*Av Prefeto Dulcidio Cardoso bl 01- Barra da Tijuca- Rio de Janeiro Tel: _

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1 HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO: AVALIAÇÃO DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR, CLÁSSICOS E NÃO CLÁSSICOS, DA COMPOSIÇÃO CORPORAL, NÍVEIS DE LEPTINA E DA CAPACIDADE CARDIO- RESPIRATÓRIA Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira* Mônica Dias Cabral Miriam Raquel Mainenti Débora Vieira Soares Jodélia Henriques Elisabeth Salles Sheila Mamede Nathalie Anne Silva Carla Amaral Almeida Sandra Leite Alexandru Buescu Mário Vaisman *Av Prefeto Dulcidio Cardoso bl 01- Barra da Tijuca- Rio de Janeiro Tel: _ pfatima@hucff.ufrj.br HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO-UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEDRO ERNESTO- UERJ CENTRO DE ESTUDOS DE PESQUISA DA MULHER-RJ CONCORRENDO AO PRÊMIO MÉRITO CIENTÍFICO I- INTRODUÇÃO A associação entre o hipotireoidismo franco e maior risco de doença aterosclerótica cardiovascular (DACV) é bem estabelecida na literatura. Entretanto, no hipotireoidismo subclínico (), essa associação não se aplica a todos os pacientes. As primeiras evidências para associação entre DACV e surgiram com outro estudo realizado em Rotterdam, onde ocorreu maior frequencia de história prévia de infarto agudo do miocárdio (IAM) e doença aterosclerótica aórtica mas que, supostamente, seria independente da presença de modificações no perfil lipídico. A partir de então, tenta-se relacionar o com outros fatores de risco cardiovascular como, por exemplo, a hiperhomocisteinemia, a disfunção endotelial e a resistência insulínica. Estudos in vitro evidenciam menor expressão do transportador de glicose GLUT 4 no hipotireoidismo. Não existe consenso quanto aos benefícios da reposição com levotiroxina em todos pacientes com, especialmente naqueles com mínimas elevações dos níveis séricos do hormônio tireoestimulante (TSH). Os possíveis benefícios poderiam estar relacionados ao risco cardiovascular, aos sinais e sintomas, bem como à qualidade de vida

2 Diversos estudos também analisam sinais e sintomas possivelmente associados ao, mas são raras as investigações sobre a capacidade funcional de pacientes portadores de. Entende-se como capacidade funcional a resposta integrada dos sistemas cárdio-pulmonar, circulatório e metabólico ao esforço. Ela pode ser medida pelo teste ergoespirométrico, que é caracterizadopela medida direta das trocas gasosas. A ergoespirometria é um teste de fácil aplicação que permite a medida da resposta ao esforço da ventilação (volume inspirado e expirado) e das frações gasosas presentes nesses volumes. A partir dessas medidas obtêm-se parâmetros como o consumo máximo de oxigênio (VO2máx, l.min-1), produção de gás carbônico (VCO2máx, l.min-1), Limiar anaeróbio (LA, l.min-1), tempo de exercício e resposta hemodinâmica tanto no esforço como em sua recuperação. Por se tratar de uma entidade prevalente onde ainda existem dúvidas na literatura quanto a associação com desfechos desfavoráveis, particularmente no que tange ao risco cardiovascular, propusemos o presente estudo. II-OBJETIVOS Descrever em uma população de pacientes do sexo feminino, com hipotireoidismo subclínico, sem fatores maiores de risco cardiovascular, tais como HAS, DM, obesidade, e doença aterosclerótica prévia, como se apresentam: a) os fatores de risco cardiovascular clássicos, relacionados ao perfil lipídico, bem como os fatores de risco cardiovascular não clássicos, e avaliar o efeito da reposição com levotiroxina nos mesmos. b) A composição corporal, sensibilidade insulínica e níveis séricos de leptina antes e após tratamento com levotiroxina c) A capacidade cardio-respiratória e o impacto da reposição com levotiroxina na mesma III- PACIENTES E MÉTODOS: III-A) DESENHO DE ESTUDO Estudo seccional seguido de estudo prospectivo de intervenção controlado sem placebo. III-B) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PACIENTES COM : Foram incluídos pacientes considerando os seguintes critérios: Idade 18 anos, sexo feminino;duas dosagens (com intervalo mínimo de 4 semanas) de TSH acima do limite superior da normalidade para o kit utilizado até um valor máximo de 12 µui/ml, com T$L normal EUTIREOIDIANOS:Idade 18 anos, sexo feminino;níveis séricos de TSH e T4L normais; Pesquisa de ATPO negativa; Ausência de história pessoal de doença tireoidiana; Exame clínico da glândula tireoidiana dentro da normalidade. III-C)CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA AMBOS OS GRUPOS DE ESTUDO: Hospitalização nos últimos 2 meses;has e doença aterosclerótica documentada ou relatada (IAM, AVE,...);Uso de drogas ou substâncias que interferiram com a função tireoidiana;uso de drogas que interfiram no perfil lipídico III-D) MÉTODOS DE AVALIAÇÃO Questionário e exame físico específico

