenas geralmente apresentam sinais sutis, dificultando a suspeita da síndrome. Os sinais tornamse mais marcantes na puberdade. Por outro lado, nem todos os sinais clínicos estão presentes nos afetados, dificultando ainda mais o diagnóstico clínico. Por esse motivo, o quadro comportamental em geral auxilia o diagnóstico. A Tabela ao lado relaciona as principais características comportamentais e físicas da SXF.

3 S í n d r o m e d o X F r á g i l Os sinais clínicos da síndrome do X frágil Deficiência mental de grau variado Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor Atraso para adquirir a fala; fala repetitiva, ecolalia Distúrbios comportamentais: Hiperatividade Déficit de atenção Dificuldade de contato físico com outras pessoas, contato visual diminuído Irritabilidade Hábito de morder as mãos (causando calos no dorso) Movimentos estereotipados, principalmente das mãos Resposta exacerbada a estímulos sensoriais Sinais físicos frequentes: Face alongada, testa proeminente, prognatismo mandibular Palato alto Orelhas grandes, proeminentes, com hipoplasia da cartilagem Hiperextensibilidade articular Pés planos Aumento do volume testicular, geralmente após a puberdade o gene FMR1 O gene FMR1 apresenta em sua porção 5' não traduzida (região reguladora) uma repetição de trincas de nucleotídeos CGG (citosina guanina - guanina), cujo número varia de 6 a 55 na população geral. O mecanismo, que origina a mutação causadora da síndrome do X frágil, é o aumento no número de trincas CGG. Sendo que: Variação do gene FMR1 Normal Pré-mutação Mutação Completa CH 3 CH 3 X FMRP FMRP FMRP CH 3 CH 3 Pessoas afetadas pela SXF têm repetições com mais de 200 trincas CGG, podendo chegar a milhares de trincas (mutação completa), levando ao silenciamento do gene FMR1. O gene deixa de ser transcrito e, consequentemente, a proteína FMRP não é produzida, resultando em deficiência mental e outros sinais físicos e comportamentais da SXF; Pessoas que apresentam um número de repetições de trincas CGG entre 55 e 200 () produzem a proteína e não manifestam deficiência mental. No entanto, as pré-mutações são instáveis, ou seja, o número de repetições de trincas CGG tende a aumentar na transmissão ao longo das gerações e, assim, uma pode progredir para uma mutação completa.

4 C a d e r n o s d e I n f o r m a ç ã o C i e n t í f i c a a herança da síndrome do X frágil A SXF é sempre herdada e a mãe dos afetados é a portadora do gene FMR1 alterado. Essas mulheres podem ser portadoras de ou de mutação completa. Como a mulher tem dois cromossomos X, quando possui a mutação completa poderá transmitir para seus filhos ou filhas o cromossomo X que tem a mutação completa ou o cromossomo X com o gene. Quando a mulher possui a, pode transmitir para sua prole o cromossomo X com o gene ou o cromossomo X com o gene alterado, ainda como ou como mutação completa. Grupo Metil Inativação do Promotor Citosina (C) Guanina (G) Metilação A do DNA Promotor Repetições CGG Códon Iniciador Normal (<55 repetições CGG) Pré-mutação ( repetições CGG) Mutação Completa (>200 repetições CGG) Já um homem portador de transmite a todas as suas filhas o seu único cromossomo X com o gene alterado, mas sempre na forma de ; para seus filhos, o portador transmite o cromossomo Y e, portanto, eles não podem herdar a prémutação. O número de trincas CGG da repetição tende a aumentar à medida que a é transmitida ao longo das gerações e quanto maior é o número de trincas CGG maior é a chance de que haja expansão para mutação completa. Assim, uma pode ser transmitida por várias gerações sem que ocorra sua expansão para mutação completa, as mulheres transmitindo-os para filhos e filhas e os homens para suas filhas. Os portadores da podem apresentar sinais clínicos que não estão presentes nas pessoas com mutação completa: cerca de 25% das mulheres portadoras de prémutação apresentam menopausa precoce (FXPOI, insuficiência ovariana associada ao X frágil); outra manifestação da é a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS), que se manifesta em cerca de 40% dos homens portadores e 6% das mulheres portadoras acima dos 50 anos. Mãe Pai Mãe Pai Filha Filha Filha mutação completa Filho Filho Filho mutação completa Filha Filho

