GRANDES PERDAS DE PESO E SEU EFEITO NA SAÚDE CARDIOVASCULAR. Os fármacos: que efeitos e qual a evidência de manutenção a longo prazo?

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1 GRANDES PERDAS DE PESO E SEU EFEITO NA SAÚDE CARDIOVASCULAR Os fármacos: que efeitos e qual a evidência de manutenção a longo prazo? Davide Carvalho Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Centro Hospitalar S.João / Faculdade de Medicina do Porto

2 Factor de Risco CV Relação do Perímetro da Cintura com outros Factores de Risco CV indivíduos, 55,5 ± 16,2 anos; 65,8% mulheres Homem Mulher Diabetes Hipertensão HiperTriglic Col Total Elevado Col LDL Elevado HDL baixo Tabagismo Actividade Física Diabetes Hipertensão HiperTriglic Col Total Elevado Col LDLelevado HDL baixo Tabagismo Actividade Física Odds Ratios IC 95% Odds Ratios IC 95% Massano-Cardoso S, Mendes E, Carvalho D. Abdominal obesity: a predictor of type 2 diabetes and cardiovascular disease in a primary care cross sectional study. Diabetologia 2007; 50:S 119

3 Efeitos do IMC nas complicações da Obesidade Mulher Homem < < IMC (kg/m 2 ) Diabetes Tipo 2 Colelitíase IMC, índice de massa corporal. Willett WC et al. N Engl J Med. 1999;341(6): IMC (kg/m 2 ) Hipertensão Doença Cardíaca Coronária 3

4 Qual a perda de peso necessária para prevenir um evento cardiovascular?

5 Taxa de incidência por 100 Pessoas-anos Qual a perda de peso necessária para prevenir a diabetes tipo 2? Variação no peso desde a base (kg) Hamman RF et al. Diabetes Care. 2006;29(9):

6 Variação do Peso (kg) Diabetes Prevention Program Pequena perda de Peso Reduz o Risco de Diabetes Placebo Reduz o Risco de Diabetes em 58% Modificação do Estilo de Vida Meses de estudo Knowler WC et al. N Engl J Med. 2002;346(6):

7 Variação média de peso, % SOS STUDY Perda de peso comparativa desde a observação inicial e de acordo com a técnica cirúrgica usada Controlo Banga Gástrica Gastroplastia vertical Bypass Gástrico Catamnese, anos Sjostrom L,m et al. Bariatric Surgery and Long-term Cardiovascular Events. JAMA. 2012;307(1):56-65

8 Incidência cumulativa Incidência cumulativa Efeito da Perda de Peso nos Eventos Cardiovasculares Eventos Cardiovasculares Fatais Ponto final combinado de EM e AVC fatais Total de Eventos Cardiovasculares Eventos cardiovasculares totais ( fatias e não fatais) Sjostrom L,m et al. Bariatric Surgery and Long-term Cardiovascular Events. JAMA. 2012;307(1):56-65

9 Opções limitadas entre o estilo de vida e a cirurgia O hiato na terapêutica Estilo de Vida (3-5%) Banda Gástrica Ajustável Bypass Gástrico 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% Percentagem de Perda de Peso: da base ao ano 9

10 Os fármacos: que efeitos e qual a evidência de manutenção a longo prazo? Estratégias para produzir a perda de peso Modificações do estilo de vida Dieta Exercício Terapêutica comportamental Farmacoterapia Cirurgia Bariátrica Conclusões

11 História Dos Fármacos para Perda de Peso 1880 s Estratos tiroideus (tirotoxicose) 1930 s Dinitrofenol (cataratas, neuropatia) 1940 s Amfetaminas (adição, toxicidade CNS/cardíaca) 1950 s Dietilpropion (estimulante) 1960 s Pílulas arco-iris (morte súbita) 1970 s Aminorex (hipertensão pulmonar) 1990 s Fenfluraminas (valvulopatia cardíaca) 2000 s Rimonabant (depressão) 2000 s Ecopipam (depressão ensaios F3) 2000 s Topiramato (perturbações cognitivas ensaios F3) 2010 s Sibutramina (cardiovascular) diuréticos, etc especialmente em combinação com fentermina

12 Primum non nocere

13 Recentes falhanços George M et al. J of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2014; 19: 65

14 Alvos para Tratamento Farmacológico da Obesidade Função Gastrointestinal e Apetite Ghrelina CCK PYY Análogos GLP-1 Análogos da Amilina Sinais de Saciedade Sistemas de Neurotransmissores Modulação Central da da Ingestão Alimentar/Dispêndio Energético Serotoninérgica Noradrenérgica Endocanabinóide CART NPY Melanocortina Dopaminergico Histamina Inibição da Absorção da Gordura Inibidores das lipases gastrointestinais Modificação do Metabolismo Periférico Lipolise Inhibição da lipogenese Aumento da utilização da energia muscular