3 TSH, T4l, ATPO,ccreatinina, glicose e aminotransferases TGO e TGP; Perfil lipídico: colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), HDL-colesterol (HDL c), apoproteína A (Apo A), apoproteína B (Apo B) e lipoproteína (a) [Lp (a)]; Outros: homocisteína, leptina, glicose e insulina (com cálculo do HOMA-IR), vitamina B12, ácido fólico e proteína C reativa (PCR). Dilatação fluxo-mediada (DILA) da artéria braquial para a avaliação da função endotelial; Ultrassonografia (US) das carótidas para avaliar a espessura íntima-média (EIM). Avaliação cardio-respiratória em esteira ergométrica da marca Ecafix EG 700.2, através do protocolo de Bake modificado. Avaliação da composição corporal através de bioimpedanciometria. III-E) PROTOCOLO DO ESTUDO LONGITUDINAL Os pacientes com hipotireoidismo subclínico que concordaram em participar da fase prospectiva, foram incluídos no estudo de intervenção. Foram aleatoriamente alocados em dois grupos de seguimento em que foram tratados com levotiroxina (LT4) ou apenas seguidos em observação clínica regular. Após 12 meses de TSH normalizado ou observação, foram realizadas reavaliações dos diferentes parâmetros estudados, para comparações com os achados basais e observações de possíveis efeitos da intervenção. III-F) ANÁLISE ESTÁTISTICA Resultados expressos em média e desvios-padrões e em freqüências. Comparações de medias pelo teste t, quando as variáveis apresentaram distribuição normal ou pelo Mann Whitney quando distribuição não paramétrica. Comparação de freqüências, ou proporções pelo Qui-quadrado. Um p.valor <0,05 foi considerado estatisticamente significativo IV- RESULTADOS No estudo transversal foram incluídas 55 pacientes com, com TSH sérico médio de 7,4 ± 2,6 µui/ml e T4L de 0,97 ± 0,2 ng/dl além de 28 controles eutireoidianas,. com TSH médio de 1,5 ± 0,7 µui/ml e T4L de 1,31 ± 0,2 ng/dl. Cinqüenta pacientes completaram 1 ano de estudo prospectivo; 26 permaneceram em observação e 24 no grupo que recebeu intervenção com LT4. Os resultados dos dois diferentes estudos (estudo transversal e estudo prospectivo) estão dispostos de acordo com os desfechos estudados, em tabelas ilustrativas. ESTUDO BASAL a) Avaliação clínica, da composição corporal e dos níveis de leptina EU Idade (anos) 45,7 ± 9,9 46,1 ± 11,1 Sedentarismo (%) 75,0 65,4 Cintura (cm) 86,5 ± 15,1 88,3 ± 11,4 MG (kg)** 22,1 ± 9,7 22,4 ± 10,3 %G*** 32,2 30,8 IMG(kg/m 2 )**** 8,74 ± 3,5 9,12 ± 4,1 Leptina (ng/ml)# 23,2 ± 19,3 36,6 ± 21,9

