RECOMENDAÇÕES DA SBH E SBI PARA TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL COM NOVOS DAAs

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2 RECOMENDAÇÕES DA SBH E SBI PARA TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL COM NOVOS DAAs Copyright 2015 Aos Editores.Todos os direitos reservados. Editores SBI - Sociedade Brasileira de Infectologia SBH - Sociedade Brasileira de Hepatologia 1ª Edição São Paulo SP DIRETORIA SBI Érico Arruda (CE) Presidente Thaís Guimarães (SP) Vice-Presidente Mônica Jacques de Moraes (SP) Primeira Secretária Cláudia Carrilho (PR) Segunda Secretária Luís Fernando Aranha Camargo (SP) Primeiro Tesoureiro Unaí Tupinambás (MG) Segundo Tesoureiro Heloísa Ramos Lacerda de Melo (PE) Coordenação Científica Alexandre Cunha (DF) Coordenação de Comunicação Cristiane da Cruz Lamas (RJ) Coordenação de Informática DIRETORIA SBH Edison Roberto Parise - Presidente Cláudio G. Figueiredo Mendes - 1º Vice Presidente Deborah Maia Crespo - 2 Vice Presidente Helma Pinchemel Cotrim - 3º Vice Presidente Edna Strauss - Secretário Geral Hugo Cheinquer - Secretário Adjunto Isaac Altikes - 1º Tesoureiro Rodrigo Sebba Aires - 2º Tesoureiro Heitor Rosa - Editor Revista SBH

3 Participaram da elaborac a o deste documento: Pela SBH Carlos Eduardo Brandão, Cláudio Gusmão Figueiredo Mendes, Edmundo Pessoa Lopes, Edna Strauss, Francisco Dutra Souto, Giovanni Faria Silva, Henrique Sergio Moraes Coelho, Hugo Cheinquer, Leila Maria Beltrão Pereira, Maria Lucia Gomes Ferraz, Mário Guimarães Pessoa, Mario Reis Alvares-da-Silva Raymundo Paraná Ferreira Filho Pela SBI Comite de Hepatites Virais da SBI, composto por: João Silva de Mendonça (Coordenador), Antonio Alci Barone, Maria Cássia Jacintho Mendes Correa, Paulo Roberto Abrão Ferreira, Ta nia Queiroz Reuter Motta, Mario Periban ez Gonzáles, Evaldo Stanislau Affonso de Arau jo, Fernando Jose Goes Ruiz, Fernando Lopes Gonçales Junior, Thor Oliveira Maia Dantas

4 Apresentac a o A todos profissionais de sau de, com especial refere ncia aos hepatologistas e infectologistas de todo Brasil, entregamos este Guia de Recomendac o es para Tratamento da Hepatite C, que e um documento de consenso entre os especialistas dessas duas importantes a reas da atividade me dica, mais interessadas e atuantes no cena rio das Hepatites Virais. Verificara o que e um guia conciso e objetivo, com intuito de facilitar a consulta ra pida e a tomada de decisa o, ante os novos conhecimentos e disponibilidade de medicamentos muito mais efetivos. Importante ressaltar a postura avanc ada dos te cnicos do Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais do Ministe rio da Sau de, que ousaram defender e conquistar, junto com a sociedade civil organizada e as sociedades de especialista, incorporac a o dessa inovadora estrate gia de tratamento, ainda que de forma parcial, nos Sistema U nico de Sau de. Saibam que esse trabalho e resultado de uma aproximac a o mais vigorosa e fruti fera entre a SBH e a SBI, promovida pelo interesse maior de suas diretorias, em obter maior alcance das ac o es (campanhas, treinamentos e educac a o me dica continuada) junto aos seus associados, profissionais de sau de e populac a o geral. Va rios momentos e va rios eventos nos colocaram lado a lado, num convi vio fraterno e produtivo, fortalecendo nossos resultados e favorecendo o reconhecimento de nossas sociedades. Agradecemos a todos os colegas que colaboraram de maneira decisiva, trazendo seus conhecimentos e aceitando o dia logo, que permitiu a execuc a o deste documento. Sa o Paulo, 22 de dezembro de Edison Roberto Parise Presidente da SBH E rico Arruda Presidente da SBI