5 S í n d r o m e d o X F r á g i l o diagnóstico da SXF O diagnóstico da SXF é realizado pelo estudo do DNA, obtido de amostra de sangue periférico. O exame cromossômico (cariótipo) para detecção do sítio frágil é um teste indireto, onde a positividade indica a presença da mutação completa, porém o teste tem baixa sensibilidade para detectar mulheres com a mutação completa e não detecta a prémutação. Por esse motivo, o teste indicado para o diagnóstico de afetados e portadores da prémutação é o teste molecular para SXF (análise do gene FMR1). Quando se sabe que um membro da família é afetado pela SXF ou é portador de prémutação, é indicado que outros familiares sejam testados e procurem aconselhamento genético. O American College of Medical Genetics recomenda o teste molecular para síndrome do X frágil (análise do gene FMR1) em: Pessoas de ambos os sexos que apresentam deficiência mental ou autismo (particularmente quando possuem características físicas e comportamentais da SXF), história familiar de X frágil ou parente com deficiência mental de causa desconhecida; Pessoas que buscam conhecer o risco da prole, devido a histórico familiar de SXF ou deficiência mental de causa desconhecida; Pessoas com resultado de exame cromossômico (cariótipo) dúbio; Diagnóstico pré-natal, quando a mãe é portadora do gene FMR1 alterado; Mulheres com insuficiência ovariana, especialmente com histórico familiar de menopausa precoce ou SXF na família; Pessoas com síndrome de tremor/ataxia de manifestação tardia, cuja causa é desconhecida. Particularmente se há histórico familiar de SXF ou deficiência mental de causa desconhecida.

6 C a d e r n o s d e I n f o r m a ç ã o C i e n t í f i c a o tratamento da SXF Atualmente, as intervenções de atendimentos multidisciplinares são as que podem minimizar os problemas da SXF, não havendo cura ou tratamento específico. Por outro lado, diversas pesquisas estão em desenvolvimento e focadas no entendimento dos mecanismos que levam ao quadro clínico, visando potenciais tratamentos para a SXF. Além disso, já existem medicamentos em diferentes fases de teste. A subnotificação de casos da síndrome do X frágil é fruto do fato de seus sintomas serem sutis no início da infância e similares aos de outros quadros clínicos, contribuindo para que muitos casos deixem de ser diagnosticados. Ciente da pouca informação que a população tem em geral sobre o assunto, o Quaglia Laboratório escolhe informá-los sobre essa patologia que atinge nossas crianças, principalmente as do sexo masculino, oferecendo a seus clientes o melhor diagnóstico laboratorial. Algumas Associações em outros Países Estados Unidos Estados Unidos Estados Unidos Estados Unidos Inglaterra Chile Portugal Austrália Espanha Brasil

7 S í n d r o m e d o X F r á g i l Referência Bibliográfica: 1- Brasil. Associação X Frágil do Brasil AXFRA. Disponível em: Acesso em: dezembro de 2011; 2- Brasil. Fundação Brasileira da Síndrome do X Frágil. Disponível em: Acesso em: dezembro de 2011; 3- Brasil. NASCIMENTO, R. M. P.; VIANNA-MORGANTE, A. M. Síndrome do cromossomo X frágil: a importância do diagnóstico precoce na prevenção da deficiência mental. In: KIM, C. A.; ALBANO, L. M. J.; BERTOLA, D. R.Genética na prática pediátrica. 1ª Edição. São Paulo. Ed. Manole, 2010, p Brasil. X Frágil O que você precisa saber. Comissão de Saúde. Florianópolis SC. Setembro de

8 O Caderno de Informação Científica é um informativo editado pelo Quaglia Laboratório de Análises Clínicas. Textos Dra. Christiane Galvão Vaccari de Paiva Dra. Angela M. Vianna Morgante Revisão Final Dr. Vitor M. Pariz Dra. Renata Bossolani F. dos Santos Projeto Gráfico, Editoração Eletrônica, Tratamento de Imagem e Finalização BC&C Comunicação e Design QUAGLIA Laboratório de Análises Clínicas Rua Francisco Paes, 165 Centro São José dos Campos SP Facebook.com/quaglia.laboratorio Serviço de Atendimento ao Cliente (12)