4 MG=massa gorda; %G=percentual de gordura; IMG= índice de massa gorda** Peso de massa gorda; *** Percentual de gordura corporal; **** Índice de massa gorda; Todos p.valores >0,05, com exceção da comparação dos níveis séricos de leptina: # p<0,05 b) Avaliação do perfil lipídico e dos marcadores de risco cardiovascular tradicionais e não tradicionais EU CT (mg/dl) 202,8± 34,6 214,4 ±48,7 HDL-c (mg/dl) 52,9 ± 12,6 54,4± 11,3 LDL-c (mg/dl) 125,3±32,8 134,7±44,7 TG (mg/dl) 122,6± 46,7 123,1± 60,7 Apo-B (mg/dl) 108,1± 28,2 117,9± 36,9 Lipoproteína (a) (mg/dl)* 53,5 ± 56,19 26,92 ± 21,86 HOMA-IR 1,67 ± 1,2 2,06 ± 1,5 PCR (mg/dl) 1,17 ± 4,05 0,32 ± 0,27 Homocisteína (mcmol/l) ** 11,55 ± 7,04 9,09 ± 3,19 Todos p.valores >0,05, com exceção da comparação dos níveis séricos de Lipoproteína (a) :* 0,002 e Homocisteína:**0,09 c) Capacidade cardio-respiratória EU V O2pico (ml.kg.min -1 ) 30,3 ± 4,8 31,7 ± 9,37 V CO2pico (ml.kg.min -1 ) 1,8 ± 0,5 2,0 ± 0,9 FE O2pico (%)* 16,0 ± 1,14 14,9 ± 1,05 FE CO2pico (%)* 4,44 ± 0,48 4,98 ± 0,84 * p.valor <0,05 d) Função endotelial e EIM Eutireoidianas EIM carótidas comuns (mm) 0,61 ± 0,2 0,6 ± 0,12 EIM bifurcações (mm) 0,66 ± 0,15 0,62 ± 0,14 Presença de placa (%)* 4,3 10 DILA (%) 18,05 ± 9,67 17,5 ± 7,17 * p.valor<0,05 EFEITO DO TRATAMENTO NO HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO: Os grupos de seguimento eram comparáveis quanto a idade média, IMC, freqüência de sedentarismo e menopausa.

5 a) Modificações nas variáveis lipídicas e marcadores de risco cardiovascular Observação Levotiroxina Colesterol (mg/dl) -6,16 ± 32,48-7,68 ± 34,82 HDL-c (mg/dl) -0,65 ± 7,13-2,54 ± 8,76 LDL-c (mg/dl) TG (mg/dl) Lipoproteína (a) (mg/dl) Apo B (mg/dl) Apo A (mg/dl) PCR Homocisteína -3,58 ± 31,53-0,97 ± 31-9,5 ± 56,34-12 ± 89,08-0,88 ± 22,8-3,78 ± 24,66-13,11 ± 32,75-8,08 ± 24,83-13,4 ± 24,45-7,45 ± 26,32-4,64 ± 4,69-0,81 ± 4,24-2,98 ± 11,12 3,6 ± 17,03 Todos p.valores >0,05, tanto na comparação entre as variações ocorridas em cada grupo de seguimento, bem como em cada grupo (análise antes x depois) b) Modificações nos níveis de leptina, HOMA-IR e composição corporal Observação leptina -17,1 ± 20,0-21,8 ± 18,2* HOMA-IR +0,06 ± 1,2-0,08 ± 1,3 IMC +0,4 ± 1,8 +0,7± 2,4 cintura +0,3 ± 6,1 +1,3 ± 8,8 Levotiroxina % massa gorda +3,8 ± 8,2 +4,4 ± 8,4 Índice de massa gorda +0,1 ± 4,9 +0,4 ± 3,7 *p<0,05 na comparação dos resultados basais com os obtidos após reposição de levotiroxina. c) Parâmetros cardio-respiratórios Observação LT4 Basal final Basal final V. E (l.min -1 ) 27.4 ± ± ± ± 5.6 * V. O 2 (ml.kg.min -1 ) 22.2 ± ± ± ± 4.2 * V. CO 2 (ml.kg.min -1 ) 18.0 ± ± ± ± 2.5 * *p<0,05 na comparação dos resultados basais com os obtidos após reposição de levotiroxina. d)quanto à função endotelial por DILA e à espessura intima de carótidas-