5 Objetivos Oferecer orientac a o, adaptada a realidade brasileira, destacando as melhores evide ncias disponi veis relacionadas a me todos de estadiamento da fibrose hepa tica e tratamento da infecc a o pelo vi rus da hepatite C. Os objetivos do tratamento sa o: reduzir a progressa o da doenc a, prevenir as complicac o es da cirrose e reduzir o risco de carcinoma hepatocelular. Ale m da efica cia terape utica, deve-se buscar tambe m a seguranc a no tratamento e qualidade de vida do paciente. O controle da doenc a no Brasil deve ser o objetivo maior a ser perseguido e alcanc ado, mas somente podera ser atingido quando a maioria dos pacientes estiver diagnosticada e o acesso ao tratamento for universal. Enquanto isso na o ocorre, e tarefa das Sociedades Me dicas, Instituic o es Governamentais e Sociedade Civil buscarem formas de tornar esse objetivo em realidade. Grau de recomendac a o segundo a forc a de evide ncia cienti fica: A Recomendac a o baseada em estudos experimentais ou observacionais de consiste ncia; havendo pouca probabilidade de ser modificada por novas evide ncias B Recomendac a o baseada em estudos experimentais ou observacionais de menor consiste ncia; passi vel de ser modificada diante de novas evide ncias C Recomendac a o baseada em relatos de casos e/ou estudos na o controlados; D Recomendac a o apoiada em opinia o desprovida de avaliac a o cri tica, baseada em consensos, estudos fisiolo gicos ou modelos animais.

6 RECOMENDAÇÕES DA SBH e SBI PARA TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL COM NOVOS DAAs Recomendac ões no Estadiamento e Tratamento da Hepatite C Sempre que possi vel utilizar me todos na o invasivos no estadiamento da doenc a. A bio psia do fi gado na hepatite crônica C fica reservada para casos com suspeita cli nica de associac a o com outra doenc a hepa tica, nos casos de discordância entre os resultados de me todos na o-invasivos ou na impossibilidade te cnica ou cli nica do uso de me todos indiretos validados (Recomendação A). Entre os me todos indiretos para estadiamento da fibrose da - -se prefere ncia aos me todos mecânicos, particularmente a elastografia transito ria pelo FibroScan (Recomendação A). Me todos acoplados ao ultra-som como ARFI e elastometria por shear wave apresentam sensibilidade semelhante ao FibroScan e podem ser utilizados, mas com menor validac a o diagno stica e te cnica (Recomendação B). APRI e FIB4 sa o escores que facilitam o acesso ao tratamento, mas apresentam menor acura cia que os me todos mecânicos e suas limitac o es devem ser conhecidas (Recomendação B). Escores comerciais (Fibrotest, Fibrometer, etc) apresentam melhor acura cia diagno stica quando comparados aos na o comerciais mas suas relac o es de custo-efetividade sa o questiona veis (Recomendação B). Para o estadiamento na o invasivo mais completo e aconselhado a utilizac a o da associac a o de me todos indiretos, preferencialmente um me todo bioqui mico com um me todo mecânico (Recomendação B). Quem Tratar Todos os indivi duos com hepatite C devem ser considerados

7 candidatos em potencial ao tratamento antiviral. A terapia oral interferon free ja disponibilizada no Brasil (Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Esquema 3D com ou sem Ribavirina) podera ser priorizada para os pacientes portadores do vi rus da hepatite C, virgens de tratamento ou previamente tratados, com fibrose significativa (Metavir F2) e/ou manifestac o es extra- -hepa ticas importantes com potencial de evoluc a o para lesa o em o rga o alvo e/ou com impacto na qualidade de vida que devem ser tratados, independente do grau de fibrose. Pacientes na o respondedores parciais ou nulos podera o alcanc ar maiores chance de RVS com terapia oral livre de interferon, mesmo na presenc a de fibrose avanc ada (Metavir F3/F4). O tratamento tambe m pode ser priorizado, independentemente do grau de fibrose, nas seguintes situac o es: coinfectados pelos vi rus HIV e HBV, pacientes pre e po s-transplante de o rga os so lidos, e na presenc a de manifestac o es extra-hepa ticas clinicamente significativas associadas a hepatite C (Recomendac a o A). Tambe m devem ter priorizac a o pacientes do ge nero feminino em idade fe rtil que desejem engravidar e pacientes com alto risco de transmissa o da doenc a como hemodialisados, profissionais de sau de, encarcerados, usua rios de drogas intra-venosas, homens que fazem sexo com homens, entre outros (Recomendação B) Acompanhamento do paciente e avaliac a o virológica da resposta ao tratamento Pacientes cirro ticos com descompensac a o pre via e indicac a o de transplante hepa tico devem ser tratados, preferencialmente, em centros de refere ncia para transplante, em virtude de possi veis complicac o es da doenc a, independentemente do tratamento empregado (Recomendação A). O acompanhamento bioqui mico dos pacientes deve ser feito ao final do primeiro me s de tratamento, incluindo avaliac a o hepa tica (AST, ALT, GGT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, TAP e albumina), func a o renal (ureia e creatinina), hemograma, glicemia de jejum, so dio e pota ssio. Esse perfil laboratorial mi nimo devera ser

