Farmacologia da Histamina

Transcrição

1 42 Farmacologia da Histamina April W. Armstrong e Joseph C. Kvedar Introdução Caso Fisiologia da Histamina Síntese, Armazenamento e Liberação da Histamina Ações da Histamina Receptores de Histamina Fisiopatologia Manifestações Clínicas da Fisiopatologia da Histamina Histamina e Anafilaxia Classes e Agentes Farmacológicos Anti-Histamínicos H1 Mecanismo de Ação Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos Farmacocinética Efeitos Adversos Outros Anti-Histamínicos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas ITRODUÇÃO A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se de um autacóide isto é, uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes. A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios: desempenha também funções significativas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. O conhecimento das diversas ações da histamina levou ao desenvolvimento de vários agentes farmacológicos importantes, que regulam os efeitos da histamina nos estados patológicos. Este capítulo trata das ações farmacológicas dos anti-histamínicos H1; os anti-histamínicos H2 são discutidos no Cap. 45. Caso Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite alérgica. o início da primavera, ela vem apresentando rinorréia, prurido dos olhos e espirros. Para aliviar esses sintomas, ela vem fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a difenidramina. Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que acompanham a medicação antialérgica. Toda vez que toma esse anti-histamínico, Ellen sente-se sonolenta e com a boca seca. Decide então marcar uma consulta com o médico, que, após realizar testes para alergia, aconselha a tomar loratadina. Com essa nova medicação antialérgica, seus sintomas são aliviados, e ela não apresenta mais sonolência nem outros efeitos adversos. QUESTÕES 1. Por que Ellen desenvolve rinite sazonal? 2. Por que a difenidramina alivia os sintomas de Ellen? 3. Por que a difenidramina provoca sonolência? 4. Por que a loratadina não causa sonolência? FISIOLOGIA DA HISTAMIA SÍTESE, ARMAZEAMETO E LIBERAÇÃO DA HISTAMIA A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, comumente conhecida como histamina (Fig. 42.1). A síntese de histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafim-símiles (ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central (SC) que utilizam a histamina como neurotransmissor. As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente. A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em dois reservatórios : um reservatório de renovação lenta e um reservatório de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e basófilos. essas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a desgranulação completa das células. Esse processo é denominado reservatório de renovação lenta, visto que são necessárias várias semanas para a reposição das reservas de histamina após a ocorrência de desgranulação. O reservatório de renovação rápida localiza-se nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do

2 720 Capítulo Quarenta e Dois SC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente. Ao contrário dos mastócitos e dos basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina. a verdade, a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no intestino, a histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento. H Descarboxilação (L-histidina descarboxilase) HO Histidina H 2 O AÇÕES DA HISTAMIA A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido (Quadro 42.1). Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SC. As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras. A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos (embora esse efeito possa variar em outras espécies). A sensibilidade do músculo liso brônquico à histamina também varia entre indivíduos; pacientes com asma podem ser até vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não-asmáticos. Outras ações da histamina sobre o músculo liso envolvem a dilatação ou a constrição de determinados vasos sangüíneos. A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina. O efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares constitui o efeito mais proeminente da histamina sobre a vasculatura. a presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados. Embora outros músculos lisos como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero sofram contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo. A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares. A contração das células endoteliais vasculares Metilação do anel (Imidazol - metiltransferase) H 2 Metil histamina H Oxidação (Monoamina oxidase) O Metil ImAA Histamina OH H 2 Desaminação oxidativa (principalmente Diamina oxidase) induzidas pela histamina provoca a separação dessas células, permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema. Por conseguinte, a histamina é um mediador-chave das respostas locais nas áreas de lesão. H Conjugação com ribose O ImAA OH ImAA ribosídio Fig Síntese e degradação da histamina. A histamina é sintetizada a partir da histidina, numa reação de descarboxilação catalisada pela L-histidina descarboxilase. O fígado metaboliza a histamina a subprodutos inertes. A histamina pode ser metilada no anel imidazol ou desaminada de modo oxidativo. A seguir, esses produtos de degradação podem sofrer oxidação adicional ou conjugação com ribose. A diamina oxidase é também conhecida como histaminase. ImAA, ácido imidazolacético. QUADRO 42.1 Principais Ações Fisiológicas da Histamina TECIDO EFEITO DA HISTAMIA MAIFESTAÇÕES CLÍICAS Pulmões Broncoconstrição Sintomas semelhantes aos da asma Músculo liso vascular Dilatação das vênulas pós-capilares Eritema Dilatação das arteríolas terminais Venoconstrição SUBTIPO DE RECEPTOR Endotélio vascular Contração e separação das células endoteliais Edema, reação de pápula H1 ervos periféricos Sensibilização das terminações nervosas aferentes Prurido, dor H1 Coração Pequeno aumento da freqüência e contratilidade Insignificantes H2 cardíacas Estômago Aumento da secreção de ácido gástrico Doença ulcerosa péptica, pirose H2 SC eurotransmissor Ritmos circadianos, estado de vigília H3 SC, sistema nervoso central. H1 H1

