Teoria neutralista da evolução molecular

Transcrição

1 Teoria neutralista da evolução molecular

2 Polimorfsmos genétcos Um locus gênico é considerado polimórfco se a frequência de um dos alelos na população é menor que 99% O polimorfsmo, obviamente, é resultado de mutação ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT

3 Uma população polimórfca ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT A a f(a)= 3/20 f(a)= 7/20

4 Modelo de mutação O modelo mais usado em genétca de populações é o dos alelos infnitos Toda mutação gera um novo alelo

5 Alelos infnitos ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT

6 Idéias sobre o polimorfsmo genétco em populações naturais Antes dos anos 60: Escola clássica: a maioria dos lócus possui apenas alelo, pois a seleção é muito efcaz Escola balanceada: Ausência de variação não é vantajosa. Maioria dos lócus possui mais de alelo. A variação é mantda por seleção Após anos 60: eutralistas: maioria do polimorfsmo genétco é neutro e é uma fase antes da fxação por deriva Selecionistas: polimorfsmo genétco é mantdo por seleção natural

7 A deriva genétca Como a deriva genétca atua sobre o polimorfsmo genétco? Qual é a frequência de heterozigotos esperada por deriva genétca? Qual é o tempo médio de fxação de um alelo por deriva? Qual é a taxa de substtuição esperada por deriva?

8 A dinâmica populacional Wright-Fisher Populações Wright-Fisher são diplóides, apresentam tamanho e se reproduzem por encontro randômico de gametas de um pool gamétco

9 Populações Wright-Fisher Tamanho populacional = alelo A alelo a f( ) = p f( ) = q Freqüência de heterozigotos (heterozigosidade) = H produção de gametas pool gamétco f( ) = p f( ) = q número infnito de gametas nas proporções p e q

10 G 0 : f( ) = p 0 f( ) = q 0 Reprodução f( ) = p 0 f( ) = q 0 G : f( ) = p f( ) = q amostragem de pares de gametas f( ) = p f( ) = q

11 Modifcação da freqüência alélica G 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 G f( ) = p f( ) = q p G 2 f( ) = p 2 f( ) = q 2 0 G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5 G 3 f( ) = p 3 f( ) = q 3 q G 4 f( ) = p 4 f( ) = q 4 0 G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5 G 5 f( ) = p 5 f( ) = q 5

12 Tamanho populacional infnito = = G 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 G = f( ) = p f( ) = q p = G 2 f( ) = p 2 f( ) = q 2 0 G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5 G 3 = f( ) = p 3 f( ) = q 3 q = G 4 f( ) = p 4 f( ) = q 4 0 G 5 = f( ) = p 5 f( ) = q 5 G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5

13 Tamanho populacional e erro amostral Quanto menor o tamanho populacional, maior será a diferença de freqüências alélicas entre a geração dos pais e a dos flhos Essa diferença de freqüências alélicas ocorre de forma randômica (erro amostral) e é denominada de deriva genétca

14

15 Medindo a mudança estocástca das freqüências alélicas A deriva genétca é estudada usando cadeias de Markov O princípio da cadeia de Markov é quando a probabilidade futura do estado de um sistema depende apenas do estado presente.

16 Quantfcando a deriva genétca f( ) = p 0 f( ) = q 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 Considere que em t = 0 existem infnitas populações com indivíduos em cada. Essas infnitas populações não trocam genes. Elas evoluem independentemente ao longo das gerações exatamente como nos slides anteriores Como exemplo, suponha que f( ) = 0.5 e f( ) = 0.5 em cada uma das populações em t = 0 Como mudará a p e q ao longo do tempo?

17 f( ) = p 0 f( ) = q 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 f( ) = p 0 f( ) = q 0 G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5 G 6

18 zoom zoom G 0 G G 2 G 3 G 4 G 5 G 6

19 Acompanhando a freqüência média do alelo G 0 f(populações) G G 2 G 3 G 4 G 5 G 6 f(populações) f(populações) f(populações)

20 Acompanhando a freqüência média do alelo G 7 f(populações) G 8 G 9 G 0 G G 2 G 3 f(populações) f(populações) f(populações)

21 f(populações) A freqüência média não muda f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações)

22 f(populações) A variância da freqüência alélica entre as populações aumenta f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações) f(populações)

23 Juntando os gráfcos f(populações) tempo frequência alélica (p)

24

25 Quantfcação da perda de variabilidade genétca por deriva Frequentemente medimos a variabilidade genétca pela frequência de heterozigotos o modelo Wright-Fisher, a heterozigosidade dad populações tende a zero, pois a deriva fxará um dos alelos Como medir o decaimento da heterozigosidade?