8 adaptado a cada caso e repetido de acordo com as necessidades individuais de cada paciente (Recomendação B). Apesar de na o haver relac a o entre o peri odo de negativac a o da carga viral com a resposta virolo gica a terape utica, sugere-se a realizac a o de uma carga viral na quarta semana, como forma de avaliar a adesa o do paciente ao tratamento (Recomendac a o C). A resposta virolo gica sustentada deve ser avaliada na 12a semana apo s o final de tratamento (Recomendação B) Tratamento do Monoinfectado, Genótipo 1 virgem de tratamento ou experimentado, sem complicac ões Sofosbuvir associado a Simeprevir ou a Daclatasvir e o esquema Veruprevir/Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir (esquema 3D) sa o recomendados como a primeira linha de tratamento para esses pacientes (Recomendação A). Pacientes na o cirro ticos podem ser tratados por 12 semanas com Sofosbuvir + Simeprevir ou Sofosbuvir + Daclatasvir, ambos sem Ribavirina, independente do subtipo do geno tipo 1. O esquema 3D, por 12 semanas, tambe m pode ser uma opc a o nestes casos, sendo usado sem Ribavirina para geno tipo 1b e com Ribavirina para geno tipo 1a (Recomendação A). Pacientes cirro ticos compensados (Child A), independente do subtipo do geno tipo 1, podem ser tratados com Sofosbuvir + Simeprevir, por 12 semanas (com Ribavirina opcional) ou Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirina, por 12 semanas. Pacientes com cirrose, quando tratados com Sofosbuvir + Daclatasvir, devem ter seu tratamento prolongado para 24 semanas no caso de serem intolerantes a Ribavirina. O esquema 3D, por 12 semanas pode ser usado sem Ribavirina no geno tipo 1b e com Ribavirina no 1a (Recomendação A). No caso de portadores de geno tipo 1a, cirro ticos, respondedores nulos (ou na o respondedor sem padra o de resposta conhecido) a tratamento pre vio, o tempo de uso da medicac a o deve ser ampliado para 24 semanas

9 Pacientes previamente tratados com inibidores de protease de primeira gerac a o (Boceprevir e Telaprevir) ou com cirrose avanc ada (Child B ou C) devem ser tratados preferencialmente com associac a o Sofosbuvir + Daclatasvir por 24 semanas, com Ribavirina, se for tolerada (Recomendação B). Tratamento do paciente infectado pelo HCV genótipo 2 Para pacientes com geno tipo 2 virgens de tratamento, com ou sem cirrose, o tratamento recomendado e a associac a o de Sofosbuvir com Ribavirina durante 12 semanas (Recomendação A). Para pacientes intolerantes a Ribavirina a associac a o Sofosbuvir + Daclatasvir pode ser indicada, por 12 semanas (Recomendac a o B). Em pacientes cirro ticos experimentados, pode-se considerar a extensa o do tratamento (Sofosbuvir + Ribavirina) para 16 semanas ou a utilizac a o de Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirina, por 12 a 24 semanas (Recomendação B). Tratamento do paciente infectado pelo HCV genótipo 3 Para pacientes na o cirro ticos, virgens de tratamento ou experimentados, o tratamento recomendado e a associac a o de Sofosbuvir com Daclatasvir, durante 12 semanas (Recomendação A) Pacientes cirro ticos, virgens de tratamento ou previamente experimentados, devem ser tratados com esquema com Sofosbuvir + Daclatasvir, com ou sem Ribavirina, durante 24 semanas (Recomendação A). Na utilizac a o de Sofosbuvir + Daclatasvir, por 12 semanas, e obrigato ria a utilizac a o de Ribavirina (Recomendac a o B). Sofosbuvir + Peg-interferon + Ribavirina por 12 semanas e outra alternativa terape utica para pacientes tolerantes a interferon (Recomendação B).