3 Farmacologia da Histamina 721 As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes. Esse efeito é responsável pela dor e prurido que ocorrem após uma picada de inseto, por exemplo. As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e as terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele. A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa, enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos. Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas. A histamina aumenta o influxo de Ca 2+ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo. O aumento da freqüência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial. O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina é uma das três moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento do Ca 2+ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica. A histamina também atua como neurotransmissor no SC. Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina estão expressos no hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do SC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinal. Embora as funções da histamina no SC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que a histamina seja importante na manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite. RECEPTORES DE HISTAMIA As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a quatro subtipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Todos os quatro subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G, que atravessam sete vezes a membrana. As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual (Quadro 42.2). O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, resultando em aumento do trifosfato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG). O IP 3 desencadeia a liberação de Ca 2+ das reservas intracelulares, aumentando a concentração citosólica de Ca 2+ e ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C, resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o aumento do Ca 2+ citosólico provoca contração do músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina mediada por Ca 2+ /calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e vênulas pós-capilares, o aumento do Ca 2+ citosólico provoca relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido nítrico (ver Cap. 21). A estimulação dos receptores H1 também leva à ativação do F- B, um fator de transcrição importante e ubíquo que promove a expressão de moléculas de adesão e citosinas pró-inflamatórias. Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Esses receptores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem: (1) edema, (2) broncoconstrição e (3) sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias. Os receptores H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos présinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília. A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico no estômago. Esse subtipo de receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreção ácida (ver Cap. 45). Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em certos neurônios présinápticos. Os receptores H2 encontrados nas células parietais ativam uma cascata de AMP cíclico dependente da proteína G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela bomba de prótons, no líquido gástrico. Enquanto os subtipos de receptores H1 e H2 foram bem caracterizados, os subtipos H3 e H4 e suas ações resultantes ainda constituem uma área de investigação ativa. Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina. Os receptores H3 foram localizados em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SC e células ECL no estômago. as terminações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neuronal e a liberação de histamina. Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no músculo liso brônquico. Os efeitos distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de uma diminuição no influxo de Ca 2+. QUADRO 42.2 Subtipos de Receptores de Histamina SUBTIPO DE RECEPTOR MECAISMO DE SIALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL H1 G q/11 Aumento do IP 3, DAG e Ca 2+ intracelular, ativação do F- B Músculo liso, endotélio vascular, cérebro (autoreceptor) H2 G s Aumento do camp Células parietais gástricas, músculo cardíaco, mastócitos, cérebro H3 G i/o Diminuição do camp SC e alguns nervos periféricos H4 G i/o Diminuição do camp, aumento do Ca 2+ intracelular Células hematopoiéticas, mucosa gástrica G, proteína G; camp, monofosfato de adenosina cíclica; IP 3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol; F- B, fator nuclear capa B; SC, sistema nervoso central.

