Discussão de Caso Clínico. Dr. Dimas Carnaúba Junior Infectologista Centro de Referência e Treinamento de São Paulo

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1 Discussão de Caso Clínico IP em paciente cirrótico Dr. Dimas Carnaúba Junior Infectologista Centro de Referência e Treinamento de São Paulo

2 DISCLOSURE Nos últimos 12 meses exerci atividades para: ROCHE JANSSEN MSD

3 Caso Clínico SGG,feminino,67 anos, branca; professora Hepatite C sabidamente positivo desde 2010; Genótipo 1b; HCV RNA: UI/ml (6,4 log); Biópsia hepática: A2F2(11/05/2010) e A2F4(16/05/2013); EDA: varizes de esôfago de fino calibre; MELD: 8, Child-Pugh: A (5 pontos); Virgem de tratamento; IMC: 23,14.

4 Pergunta Qual a sua conduta? 1) Tratar com PegInf+ Ribavirina+ Boceprevir 2) Tratar com PegInf + Ribavirina + Telaprevir 3) Não Tratar 4) Aguardar novas drogas

5 SUPLEMENTO 2 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C e Coinfecções MANEJO DO PACIENTE INFECTADO CRONICAMENTE PELO GENÓTIPO 1 DO HCV E FIBROSE AVANÇADA Outubro de Brasília - DF Critérios de inclusão no tratamento Recomendada para pacientes que apresentarem TODOS os seguintes critérios: 1. Monoinfecção pelo genótipo 1 do HCV; 2. Fibrose hepática avançada (Metavir F3 ou F4)* ou evidências menos invasivas de cirrose**; 3. Doença hepática compensada (escore Chil-Pugh 6; classe A), sem histórico de descompensação prévia; 4. Ausência de tratamento prévio com IP * Elastografia hepática com resultado que possa equivaler à classificação do Metavir solicitada. **Endoscopia digestiva alta ou exame de imagem (USN, TC e RNM),evidenciando hipertensão portal.

6 SUPLEMENTO 2 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C e Coinfecções MANEJO DO PACIENTE INFECTADO CRONICAMENTE PELO GENÓTIPO 1 DO HCV E FIBROSE AVANÇADA Outubro de Brasília - DF Recomendações O telaprevir está recomendado: 1.pacientes com cirrose hepática compensada(classificação histológica Metavir F4) ou evidências menos invasivas de cirrose, 2. pacientes Metavir F3 nulos de resposta a tratamento prévio com PR. O telaprevir está recomendado como inibidor da protease para pacientes com classificação histológica Metavir F3.

7 ADVANCE (telaprevir): RVS versus fibrose 100 Fibrose ausente, leve ou moderada (F0 F2) Fibrose em ponte (F3) Cirrose (F4) RVS (%) PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 140/ /290 17/52 32/52 7/21 13/21 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:

8 ADVANCE (telaprevir): RVS de acordo com o subtipo do genótipo 1 e a carga viral basal Subtipo do HCV G1 HCV RNA basal Gen 1a Gen 1b < RVS (%) PR T12PR PR T12PR PR T12PR PR T12PR n/n= 88/ /213 78/ /149 57/82 70/82 109/ /281 Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

9 Caso Clínico Em 07/10/2013 inicio do tratamento com Peginterferon alfa 2a (180) + Ribavirina (15mg/kg) por 4 semanas (Lead-in), sem queixas; Em 04/11/2013 inicio do tratamento tríplice com Peginterferon alfa 2a (180) + Ribavirina + Telaprevir (750mg) 3 cp de 12/12 horas. Evoluindo com sintomas flu like,tontura e mal estar, ao exame hipocorada 2+/4 e taquicardia (FC: 100 bpm).