6 EIM carótidas comuns (mm) Grupo Observação Grupo Levotiroxina +0,002± 0,12-0,045± 0,002 EIM bifurcações (mm) +0,002± 0,12-0,018± 0,02 Diâmetro basal (mm) 0,11 ± 0,36-0,2 ± 0,34 DILA (%) -3,85 ± 7,29* 1,42 ± 8,2* P<0,05 comparando dois tipos de seguimento (tratamento x observação) CONCLUSÕES: 1-Ocorreu maior prevalência de alterações nos marcadores de risco cardiovascular não tradicionais em pacientes com hipotireoidismo subclínico bem como maior freqüência de placas ateroscleróticas carotídeas. 2- O tratamento, em comparação ao não tratamento, não gerou modificações nos marcadores de risco cardiovascular de pacientes com hipotireoidismo subclínico. Porém, o tratamento do hipotireoidismo subclínico gerou melhora na função endotelial, mensurada por DILA 3-Não foi evidenciada relação direta entre hipotireoidismo subclínico e resistência insulínica, 4- A reposição de levotiroxina foi benéfica na capacidade cardiorespiratória de pacientes com hipotireoidismo subclínico. REFERENCIAS: Cabral MD, Teixeira, PFS, Vaisman, M. Avaliação da Função endotelial no Hipotireoidismo Subclínico Arq Bras Endocrinologia 2009 Cabral MD, Teixeira, PFS, Vaisman, M. Assessment of flow-mediated vasodilatation of the brachial arteria and carotida arteria intimae-media thickness in subclinical - Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2009 Mainenti, MRM, Vigário, PS, Teixeira, PFS, Maia, MDL, Macedo, AM, Oliveira, FP, Vaisman, M. Effect of Levothyroxine Replacement on Exercise Performance and Anthropometric Variables in Subclinical Hypothyroidism JEI Teixeira PFS et al. Treatment of Subclinical Hypothyroidism Reduces Atherogenic Lipid Levels in a Placebo-controlled Double-blind Clinical Trial. Horm Metab Res 2008; 40: Teixeira PFS et al. LIPID PROFILE IN DIFFERENT DEGREES OF HYPOTHYROIDISM AND EFFECTS OF LEVOTHYROXINE REPLACEMENT IN MILD THYROID FAILURE Translational Research : Carla Amaral Almeida ; TEIXEIRA, P. F. S. ; SOARES, D. V. ; CABRAL, M. D. ; Elizabeth F Salles ; Felipe FC Moraes ; Nathalie AO Silva ; BUESCU, Alexandru ; Jodélia M Henriques ; VAISMAN, Mário. Espessura Íntima-Média Carotídea Como Marcador de Risco

7 Cardiovascular em Pacientes com Hipotireoidismo Subclínico. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 51, p , Mainenti, MRM, Teixeira, PFS, Oliveira, FP, Vaisman, M. Impacto do Hipotireoidismo Subclinico na Resposta Cardio-Pulmonar em Esforço e na Recuperação. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia 51(9): , 2007