10 Tratamento do paciente infectado pelo HCV genótipo 4 O tratamento dos pacientes com Geno tipo 4 pode ser realizado com a associac a o de Sofosbuvir + Peg-interferon + ribavirina e ou, eventualmente, Sofosbuvir + Daclatasvir, por 12 semanas (Recomendação A). Para pacientes intolerantes ao interferon, o tratamento pode ser realizado com os esquemas (Recomendação B): Sofosbuvir + Simeprevir por 12 semanas; Sofosbuvir + Daclatasvir por 12 semanas; OBS: Em cirróticos recomenda-se a associação de RBV Tratamento do paciente infectado pelo HCV genótipo 5 e 6 O tratamento dos pacientes com geno tipos 5 e 6 deve ser realizado com a associac a o de Sofosbuvir, Peg-interferon e ribavirina, por 12 semanas (Recomendação C). Pacientes intolerantes a Peg-interferon podem ser tratados com Sofosbuvir e Daclatasvir, por 12 semanas. Nos pacientes com cirrose recomenda-se associar ribavirina (Recomendação C). Tratamento em pacientes com Doenc a Renal Crônica e Transplante Renal Em portadores de Insuficie ncia Renal Crônica (IRC) em tratamento conservador e com clearance de creatinina >30ml/min, o esquema recomendado e a associac a o de Sofosbuvir + Simeprevir ou Sofosbuvir + Daclatasvir, na o sendo necessa rio ajuste de doses. O uso de Ribavirina associado aos esquemas em pacientes cirro ticos deve ser feito com cautela (Recomendação C). Em pacientes com Geno tipo 1, sob regime de hemodia lise, o esquema com maior seguranc a de uso, pelos estudos existentes ate o momento, e o esquema 3D - associac a o Veruprevir/Ritonavir + Dasabuvir + Ombitasvir (Recomendação B).

11 Por fim, a associac a o de Sofosbuvir + Simeprevir (em geno tipo 1) ou Sofosbuvir + Daclatasvir (em todos os geno tipos) deve ser avaliada com cautela em pacientes com doenc a renal terminal, uma vez que esquemas seguros de diferentes doses de Sofosbuvir ainda na o esta o estabelecidos para essa populac a o (Recomendação D). Em candidatos a transplante renal, o tratamento pode ser feito apo s o transplante, com os mesmos esquemas adotados para transplantados de fi gado, desde que a func a o renal na o indique clearance inferior a 30ml/min. Interac o es medicamentosas com os imunossupressores devem ser analisadas com cautela (Recomendação D). Tratamento da hepatite C crônica em pacientes coinfectados HCV-HIV O rastreamento da infecc a o pelo HCV e obrigato rio em todos os pacientes portadores do HIV (Recomendação A). O tratamento da hepatite C crônica em coinfectados com o HIV deve ser realizado seguindo as mesmas orientac o es aplica veis aos monoinfectados pelo HCV (Recomendação A). É condic a o recomenda vel o melhor controle virolo gico e imunolo gico da infecc a o pelo HIV antes do tratamento da infecc a o pelo HCV (Recomendação A). É condic a o obrigato ria a adequac a o do TARV, conforme as informac o es atualizadas de interac o es medicamentosas com os DAAs, visando a seguranc a e efica cia do tratamento das duas infecc o es (Recomendação A). Trocas da TARV devem ser realizadas de maneira segura e, se necessa rio, com o aconselhamento do infectologista de refere ncia em genotipagem do HIV (Recomendação A). Tratamento da HCV no Pós-Transplante Hepático Tratamento baseado em interferon peguilado deve ser evitado no po s-transplante (Recomendação A).

12 Os mesmos esquemas terape uticos livres de interferon recomendados para os diferentes geno tipos podem ser aplicados ao paciente transplantado hepa tico (Recomendação B). Salvo casos excepcionais a terape utica antiviral devera ser iniciada apo s a comprovac a o da recidiva viral e apo s estabilizac a o das condic o es cli nicas do paciente (Recomendação A). Quando indicada a associac a o com Ribavirina, seu uso deve ser iniciado em dose mais baixa e progressivamente elevada, de acordo com a tolerância do paciente (Recomendação C). Ni veis se ricos de tacrolimus e ciclosporina devem ser monitorizados, especialmente nos casos tratados com o esquema 3D, em decorre ncia das interac o es medicamentosas com Ritonavir e Veruprevir (Recomendação B). Recomendac ões Pós-Tratamento Apo s o te rmino do tratamento, pacientes com fibrose inicial podera o ser dispensados de acompanhamento e aconselhados sobre as possibilidades de reinfecc a o - especialmente as populac o es de risco (Recomendação B). Pacientes com fibrose avanc ada (F3) e cirrose hepa tica (F4) devem permanecer em acompanhamento, pelo risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, devendo ser submetido a exame de ultrassonografia hepa tica a cada 6 meses. Os cirro ticos com descompensac a o pre via tambe m devem ser acompanhados em servic o especializado, pela possibilidade de nova descompensac a o da doenc a e necessidade de transplante, especialmente aqueles com comorbidades ou doenc as associadas (Recomendação B).