10 Caso Clínico Hemograma 28/10/13 11/11/13 Hemoglobina 13,3 g/dl 11,0 g/dl Hematócrito 42,3 % 31,9 % Leucócitos 4.640/mm³ 2.790/mm³ Segmentados Eosinófilos Linfócitos Monocitos Plaquetas /mm³ /mm³

11 Pergunta Como manejar a anemia? 1. Reduzir a dose da Ribavirina 2. Alfaepoetina 3. Reduzir dose da Ribavirina + Alfaepoetina 4. Hemotransfusão

12 Anemia : Fatores preditores Variável OR (IC 95%) P Idade 1,07 (1,04 1,10) <0,0001 IMC 0,91 (0,87 0,95) <0,0001 Hemoglobina basal 0,92 (0,90 0,94) < 0,0001 Fibrose 1,24 (1,01 1,51) 0,0369 Clearance de creatinina reduzido Hézode C. Dig Liver Dis, 2013

13 HB < 10 ou queda > 3g Como manusear a anemia? 1º passo Reduzir a dose da ribavirina (250 mg) 2º passo Eritropoetina (ação a partir de 15 dias) Se Hb < 7,5 Hemotransfusão ou considerar descontinuar o tratamento Hemograma 15/15 dias ou semanal Romero-Gomez et al. J Hepatol, 2013

14 Anemia, RVS e redução da dose de ribavirina RVS (%) Anemia Sem anemia Redução da Dose de RBV Sem redução da Dose de RBV PR T12PR PR T12PR PR T12PR PR T12PR 72 n/n = 46/92 267/ / /524 37/69 243/ / /565 Pacientes naive Sulkowski MS, Reddy R; Afdhal NH et al. J Hepatol 2011, (suppl 1)

15 Estudo OPTIMIZE telaprevir pode ser usado em 2 tomadas ao dia 100 Não cirróticos Cirróticos RVS12 (%) / / / / / 54 24/ 49 Todos pacientes TVR 12/12 h TVR 8/8 h Todos pacientes TVR 12/12 h TVR 8/8 h n = 740 HCV G1 naives Buti et al. Gastroenterology, 2014

16 Caso Clínico Redução da dose de Ribavirina (250mg) e iniciou Alfaepoetina ( UI SC/semana); Em 09/12/2013 Erupção eczematosa, papular, coalescendo em placas em colo e couro cabeludo, pruriginoso, com escarificação, e infecção secundária.(< 50% da área de superfície corporal (ASC))

17 Caso Clínico 23/12/ /12/2013

18 Pergunta Manejo do rash cutâneo com Telaprevir? 1. Suspender tratamento 2. Usar loções/cremes emolientes/ hidratantes; 3. Corticosteróides tópicos 4. Anti-histaminicos sistêmicos 5. As alternativas 2,3 e 4 estão corretas.

19 Cálculo da área da superfície corporal (ASC) 9% 9% Frente 18% Costas 18% 9% Parte do corpo (adulto) ASC Períneo 1% Braço 9% Cabeça 9% 18% 18% Perna 18% Tronco (frente) 18% Tronco (costas) 18% Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101 3

20 Graduação da gravidade das lesões exantemáticas com uso de telaprevir Gravidade Grau Descrição Leve 1 Exantema localizado e/ou com distribuição limitada Exantema com ou sem prurido associado Moderada Grave Risco de vida ou reações sistêmicas; SCAR* Exantema difuso, envolvendo até 50% da ASC Exantema com ou sem prurido e/ou descamação superficial da pele e/ou envolvimento da membrana mucosa sem ulceração. Exantema generalizado: - Envolvendo mais que 50% da ASC e/ou - Apresentando qualquer uma das seguintes características: Vesículas ou bolhas Ulceração superficial da membrana mucosa Descolamento epidérmico Lesões em alvo típicas ou atípicas (ex.: eritema multiforme**) Púrpura palpável ou que não clareia Síndrome de Stevens-Johnson(SSJ) Necrólise epidérmica tóxica (NET) DRESS (reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos) Pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) Exantema que requer terapia com corticosteroide sistêmico. Fonte: Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais - Ministério da Saúde. Adaptado de Cacoub P. et al., J Hepatol 2011.