15 Variação do Peso Corporal (kg) ESTUDO XENDOS Efeito a longo prazo do Tratamento com Orlistato Placebo + Estilo de vida P< Orlistato + Estilo de vida Semanas de Tratamento Torgerson JS et al. Diabetes Care. 2004;27(1):

16 Fármacos para tratamento da Obesidade Nome Frabicante Tipo de agente Estado Monoterapias Lorcaserina Arena Agonista receptor 5-HT 2c Liraglutido Novo Nordisk Agonista GLP-1 Fase 3 FDA Aprovado EMA sob revisão RM 493 Rhythm Agonista receptor MC4 Beloranib Zafgen Inibidor da metionina AminoPeptidase 2 Fase 2 Fase 2 Terapêutica Combinada Qsymia Vivus Fentermina + Topiramato Contrave Orexigen Naltrexona + Buproprion FDA Aprovado EMA Rejeitado FDA submissão 2013

17 Topiramato Topiramato Nome Sistemático 2,3:4,5-Bis-O-(1- metiletilideno)-β-dfrutopiranose sulfamato Monossacárido substituído com sulfamato, relacionado com a frutose, uma estrutura pouco habitual de um antiepileptico 1 Estimula os canais Cl - activados pelo GABA, a neurotransmissão excitatória através de acções nos receptores cainato e AMPA. Também inibidor da anídrase carbónica. Mecanismo de acção proposto -actuação nos poros de transição da permeabilidade mitocondrial. 2 Também bloqueador do canal de Na Semi-vida de 24 hr Estudado para o tratamento da obesidade 3 e doença binge eating Efeitos colaterais: parestesias, cefaleias, náusea, insónia, problemas de memória. 1 Maryanoff BE et al. J Med Chem 1987; 30: ; 2 Kudin AP et al. Epilepsia 2004; 45 (12): Wilding et al. Int J Obesity 2004; 28:

18 Mecanismo de acção do Topiramato

19 Variação de peso (kg) Qsymia Topiramato/Fentermina - Perda de peso Placebo Fentermina 7,5 mg mais topiramato 46 mg Fentermina 15 mg mais topiramato 92.0 mg -14 Participantes que concluiram Placebo Fentermina7,5 mg +topiramato 46 mg Fentermina 15 mg +topiramato 92 mg Semanas de tratamento Gadde KM et al. Eff ects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2011;377:

20 Percentagem de Doentes Qsymia perda de peso próxima da eficácia da cirurgia Placebo Qsymia Med Qsymia Mx semanas Intenção de Tratar ; p<0,0001 vs placebo % 15% 20% Perda de Peso por categoria 22 Allison D et al. Controlled-Release Phentermine/Topiramate in Severely Obese Adults: A Randomized Controlled Trial (EQUIP)Eff Obesity. 2011; 20,

21 Qsymia Perda de peso sustentada a 2 anos Garvey WT et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3. extension study. Am J Clin Nutr 2012;95:

22 Incidência anualizada (%) Qsymia Perda de Peso reduz a taxa de progressão para diabetes tipo 2 5 Placebo Qsiva Mid Qsiva Top 4 3 3,7-54% -76% 2 1 1,7 0,9 0 n=171 n=125 n=229 OB-305 (2-ano) Diabetes de novo definido como como mais de 2 visitas consecutivas com glicose em jejum 126 mg/dl) ou às 2-horas pos PTGO 200 mg/dl Garvey WT et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3. extension study. Am J Clin Nutr 2012;95:

23 Qsymia Variação na (a) Pressão Arterial, e (b) no uso medicação antihipertensora ( base -108 s) ITT, intention to treat; LOCF, last observation carried forward; BP, blood pressure; LS, least squares; PHEN/TPM ER, phentermine and topiramate extended-release Engeli S, Jordan et al. Curr Hypertens Rep Oct;15(5):470-4

24 Variações de peso da Base (kg) Contrave Naltrexona-Bupropion Produz Perda de Peso (Concluidores) Placebo N = NB 16 mg (N = 467) NB 32 mg (N = 467) Semanas de Tratamento Bupropion 360 mg/dia Anadonos 50% Greenway FL et al. Lancet. 2010;376(9741):

25 Perda de peso (kg) Belviq Lorcaserina perdas de peso Placebo Cruzado Contínuo Semanas de Tratamento Placebo N = 684 Cruzado N = 275 ContinuoN = 564 Smith SR et al. N Engl J Med. 2010; 363(3):

26 Variação no Peso Corporal (kg) Byetta Exenatido: Anti-diabético que produz perda de peso Placebo 5 g Exenatido 10 g Exenatido Semanas Não aprovado para tratamento da obesidade P,05 vs placebo; P,001 vs placebo. Defronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ,3 ± 0,3 kg -1,6 ± 0,4 kg -2,8 ± 0,5 kg

