Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde GATS 33/07. Tema: Uso do palivizumabe em lactentes prematuros

Transcrição

1 Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde GATS 33/07 Tema: Uso do palivizumabe em lactentes prematuros

2 I Data 23/11/2007 II Grupo de Estudo: Dr. Álvaro Koenig e Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira Unimed SC Ampliado e formatado pelo GATS Unimed BH. GATS: Silvana Márcia Bruschi Kelles; Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça; Dra. Christiane Guilherme Bretas; Dra. Lélia Maria A Carvalho; Mariza Cristina Torres Talim; Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar. III Tema: Palivizumabe (Synagis ) na prevenção de infecção respiratória por vírus sincicial respiratório em prematuros e lactentes. IV Especialidade(s) envolvida(s): Pediatria V Questão Clínica / Mérito: Há benefício com o uso do anticorpo monoclonal palivizumabe na prevenção e/ou atenuação do curso clínico da bronquiolite causada pelo vírus sincicial respiratório? Esta medida profilática é custo-efetiva? VI Enfoque: Prevenção VII Introdução: Bronquiolite é uma infecção respiratória viral caracterizada por inflamação dos bronquíolos, com manifestações clínicas de obstrução das vias aéreas. Febre, tosse, sibilos expiratórios, taquipnéia, tiragem, apnéia e dispnéia são sinais e sintomas proeminentes. A incidência é maior entre lactentes de 2 a 6 meses de idade 1.

3 O vírus sincicial respiratório (VSR) está associado a 70% dos casos de bronquiolite em geral, sendo responsável por quase 100% dos casos no inverno. A gravidade da doença está relacionada à prematuridade, baixo peso, doença pulmonar crônica, cardiopatia congênita, imunodeficiência e idade < 6 meses, sendo estes fatores de risco para aumento da morbimortalidade. O risco de morte em 2 semanas é de 3,4% para pacientes com cardiopatia congênita e 3,5% para pacientes com doença pulmonar crônica (displasia broncopulmonar) em comparação com os outros grupos 1. Medidas de prevenção da doença incluem precauções de contato e imunoglobulina humana endovenosa anti-vsr ou anticorpo monoclonal (palivizumabe). Um aspecto crítico na prevenção do VSR em lactentes de alto-risco é a educação dos pais e cuidadores sobre a importância de evitar a exposição do lactente ao VSR. São medidas importantes: evitar ambientes de creche ou com fumantes e higienização adequada das mãos sempre que alguém da família apresente infecção respiratória. Imunoglobulina humana endovenosa anti-vsr (RSV-IGIV) e palivizumabe são medicamentos que atenuam a severidade da doença, sem, no entanto, prevenir a infecção. Não apresentam, também, qualquer benefício no tratamento de pacientes já com a infecção 2. Palivizumabe é uma imunoglobulina IgG1, glicoprotéica, murina, monoclonal anti F com atividade neutralizadora e inibidora de fusão contra o Virus Sincicial Respiratório (VSR). Palivizumabe é administrado na dose de 15 mg/kg, 1 x ao mês, durante 5 meses, por via intramuscular (maio a setembro) 2. VIII Registro na ANVISA Princípio ativo: Palivizumabe Nome Comercial: Synagis 50 ou 100 mg de pó liófilo injetável + solução diluente 1 ml. Vencimento do registro:03/2009

4 IX Metodologia 1. Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde BVS (LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), PubMed. 2. Descritores (DeCS) e Palavras-chave utilizadas: Vírus sincicial respiratório humano-respiratory syncytial virus, human, Infecções por vírus respiratório sincicial-respiratory syncytial virus infections, Infecções respiratórias-respiratory tract infections, Palivizumabe 3. Desenhos dos estudos procurados: ensaios clínicos randomizados e controlados. 4. População incluída: crianças com idade inferior a dois anos, com antecedente de prematuridade. 5. Período da pesquisa: 1998 a Resultados da seleção bibliográfica: [ x ] Estudos clínicos em humanos: [ x ] estudos randomizados controlados: 02 [ x ] revisões sistemáticas: 02 [ x ] estudos não randomizados: estudo de série de casos: 09 [ x ] Revisões narrativas: 04