4 722 Capítulo Quarenta e Dois Os receptores H4 são encontrados em células de origem hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, eosinófilos e basófilos. Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos receptores H3, embora com menor afinidade. O acoplamento do receptor H4 à G i/o leva a uma diminuição do camp e ativação da fosfolipase C, e os eventos distais resultam em aumento do Ca 2+ intracelular. Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham um importante papel na inflamação; foi constatado que a ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrieno B 4. Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos. FISIOPATOLOGIA A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias. A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica. uma reação alérgica localizada, um alérgeno (antígeno) penetra inicialmente numa superfície epitelial (por exemplo, pele, mucosa nasal). O alérgeno também pode ser transportado sistemicamente, como no caso de uma resposta alérgica à penicilina. Com a ajuda das células T auxiliares (T H ), o alérgeno estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos IgE, que são específicos contra este alérgeno. A seguir, a IgE liga-se a receptores Fc sobre os mastócitos e os basófilos, em um processo conhecido como sensibilização. Uma vez sensibilizadas com anticorpos IgE, essas células imunes são capazes de detectar e de responder rapidamente a uma exposição subseqüente a um mesmo alérgeno. Caso haja reexposição, o alérgeno liga-se e estabelece uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc, desencadeando a desgranulação da célula (Fig. 42.2). A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares. A ativação desses receptores aumenta o fluxo sangüíneo local e a permeabilidade vascular. Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória. A inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes. A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à área lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido. A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta imune humoral. Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência de lesão química podem romper fisicamente a membrana dos A Exposição inicial Alérgeno Célula B IgE Mastócito Mastócito Capilar Grânulos IgE B Exposição subseqüente Alérgeno Líquido de edema Ligação cruzada da IgE Histamina Desgranulação do mastócito Mastócito desgranulado Fig Fisiopatologia da reação de hipersensibilidade mediada pela IgE. A desgranulação dos mastócitos induzida por alérgeno requer duas exposições separadas ao alérgeno. A. a exposição inicial, o alérgeno deve penetrar na superfície mucosa, de modo que possa entrar em contato com células do sistema imune. A ativação da resposta imune causa a secreção de anticorpos IgE específicos contra o alérgeno pelos linfócitos B. Essas moléculas de IgE ligam-se a receptores Fc nos mastócitos, resultando em sensibilização do mastócito. B. Em caso de exposição subseqüente, o alérgeno multivalente efetua uma ligação cruzada entre dois complexos IgE/receptor Fc na superfície do mastócito. A ligação cruzada do receptor provoca desgranulação do mastócito. A liberação local de histamina resulta em uma resposta inflamatória, mostrada aqui na forma de edema.

5 Farmacologia da Histamina 723 mastócitos, deflagrando, assim, o processo de desgranulação. A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da área lesada. MAIFESTAÇÕES CLÍICAS DA FISIOPATOLOGIA DA HISTAMIA A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE é responsável pelo desenvolvimento de certos distúrbios inflamatórios, incluindo rinite alérgica e urticária aguda. o caso apresentado na introdução, Ellen sofria de rinite alérgica, com rinorréia, prurido dos olhos e espirros. a rinite alérgica, um alérgeno ambiental, como pólen, atravessa o epitélio nasal e penetra no tecido subjacente. esse local, o alérgeno entra em contato com mastócitos previamente sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc na superfície do mastócito. Em conseqüência, o mastócito sofre desgranulação e libera histamina, que se liga a receptores H1 presentes na mucosa nasal e tecidos locais. A estimulação dos receptores H1 provoca dilatação dos vasos sangüíneos e aumento da permeabilidade vascular, resultando em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é responsá vel pela congestão nasal que ocorre na rinite alérgica. O prurido, os espirros, a rinorréia e o lacrimejamento que acompanham o processo resultam da ação combinada da histamina e de outros mediadores inflamatórios, incluindo cininas, prostaglandinas e leucotrienos. Essas moléculas desencadeiam a hipersecreção e irritação que caracterizam a rinite alérgica. Ocorre também ativação dos mastócitos na urticária aguda. essa afecção, um alérgeno, como a penicilina, penetra no organismo através de ingestão ou por via parenteral e alcança a pele através da circulação. A liberação de histamina resulta em uma resposta de pápula e eritema disseminada, criando placas pruriginosas, eritematosas e edematosas na pele. HISTAMIA E AAFILAXIA A desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma condição potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia. Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penicilina, ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos (por exemplo, nozes). Um alérgeno de distribuição sistêmica, como, por exemplo, através de injeção intravenosa ou absorção da circulação, pode estimular os mastócitos e basófilos a liberar histamina em todo o corpo. A conseqüente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a hipotensão também resulta do acúmulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma no interstício. A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote. Esse estado de choque anafilático pode ser letal em questão de minutos se não for rapidamente tratado pela administração de epinefrina, conforme descrito adiante. CLASSES E AGETES FARMACOLÓGICOS A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que levam, cada uma delas, à inibição da ação da histamina (Quadro 42.3). A primeira abordagem, que é a mais freqüentemente utilizada, consiste na administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4. Os anti-histamínicos H1 são discutidos detalhadamente adiante: seu mecanismo de ação envolve a estabilização da conformação inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização que levariam à resposta inflamatória. A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. O cromolin e o nedocromil utilizam essa estratégia para evitar as crises de asma (ver Cap. 46). Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação. A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A epinefrina, que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstrição (ver Cap. 9); essas ações anulam a broncoconstrição, a vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático. ATI-HISTAMÍICOS H1 Mecanismo de Ação Historicamente, os anti-histamínicos H1 eram designados como antagonistas dos receptores H1, com base em experimentos realizados no músculo liso da traquéia, que mostravam um desvio paralelo na relação de concentração de histamina-resposta. Entretanto, os avanços recentes na farmacologia da histamina demonstraram que os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores. Os receptores H1 parecem coexistir em dois estados de conformação as conformações inativa e ativa que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico (Fig. 42.3). o estado basal, o receptor tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em comparação, os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de QUADRO 42.3 Estratégias da Farmacologia da Histamina ESTRATÉGIA EXEMPLO DE AGETE FARMACOLÓGICO EXEMPLO DE DOEÇA TRATADA Administração de agonistas inversos do receptor Difenidramina Alergia de histamina Prevenção da desgranulação dos mastócitos Cromolin, nedocromil Asma Administração de antagonistas fisiológicos para anular os efeitos patológicos da histamina Epinefrina Anafilaxia

6 724 Capítulo Quarenta e Dois A segunda geração (ver Resumo Farmacológico para detalhes sobre a classificação dos anti-histamínicos H1). A estrutura básica dos anti-histamínicos H1 de primeira geração consiste em dois anéis aromáticos ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em seis subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, fenotiazinas e piperidinas (Fig. 42.4). A difeni- α q/11 β γ α q/11 GDP GTP Estado inativo Estado ativo B Agonista (histamina) Histamina X Estrutura geral (X = C, O ou omitido) α q/11 β γ α q/11 GDP GTP Cl Alquilaminas Éteres ou etanolaminas Estado inativo Estado ativo O Anti-histamínico H1 C Agonista inverso (Anti-histamínicos H1) Clorfeniramina Difenidramina Etilenodiaminas Fenotiazinas α q/11 β α q/11 γ GDP GTP Estado inativo Estado ativo S Tripelenamina Fig Modelo simplificado de dois estados do receptor H1. A. Os receptores H1 coexistem em dois estados de conformação os estados inativo e ativo que estão em equilíbrio conformacional entre si. B. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para a conformação ativa. C. Os anti-histamínicos atuam como agonistas inversos, que se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor. Piperazinas Prometazina Piperidinas histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor. Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações O achado de que a histamina constitui um importante mediador da reação de hipersensibilidade alérgica levou à descoberta dos primeiros anti-histamínicos H1 por Bovet e Staub, em a década de 1940, começaram a aparecer fármacos clinicamente úteis, capazes de inibir ações da histamina. a atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-histamínicos H1 de primeira geração e de Ciclizina Ciproeptadina Fig Estrutura dos anti-histamínicos H1 de primeira geração. A estrutura geral dos anti-histamínicos H1 de primeira geração consiste em um arcabouço de etilamina substituído, com dois anéis aromáticos terminais. (Observe a semelhança entre a etilamina nesses fármacos e a cadeia lateral de etilamina da histamina mostrada na Fig ) Cada uma das seis subclasses é uma variação dessa estrutura geral. Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em ph fisiológico, que atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. Em contrapartida, os anti-histamínicos H1 de segunda geração (por exemplo, loratadina, cetirizina, fexofenadina) são ionizados em ph fisiológico e não atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica (não-ilustrados). Essa diferença na penetração da barreira hematoencefálica responde pelo grau diferencial de sedação associado ao uso dos anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações.