27 Liraglutido Liraglutido Nome sistemático L-histidina-L-alanina-L-αglutamilglicil-L-treonina-Lfenilalanina-L-treonina-L-serina-Lα-aspartico-L-valina-L-serina-Lserina-L-tirosina-L-leucina-L-αglutamilglicil-L-glutaminil-L-alanin- L-alanina-N 6 -[N-(1-oxohexadecil)- L-γ-glutamico]-L-lysina-L-αglutamico-L-phenylalanyl-Lisoleucyl-L-alanina-L-triptofano-Lleucina-L-valina-L-argininaglicina- L-arginina-glicina Análogo do GLP-1 de longa duração. Molécula de ácidos gordos na posição 1 da molécula GLP-1, permite-lhe ligar-se à albumina no tecido subcutâneo e corrente sanguínea, degradação lenta e eliminação renal. T ½ h após a injecção subcutânea. Aumenta a secreção de insulina. Atrasa o esvaziamento gástrico. Suprime a secreção prandial de glucagon. Potencial para inibir a apoptose e estimular a regeneração das células β (estudos animais). Diminui o apetite e diminui o peso Preocupações sobre pancreatite e tumores da tiróide

28 Perda de peso (kg) Rastreio Aleatoriação Liraglutido, fármaco Antidiabético, e Orlistato Produz Perda de Peso Placebo 1,2 mg/dia 1,8 mg/dia 2,4 mg/dia 3,0 mg/dia Orlistato Semanas da aleatorização Não aprovado para o tratamento da obesidade. Astrup A et al. Lancet. 2009;374(9701):

29 STA (mm) Liraglutido e score total do apetite (STA) e ingestão de energia e almoço ad libitum Van Can et al. Int J Obes 2013;, 1 10

30 Variação média do Peso (kg) Rastreio Aleatorização Liraglutido: Perda de Peso ao longo de 2 anos - Médias observadas de ITT Da aleatorização Do rastreio -5,6 kg -7,2 kg -8,1 kg -6,7 kg -8,3 kg -8,8 kg -8,7 kg -9,4 kg -8,8 kg -9,4 kg -9,9 kg n=561-10,3 kg ITT, LOCF Semanas Astrup A et al. Lancet. 2009;374(9701):

31 Scale Maintenance study Liraglutido após perda de peso induzida por uma dieta hipocalórica. Perda média de 6,0% (d.p. 0,9) do rastreio ao fim da fase de run-in. Da aleatorização até à semana 56, o peso diminuiu ainda em média 6,2% Wadden et al. Int J Obesity 2013, 1 9 3

32 SCALE Liraglutido: diabetes tipo diabéticos com excesso de peso ou obesidade foram aleatorizados 2:1:1 para tratamento com liraglutido 3 mg, liraglutido 1,8 mg ou placebo % Placebo Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 3.o mg Perda de Peso % ntguid=872441e7-92cb-4a08-9bd7-ef262e9c797b acedido 12 April % Menos 10% Menos A1c 7,0%

33 Os fármacos: que efeitos e qual a evidência de manutenção a longo prazo? A perda de peso é benéfica Estratégias para produzir a perda de peso Estratégias para manter a perda de peso Actividade física muito mais intensa do que para perder peso Sciamanna N, t al. Practices Associated with Weight Loss Versus Weight-Loss Maintenance. Results of a National Survey. Am J Prev Med 2011;41(2): ; J Nutr Educ Behav

34 NWCR Estudo longitudinal de adultos com uma perda de pelo menos 15 kg de peso e que a mantiveram pelo menos um ano A forma de perda foi muito variada: Múltiplas dietas Múltiplas formas de actividade física Diversas combinações de exercício e actividade física Uso coadjuvante de fármacos

35 Preditores da Manutenção da Perda de Peso A perda de peso inicial correlacionase com a perda de peso ao longo da vida (r =0.81, p<0,001 Os que mantêm o seu peso por mais de 2 anos, mantem maiores perdas de peso As mulheres no inicio do registo tinham uma maior perda de peso Havia uma fraco mas significativo efeito da educação nas trajectórias de perda de peso Thomas J. Weight-Loss Maintenance for 10 Years in the NWCR. Am J Prev Med 2014;46:17 23

36 Conclusão A epidemia da obesidade exige intervenções terapêuticas de modificação do estilo de vida, se possível coadjuvadas com farmacoterapia Alguns novos fármacos parecem induzir perdas de peso significativas e modificação de factores de risco cardiovascular Os estudos a longo prazo são escassos e não há estudos sobre a redução dos eventos cardiovasculares A cirurgia da obesidade mesmo para indivíduos com obesidade grau 1 e co-morbilidades parece ser promissora

37 Convite