5 Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de 2001 XX Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico A 1A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em diferentes centros clínicos 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em 1C Confiança Estreito Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada um único centro clínico Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte de estudos diagnósticos de nível > 2 2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B 2C 3A 3B C 4 D 5 Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de Estudos Caso-Controle de estudos diagnósticos de nível > 3B Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de Caso-Controle de menor qualidade) referência pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) X Principais estudos encontrados: O estudo IMpact-RSV 4 multicêntrico randomizado, duplo cego e placebo controlado, avaliou o uso de palivizumabe ou placebo aplicados em dose única mensal por 05 meses durante os meses de maior incidência do VSR. Foram incluídas 1502 crianças (500 placebo e 1002 palivizumabe). Critérios de inclusão: prematuros < 35 semanas e com até 06 meses de idade ou crianças < 2 anos, broncodisplásicas em uso de corticóide, oxigênio, broncodilatadores

6 ou diuréticos. O seguimento foi realizado até 30 dias após a última dose do medicamento e os desfechos avaliados foram taxa de hospitalização por VSR (sorologia+) tempo de hospitalização, utilização de oxigênio suplementar, permanência de UTI, utilização de ventilação mecânica e incidência de otite média aguda. A incidência de hospitalização por VSR foi de: (placebo x palivizumabe) 10,6% x 4,8 NNT 17 (total de pacientes) 8,1% x 1,8 NNT 16 (prematuros < 35 semanas) 12,8% x 7,9 NNT 20 (broncodisplásicos) Total de dias de hospitalização por VSR por 100 crianças foi de 62,6 (placebo) vs 36,4 (palivizumabe). Efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos. Não houve diferença na incidência de ventilação mecânica (0,2% vs 0,7%, p= 0,280) e nem no número de dias de ventilação mecânica (1,7 dias vs 8,4 dias, p= 0,210). Comentário dos revisores: Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo fabricante. Tempo de seguimento curto (5 meses), sem avaliação do desfecho principal mortalidade. NNT elevado para todos os subgrupos analisados, o que torna a profilaxia onerosa, portanto, pouco custoefetiva. No estudo de Feltes e colaboradores 5 multicêntrico, randomizado, controlado (placebo), duplo-cego foram incluídas 1287 crianças menores de 2 anos com cardiopatia congênita com repercussão hemodinâmica, que receberam palivizumabe ou placebo 5 doses. Houve redução estatisticamente significante da taxa de hospitalização de 9,7% para 5,3% (NNT=22), assim como da redução de 56% no total de dias de hospitalização. Não houve redução significativa na taxa de admissão em UTI, tempo de permanência na UTI e necessidade e número de dias em ventilação mecânica. Mortalidade não foi avaliada. Comentário dos revisores:

7 Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo fabricante. Não houve avaliação do desfecho principal mortalidade. Também neste estudo, observa-se NNT elevado, tornando a profilaxia de custo muito elevado e sem repercussão sobre a taxa de admissão em UTI, tempo de permanência em UTI ou na necessidade de ventilação mecânica. Revisão sistemática 6 sobre o custo-efetividade do palivizumabe na profilaxia do VSR, tendo como perspectiva o sistema de saúde inglês. Os autores concluem que embora o palivizumabe seja seguro e eficaz na redução de hospitalização por VSR, seu custo elevado excede qualquer ganho oriundo das menores taxas de hospitalização. Seu uso somente será custo efetivo caso a taxa de hospitalização por VSR seja de 31% (usualmente em torno de 10%). Em outro estudo econômico 7, usando modelo de análise de decisão, são avaliadas as taxas incrementais de custo-efetividade da profilaxia de VSR com palivizumabe. A perspectiva do estudo é societária. A taxa de desconto é de 3% ao ano. São computados os custos diretos e indiretos e avaliada a qualidade de vida, considerando as probabilidades de hospitalização por VSR bem como a de desenvolver asma após a bronquiolite. Os dados de eficácia do palivizumabe são baseados no estudo IMpact 4. Os custos são expressos em dólares americanos de A análise de sensibilidade mostra custos incrementais por QALY excessivamente altos em todos os cenários avaliados e para todas as idades gestacionais entre 26 e 32 semanas.o custo por QALY somente é menor que US$ quando a eficácia do palivizumabe é de 95% e seu custo é reduzido a 25% do atual. Análise farmacoeconômica do programa Medicaid da Carolina do Norte 8 mostra que o palivizumabe aumenta consideravelmente os custos diretos quando aplicado a lactentes de moderado risco - prematuros de 32 a 35 semanas. O custo para o sistema de saúde é de US$ 5117/criança com profilaxia versus US$371/criança sem profilaxia, mesmo considerando a redução na taxa de hospitalização verificada no estudo IMPACT 4. Estudo de coorte retrospectivo do Kansas Medicaid Program 9 analisa os dados de custo-efetividade do palivizumabe na estação de VSR de Os