7 Farmacologia da Histamina 725 dramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina estão entre os anti-histamínicos H1 de primeira geração mais freqüentemente utilizados. Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em ph fisiológico que atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração podem ser estruturalmente divididos em quatro subclasses alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são ionizados em ph fisiológico e não atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica. As diferenças na lipofilicidade entre os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar depressão do SC (sonolência). Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas. As propriedades antiinflamatórias dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do F- B. Os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações são igualmente eficazes no tratamento da urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário (deficiência do inibidor de C1). A hidroxizina e o doxepin são potentes agentes antipruriginosos, e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados sobre o SC. O doxepin, um antidepressivo tricíclico, é mais bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos. Em comparação com os anti-histamínicos H1 orais, os anti-histamínicos H1 tópicos (incluindo preparações nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; entretanto, necessitam de múltiplas doses por dia. As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica. Os anti-histamínicos H1 administrados como única medicação são freqüentemente ineficazes para a anafilaxia sistêmica ou o angioedema grave com edema da laringe. essas condições, as contribuições de outros mediadores locais não são afetadas pelo tratamento com anti-histamínicos H1, e a epinefrina continua sendo o tratamento de escolha. Os anti-histamínicos H1 possuem eficácia limitada na asma brônquica e não devem ser utilizados como única terapia para a asma. Enquanto os anti-histamínicos H1 parecem inibir a constrição do músculo liso brônquico de cobaias, esse efeito terapêutico é muito menos pronunciado nos seres humanos, devido à contribuição de outros mediadores, como leucotrienos e serotonina. Os anti-histamínicos H1 também podem ser utilizados no tratamento da cinetose, náusea e vômitos associados à quimioterapia e insônia. Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito na medula oblonga, os antihistamínicos H1 como o dimenidrinato, a difenidramina, a meclizina e a prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos. Em virtude de seus efeitos depressores proeminentes no SC, os anti-histamínicos H1 de primeira geração, como a difenidramina, a doxilamina e a pirilamina, também são utilizados no tratamento da insônia. Farmacocinética Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (GI) e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas. A duração do efeito varia, dependendo do anti-histamínico H1 específico utilizado. Enquanto os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como no SC, os anti-histamínicos H1 de segunda geração exigem menos penetração no SC. Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave. Como indutores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos H1 podem facilitar o seu próprio metabolismo. A loratadina, um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada por enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo. Os fármacos que são substratos ou inibidores das enzimas do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da loratadina, e os antihistamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que são substratos das mesmas enzimas P450. Efeitos Adversos Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 consistem em toxicidade do SC, toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos. Enquanto o perfil de efeitos adversos dos antihistamínicos H1 de segunda geração foi extensamente investigado, não foram conduzidos estudos de segurança a longo prazo dos anti-histamínicos H1 de primeira geração, a despeito de seu uso por mais de 6 décadas. Em virtude de sua alta lipofilicidade, os anti-histamínicos H1 de primeira geração penetram rapidamente na barreira hematoencefálica. Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SC (particularmente no hipotálamo) e na periferia. Conforme assinalado anteriormente, a alta penetração desses fármacos no SC é responsável pela sua ação sedativa. o caso apresentado na introdução, Ellen teve um efeito sedativo quando tomou difenidramina para a rinite alérgica. Os fatores que aumentam o risco de desenvolvimento de toxicidade do SC incluem baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso concomitante de drogas, como o álcool, que comprometem a função do SC. A baixa penetração dos anti-histamínicos H1 de segunda geração no SC é atribuível a duas características dessas moléculas. Em primeiro lugar, conforme assinalado anteriormente, esses compostos são ionizados em ph fisiológico, razão pela qual não sofrem rápida difusão através das membranas. Em segundo lugar, ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão menos livres para difundir-se no SC. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são freqüentemente preferidos para uso extenso, devido a seus efeitos sedativos limitados. Por exemplo, os anti-histamínicos H1 de segunda geração loratadina, desloratadina e fexofenadina são os únicos anti-histamínicos H1 orais permitidos para uso por pilotos de aeronaves. Os anti-histamínicos H1 que prolongam o intervalo QT podem causar cardiotoxicidade, particularmente em pacientes com disfunção cardíaca preexistente. Alguns anti-histamínicos H1 de segunda geração mais antigos apresentam graves efeitos cardiotóxicos em concentrações plasmáticas elevadas. Dois desses fármacos, a terfenadina e o astemizol, foram retirados do mercado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA), visto que causavam prolongamento do intervalo QT, que algumas vezes resultava em arritmias ventriculares. Acredita-se que

8 726 Capítulo Quarenta e Dois o mecanismo pelo qual os anti-histamínicos H1 prolongam o intervalo QT envolva a inibição da corrente I Kr. O gene humano relacionado com ether-a-go-go (HERG) codifica a subunidade do canal de potássio que medeia a corrente I Kr, e, na atualidade, dispõe-se de um teste in vitro que utiliza variantes do HERG para avaliar se uma determinada medicação tem o potencial de inibir a corrente I Kr. Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são mais proeminentes com os anti-histamínicos H1 de primeira geração do que com os de segunda geração, consistem em dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinárias. A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SC do que aos efeitos cardíacos adversos. OUTROS ATI-HISTAMÍICOS Foram também desenvolvidos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4. O desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 seletivos, que inibem a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina, despertou considerável interesse. Os antagonistas dos receptores H2, que são discutidos de modo pormenorizado no Cap. 45, diferem dos anti-histamínicos H1 quanto à sua estrutura, visto que contêm um anel imidazol intacto e uma cadeia lateral sem carga (Fig. 42.5). Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, portanto, reduzem a secreção de ácido gástrico. As indicações clínicas incluem a doença de refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica. Muitos desses agentes também estão disponíveis como medicamentos de venda livre para tratamento sintomático da pirose. A cimetidina e a ranitidina são dois dos antagonistas dos receptores H2 mais comumente utilizados. Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente. Os receptores H2 também são expressos no SC e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas dos receptores H2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SC são insignificantes. A farmacologia dos receptores H3 e H4 constitui uma área de investigação ativa. Até o momento, nenhum fármaco seletivamente dirigido contra os receptores H3 e H4 foi aprovado para uso clínico. Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SC e nas células ECL. Em estudos de animais, os antagonistas dos receptores H3 induzem um estado de vigília e melhoram a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais. Foram desenvolvidos antagonistas dos receptores H3 para uso experimental, incluindo tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e proxifan. À semelhança dos receptores H3, os receptores H4 acoplamse à G i/o, diminuindo as concentrações intracelulares de camp. Como os receptores H4 são seletivamente expressos em células de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, basófilos e eosinófilos, existe considerável interesse em elucidar o papel dos receptores H4 no processo inflamatório. Os antagonistas dos receptores H4 representam uma área promissora de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de condições inflamatórias que envolvem os mastócitos e os eosinófilos. H O Conclusão e Perspectivas Futuras A descoberta da histamina e de seus receptores ampliou significativamente as opções farmacológicas para o tratamento da alergia e da doença ulcerosa péptica. O uso seletivo de receptores como alvos permitiu o tratamento específico de cada um desses processos mórbidos sem afetar as outras ações fisiológicas da histamina. A seletividade do fármaco é obtida pela existência de subtipos de receptores de histamina (H1, H2, H3 e H4), que são utilizados como alvos. A identificação e a elucidação dos receptores H3 e H4 deverão permitir o desenvolvimento de novos anti-histamínicos dirigidos contra esses subtipos de receptores. Os antagonistas H3 têm o potencial de aumentar o estado de vigília e melhorar a atenção e a aprendizagem. O receptor H4 é um alvo molecular particularmente interessante para o desenvolvimento de fármacos, visto que se acredita que ele desempenha um importante papel em condições inflamatórias que envolvem os mastócitos e os eosinófilos. Agentes dirigidos contra os receptores H4 poderão algum dia ser utilizados no tratamento de uma ampla variedade de condições inflamatórias, como asma, rinite alérgica e artrite reumatóide. Leituras Sugeridas S Cimetidina Leurs R, Church MK, Taglialatea M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002;32: (Discussão baseada no mecanismo dos anti-histamínicos H1 como agonistas inversos.) icolas JM. The metabolic profile of second-generation antihistamine. Allergy 2000;55: (Discussão das diferenças entre os fármacos de segunda geração.) Simons FE. Advances in H1-antihistamines. Engl J Med 2004; 351: (Resumo abrangente do mecanismo de ação e dos usos clínicos dos anti-histamínicos H1.) Simons FE. H1-antihistamines: more relevant than ever in the treatment of allergic disorders. J Allergy Clin Immunol 2003;112(4 Suppl):S42 S52. (Revisão baseada em evidências do uso de antihistamínicos H1 nos transtornos alérgicos.) Timmerman H. Factors involved in the absence of sedative effects by the second generation antihistamines. Allergy 2000;55:5 10. (Discussão dos anti-histamínicos de segunda geração.) S H H H C H O 2 Ranitidina Fig Estrutura dos antagonistas dos receptores H2. Os antagonistas dos receptores H2 possuem um arcabouço de tioetanolamina (indicado no boxe azul), que é -substituído com uma cadeia lateral volumosa e que termina em um anel de cinco membros. (Comparar a cadeia lateral -substituída volumosa dos antagonistas H2 com a amina terciária simples dos anti-histamínicos H1 na Fig e comparar o pequeno anel de imidazol ou furano de cinco membros dos antagonistas H2 com o par de anéis aromáticos volumosos dos anti-histamínicos H1.) Em virtude dessas diferenças estruturais, a cimetidina, a ranitidina e outros antagonistas H2 ligam-se seletivamente aos receptores H2 na mucosa gástrica, diminuindo, assim, a produção de ácido gástrico.

9 Farmacologia da Histamina 727 Resumo Farmacológico Capítulo 42 Farmacologia da Histamina Fármaco Aplicações Clínicas Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas ATI-HISTAMÍICOS H1 DE PRIMEIRA GERAÇÃO Mecanismo Agonistas inversos que se ligam preferencialmente à conformação inativa do receptor H1, desviando o equilíbrio para o estado inativo do receptor Etanolaminas: Difenidramina Carbinoxamina Clemastina Dimenidrinato Rinite alérgica Anafilaxia Insônia Cinetose Parkinsonismo Urticária Sedação, tonteira, dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca, retenção e hesitação urinárias Difenidramina: recém-nascidos ou prematuros, mães que amamentam Carbinoxamina: crise aguda de asma, terapia com IMAO, glaucoma de ângulo estreito, úlcera péptica, coronariopatia grave, hipertensão grave, retenção urinária Clemastina: lactação, sintomas das vias respiratórias inferiores, terapia com IMAO, recém-nascidos ou prematuros Dimenidrinato: hipersensibilidade ao dimenidrinato Em geral, os anti-histamínicos H1 de primeira geração apresentam maiores efeitos