26 Autozigosidade e alozigosidade Para medir o decaimento, precisamos destes dois conceitos: autozigoto homozigoto em que os 2 alelos são idêntcos por descendência alozigoto homozigoto em que os 2 alelos são idêntcos por estado e não por descendência

27 Identdade por descendência ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT pool gamétco ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT idêntcos por descendência idêntcos por estado homozigotos

28 o modelo dos alelos infnitos homozigosidade = autozigosidade o modelo dos alelos infnitos cada mutação gera um novo alelo Portanto, se 2 alelos são idêntcos por estado eles necessariamente são idêntcos por descendência

29 Portanto ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT pool gamétco ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT idêntcos por descendência? idêntcos por descendência! homozigotos

30 A homozigosidade medida pela autozigosidade (F) t - t P = 2 P =- 2

31 t -? Ft- t P = 2 P =- 2 F t = F t-

32 Se a autozigosidade (F) = homozigosidade Podemos medir o decaimento da heterozigosidade por H t =- F t H t = - 2 H t-

33 Decaimento da heterozigosidade (=variabilidade genétca)

34 Inserindo mutação no modelo Com mutação, a variabilidade genétca não será perdida, pois existem alelos novos sendo produzidos Portanto, devemos modifcar a descrição matemátca do processo

35 t - F t- t µ µ µ µ P = 2 (- m)2 P =- 2 F t = 2 m 2 2 m 2 F t

36 Homozigosidade de equilíbrio Quando F t = F t- F = 4m

37 Heterozigosidade de equilíbrio H = F H = 4m 4m =4m H =

38 O que isso signifca? Com mutação, se todos os alelos forem seletvamente neutros, a heterozigosidade fcará estabilizada em H Pois a diversidade eliminada por deriva é reposta por mutação mutação H deriva

39 Podemos representar o modelo Wright-Fisher por genealogias de alelos

40 Quando isso é feito, aplicamos a teoria da coalescência eventos de coalescência

41 Modelando coalescência Probabilidade de 2 alelos não coalescerem em uma geração = /2 = Probabilidade de 2 alelos terem 2 ancestrais = /2 = /2 Probabilidade de 3 alelos não coalescerem em uma geração = ( /2).[ 2.(/2)] = Probabilidade de 3 alelos terem 3 ancestrais

42 Probabilidade de não ocorrer coalescência em k alelos k- Pr(k) = - i= i 2 3- Pr(k = 3) = - i= i 2 =

43 Probabilidade de coalescência de um par de alelos em t gerações Probabilidade de não ocorrer coalescência em t gerações X probabilidade de ocorrer coalescência na geração t Pr(coal. 2 alelos t ger.) = - 2 t 2

44 Probabilidade de ocorrer coalescência em k alelos após t gerações = Pr(k) t [(- Pr(k)] Probabilidade de k ancestrais por t gerações, k ancestrais em t +

45 Representação gráfca

46 Tempo médio de coalescência de todos os k alelos t = 4 - k t 4

47 Tempo médio de fxação de um alelo por deriva

48 Probabilidade de fxação de um alelo neutro Se um alelo possui frequência p, a probabilidade dele ser fxado é p Um alelo neutro recentemente introduzido na população por mutação tem chance de ser fxado = /2. Pois p 0 =/2

49 Taxa de substtuição por deriva (neutra) Suponha que, numa população de indivíduos, a taxa de mutação neutra é μ Dessa forma, a cada geração, (2 x μ) alelos mutantes aparecerão Cada um desses alelos tem chance se fxar = /2 Portanto, a taxa de mudanças efetvamente fxadas (substtuições) é k = (2m) 2 = m

50 A taxa de evolução neutra é igual a taxa de mutação neutra Esse resultado mostra que a taxa de substtuição neutra é independente do tamanho populacional Kimura usou essa relação para explicar o relógio molecular vantajosas deletérias neutras

51 The uniformity of the rate of mutant substtuton per year for a given protein may be explained by assuming constancy of neutral mutaton rate per year over diverse lines. Kimura & Ohta ature (97)

52 O que é o polimorfsmo para os neutralistas? polimorfsmo

53 Evidências da teoria neutralista Os primeiros 220 nucleotdeos da proteína que liga à renina de humanos e ratos terceiras posições de codons estão marcadas Das 3 mudanças: 4 - a pos 4-2a pos 23 3a pos

54 Evidências da teoria neutralista

55 Relatve substtuton frequency Minor changes are more frequent Drastc changes are infrequent Physico-chemical diference