13 QUADRO 1: Esquemas e tempo de tratamento para os diferentes geno tipos e perfis da doença

14 SOF=Sofosbuvir; SIM=Simeprevir; DAC=Daclatasvir; RBV=Ribavirina; ±=com ou sem; PegIn=Interferon Peguilado; *Atentar para interaço es medicamentosas entre Daclatasvir e antirretrovirais, que podem exigir mudança da dose do Daclastavir de 60mg/dia para 30mg/dia (quando associado a ATV-r ou DRV-r) ou 90mg/dia (quando associado a EFV) ou mudança da Terapia antirretroviral; **Esquema preferencial para pacientes com insuficie ncia renal em regime de hemodia lise ou com clearence de creatinina <30ml/min/1,73m2 Possibilidade de Resiste ncia nas Falhas de Tratamento com DAAs Os ensaios cli nicos e os estudos de vida real com esses medicamentos mostram taxas de sucesso (RVS) em torno de 95% e 90%, respectivamente. Portanto, cerca de 5 a 10% dos pacientes podera o necessitar de retratamento, devido falhas que costumam cursar com viremia. Esses vi rus constantemente sa o representac o es de quasispecies do HCV contendo mutac o es de resiste ncia aos fa rmacos utilizados, ditas RAVs (resitance antiviral variants). A persiste ncia dessas populac o es de vi rus contendo essas RAVs, apo s a interrupc a o do tratamento, pode variar conforme a classe

15 farmacolo gica considerada. O Sofosbuvir tem uma elevada barreira gene tica a resiste ncia viral e variantes resistentes do HCV, clinicamente significativas, so excepcionalmente foram relatadas com seu uso. Ale m do mais, quando elas sa o detectadas, desapareceram rapidamente apo s a interrupc a o do tratamento. Deste modo, as estrate gias de retratamento deveriam incluir Sofosbuvir. Em contraste, pacientes expostos a inibidor de protease (Simeprevir ou Veruprevir), a um inibidor de NS5A (Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir) ou a um inibidor na o nucleosi dico da polimerase do HCV (Dasabuvir), se na o conseguem alcanc ar RVS, costumam apresentar emerge ncia de RAVs voltadas a s respectivas classes. As RAVs relacionadas aos inibidores de polimerase na o nucleosi dicos podem demorar um pouco mais para desaparecer. As relacionadas aos inibidores da NS5A te m alta capacidade replicativa e permanecem dominantes prolongadamente. Atualmente, na o ha dados para apoiar firmemente recomendac o es de retratamento, as quais devem ser baseadas em evide ncias indiretas, como: geno tipo do HCV, perfil de resiste ncia conhecido conforme as medicac o es administradas previamente, tipo e nu mero de medicamentos utilizados, uso pre vio de Ribavirina e durac a o do tratamento anterior. Ainda na o se sabe se os testes que detectam resiste ncia do HCV aos fa rmacos sera o u teis antes do retratamento para a escolha do esquema subsequente, sendo necessa rios mais estudos para responder esta questa o. Intuitivamente, os pacientes que falharam em um esquema contendo uma determinada classe de DAA deveriam ser retratados com uma combinac a o incluindo um medicamento com alta barreira contra resiste ncia (atualmente, Sofosbuvir), ale m de um ou dois outros medicamentos, idealmente sem resiste ncia cruzada com os ja administrados. Com base nos resultados em populac o es de pacientes difi ceis de curar, o retratamento deve ter durac a o de 12 semanas com Ribavirina ou estendido para 24 semanas, com ou sem Ribavirina (ainda sem dados disponi veis comparando estas abordagens). Particularmente em paciente com F3 e F4, e deseja vel o tempo de 24 semanas. Pacientes sem necessidade urgente

16 de tratamento devem aguardar ate que mais opc o es terape uticas alternativas e mais dados tornem-se disponi veis. Novos esquemas terape uticos, como a associac a o Sofobusvir + Ledispavir ou Velpatasvir ou Grazoprevir + Elbasvir, devera o ser submetidos para aprovac a o em nosso pai s nos pro ximos meses e podera o colaborar para o tratamento dos portadores de hepatite C em nosso pai s.

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