21 Rash com telaprevir nos estudos de Fase II/III rash (%) (N=1346) (N=764) Incidência de rash (%) ~95% dos rash = leve / moderados Mild Moderate Severe T12/PR Características: Prurido e eczema, geralmente envolvendo <30% da superfície corporal Surgimento: Cerca de 50% nas primeiras 4 semanas 5 Telaprevir EU SmPC Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

22 Interrupção por rash nos estudo Fase II e III controlados com placebo: Interrupção (%) ,8 T12/PR Somente do Telaprevir 0,3 Placebo/PR48 Interrupção (%) Todas as drogas ao mesmo tempo 2,6 0 T12/PR Placebo/PR48 Melhora do rash costuma ocorrer após interrupção do TVR Resolução completa pode levar algumas semanas Telaprevir EU SmPC Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

23 Caso Clínico Conduta: Protetor solar Reforço na alimentação com 21 gr de gordura nas tomadas de Telaprevir Calogen (suplemento hipercalórico, uma emulsão de lipídios composta por triglicerídeos de cadeia longa, canola e girassol de alto teor oléico). Hidroxizine 25mg, 2 vezes ao dia Clobetasol (propionato de Clobetasol- 0,5mg) Ciprofloxacina 500 mg, vo, 12/12 horas por 7 dias

24 Caso Clínico 29/12/2013

25 Caso Clínico Paciente retorna em 08/01/2014, refere aparecimento de novas lesões em abdome e dorso, confluentes, pruriginosas. 13/01/2014 Suspenso tratamento 13/01/2014 Suspenso tratamento (11ª semana de tratamento triplo), acometimento de > de 50% ASC

27 Caso Clínico Conduta: Protetor solar Hidroxizine + Loratadina Clobetasol Prednisona 10mg, vo, por 5 dias

28 Caso Clínico Em 29/01/ Internada no IGESP por descompensação hepática (encefalopatia e ascite); Houve piora das lesões cutâneas, prurido intenso; Lesões de vasculites em extremidades (membros inferiores).

31 Caso Clínico Biópsia de pele (17/02/2014) Dermoepidermite crônica espongiótica com componente de interface, compatível com farmacodermia. Suspenso eritropoietina Prednisona 20mg/dia com redução gradual da dose para completar 10 dias de uso. Regressão completa das lesões, sem prurido e melhora da autoestima.

32 Caso Clínico Hemograma Hemograma 30/9/13 11/11/13 9/12/13 26/12/13 14/2/14 Hemoglobina 13,3 11,0 10,8 10,9 13,3 Hematócrito 42,3 31,9 31, ,4 Leucócitos Segmentados Eosinófilos Linfócitos Monócitos Plaquetas

33 Caso Clínico Exames Complementares Exame Resultado Valor Referência Creatino Fosfoquinase - CPK 59 U/L Exames Complementares Exame Resultado Ecocardiograma Bidimensional Normal Desidrogenase láctica - DHL 232 U/L Eletrocardiograma Normal Complemento C3 110 mg/dl Complemento C4 21,3 mg/dl Complemento CH U CAE Fator Reumatóide Não reagente Não reagente Aldolase 2,7 U/L 1,0 7,6 Beta 2 Microglobulina 4,0 mg/dl 0,6 2,1 Crioglobulinas Negativo Negativo Fator Anti-Núcleo (FAN) Não reagente Não reagente Hemoculturas (3 amostras) Negativas Negativas Endoscopia Digestiva Alta HCV RNA quantitativo varizes de esôfago de fino calibre, esofagite distal, gastrite moderada antro Semana tratamento Resultado Log Semana ,2 Lead in ,3 Semana 4 < Semana 8 Semana 12 < 12 <

34 Mensagens para guardar Atenção especial ao paciente cirrótico com indicação ao uso de terapia tríplice; Telaprevir: altas taxas e RVS em HCV G1 (naïves e experimentados) RVS ao redor de 70%; A intervenção precoce é uma estratégia que permite que o paciente possa concluir o tratamento e obter a RVS;