adversos anticolinérgicos e sobre o SC do que os anti-histamínicos H1 de segunda geração A difenidramina (nome comercial, Benadryl ) é disponível em preparações sólida oral, líquida oral, intramuscular, intravenosa e tópica A difenidramina pode elevar os níveis plasmáticos de tioridazina, aumentando o risco de arritmias Etilenodiaminas: Pirilamina Tripelenamina Iguais às da difenidramina Iguais aos da difenidramina Pirilamina: hipersensibilidade ao maleato de pirilamina Tripelenamina: glaucoma de ângulo estreito, úlcera péptica estenosante, hipertrofia prostática sintomática, obstrução do colo vesical, obstrução piloroduodenal, sintomas das vias respiratórias inferiores, prematuros, recém-nascidos, mães durante a lactação, terapia concomitante com inibidores da MAO Alquilaminas: Clorfeniramina Bronfeniramina Iguais às da difenidramina Iguais aos da difenidramina Clorfeniramina: hipersensibilidade à clorfeniramina Bronfeniramina: terapia concomitante com IMAO, lesões focais do SC, hipersensibilidade à bronfeniramina ou fármacos relacionados Piperidinas: Ciproeptadina Fenindamina Iguais às da difenidramina Iguais aos da difenidramina Ciproeptadina: glaucoma de ângulo fechado, terapia concomitante com IMAO, recémnascidos ou prematuros, mães durante a lactação, úlcera péptica estenosante, obstrução piloroduodenal, hipertrofia prostática sintomática, obstrução do colo vesical Fenindamina: crianças com menos de 12 anos de idade Fenotiazinas: Prometazina Iguais às da difenidramina Iguais aos da difenidramina; além disso, foi relatada a ocorrência de fotossensibilidade e icterícia Estados comatosos Sintomas das vias respiratórias inferiores, incluindo asma Pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade Injeção subcutânea ou intra-arterial A prometazina é utilizada primariamente para alívio da ansiedade no pré-operatório e redução da náusea e dos vômitos no pós-operatório (Continua)

10 728 Capítulo Quarenta e Dois Resumo Farmacológico Capítulo 42 Farmacologia da Histamina (Continuação) Fármaco Aplicações Clínicas Piperazinas: Hidroxizina Ciclizina Meclizina Prurido, abstinência do álcool, ansiedade, vômitos (hidroxizina) Cinetose, vertigem (ciclizina, meclizina) Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas Iguais aos da difenidramina Hidroxizina: início da gravidez Ciclizina: hipersensibilidade à ciclizina Meclizina: hipersensibilidade à meclizina A hidroxizina é um potente agente antipruriginoso Dibenzoxepinas tricíclicas: Doxepin Ansiedade Depressão Prurido Hipertensão, hipotensão, agranulocitose, trombocitopenia, agravamento da depressão, pensamentos suicidas Ganho de peso, constipação, ressecamento da boca, sonolência, visão turva, retenção urinária Glaucoma Retenção urinária O doxepin é um antidepressivo tricíclico; é mais bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos ATI-HISTAMÍICOS H1 DE SEGUDA GERAÇÃO Mecanismo Agonistas inversos que se ligam preferencialmente à conformação inativa do receptor H1, desviando o equilíbrio para o estado inativo do receptor Piperazinas: Cetirizina Rinite alérgica Urticária Sonolência, boca seca, cefaléia, fadiga (apresentam menos efeitos anticolinérgicos e são menos sedativos do que os antihistamínicos H1 de primeira geração) Hipersensibilidade à cetirizina ou hidroxizina Em geral os anti-histamínicos H1 de segunda geração têm menos efeitos anticolinérgicos e são menos sedativos do que os anti-histamínicos H1 de primeira geração, devido à sua entrada reduzida no SC Alquilaminas: Acrivastina Rinite alérgica Iguais aos da cetirizina Terapia concomitante com IMAO Coronariopatia grave Hipertensão grave Iguais às da cetirizina Talazinonas: Azelastina Conjuntivite e rinite alérgicas Iguais aos da cetirizina Uso concomitante de álcool ou outros depressores do SC Iguais às da cetirizina Piperidinas: Loratadina Desloratadina Levocabastina Ebastina Mizolastina Fexofenadina Rinite alérgica Urticária Iguais aos da cetirizina Loratadina: hipersensibilidade à loratadina Desloratadina: hipersensibilidade à desloratadina Levocabastina: lentes de contato gelatinosas Ebastina: hipersensibilidade à ebastina Mizolastina: hipersensibilidade à mizolastina Fexofenadina: hipersensibilidade à fexofenadina Iguais às da cetirizina ATAGOISTAS DOS RECEPTORES H2 Cimetidina Famotidina izatidina Ranitidina Ver Resumo Farmacológico: Cap. 45