8 custos da profilaxia foram 6,67 vezes maiores que os custos decorrentes da infecção pelo VSR sem profilaxia. Revisão sistemática 10 dos estudos de custo efetividade do palivizumabe na profilaxia da infecção pelo VSR mostra resultados variáveis e conflitantes, sendo que a maioria considera o palivizumabe como não custo-efetivo quando usado em conformidade com as indicações da American Academy of Pediatrics (AAP). Em análise de subgrupo o autor mostra que estudos financiados pelo fabricante reportaram maior custo-efetividade e economia de recursos com a profilaxia, que os estudos sem financiamento da indústria (p=0,0002). Em análise econômica 11 do uso profilático de palivizumabe em crianças cardiopatas foram usadas as probabilidades de hospitalização e de eficácia de ensaio clinico de Feltes et al 5 e uma coorte hipotética de pacientes. Foi usado modelo de análise de decisão. A perspectiva foi societária, os custos foram calculados em dólares de 2002 e a taxa de desconto foi de 3%. Considerando a aplicação de 5 doses de palivizumabe para 5000 pacientes cardiopatas e descontando os benefícios na redução de hospitalização, a perda líquida para o sistema de saúde seria de US$ ,00. Avaliação de tecnologia em saúde da Nova Zelândia 12 considerou o uso de palivizumabe na profilaxia do VSR como agregadora de custo. O uso de palivizumabe foi recomendado apenas para lactentes com doença pulmonar crônica em uso de oxigênio domiciliar, seguido daqueles nascidos com < 28 semanas. Em 2003 a AAP atualizou as recomendações para a profilaxia do VSR com palivizumabe Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar, broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação de VSR. 2. Lactentes com IG menor 28 semanas e com até 12 meses de idade. 3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade. 4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia, menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco: Freqüentar creche ou berçário

9 Irmãos em idade escolar Exposição a ambientes poluídos Anomalias congênitas das vias aéreas Doenças neuromusculares graves 5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar. XII Revisões normativas do Ministério da Saúde Não foram encontrados protocolos para tratamento ou profilaxia de doença respiratória em prematuros ou lactentes. XIII - Aspectos econômicos Synagis é apresentado em frasco ampola 100 mg. Comercializado por R$ 4.977,84 (preço Brasíndice de novembro de 2007). Admitindo-se os critérios da Associação Americana de Pediatria 3, recomendase a dose de 15 mg/kg para os seguintes casos: 1. Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar, broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação de VSR. 2. Lactentes com idade gestacional (IG) menor 28 semanas e com até 12 meses de idade. 3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade. 4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia, menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco: a. Freqüentar creche ou berçário b. Irmãos em idade escolar c. Exposição a ambientes poluídos d. Anomalias congênitas das vias aéreas e. Doenças neuromusculares graves

10 5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar Para o caso 1 (crianças com idade menor que 2 anos com displasia broncopulmonar), considerando que esses pacientes utilizarão uma ampola por mês durante 10 meses (5 no primeiro ano a 5 no segundo ano), o custo por paciente, R$ 4.977,84 x 10 = R$ ,40. De acordo com dados da pesquisa de The IMpact-RSV Study Group 4, o NNT para essa situação é de 20 pacientes; seria necessário tratar 20 crianças para se evitar uma internação hospitalar. O custo de tratamento dessas 20 crianças é R$ ,00. Para os caso 2, 3 e 4 (todos prematuros), considerando que esses pacientes utilizarão o medicamento por 5 meses (primeiro ano de vida), o custo por paciente seria R$ ,20. Novamente utilizando os dados das pesquisas do The IMpact-RSV Study Group 4, apesar de termos apenas os resultados para IG menor ou igual a 35 semanas, o NNT é de 16. O custo com o medicamento para diminuir a incidência e tempo de internação de uma criança desse grupo é de R$ ,20. Para o caso 5, utilizando o estudo de Feltes e colaboradores 5, considerando que esses pacientes vão utilizar 10 doses do medicamento (5 no primeiro ano e 5 no segundo) ao custo de R$ ,40 por paciente e que o NNT para essa situação é de 22, serão gastos R$ ,80 para se impedir a internação de uma criança. Para todas as simulações acima vale lembrar que não houve ganho em sobrevida, não houve redução na necessidade de ventilação mecânica nem de internação em CTI. XIV - Considerações finais: O palivizumabe não previne a bronquiolite, mas apenas atenua a gravidade da doença. O palivizumabe não reduz a mortalidade e nem a taxa de internação em UTI dos pacientes com cardiopatia congênita grave. As recomendações da AAP foram embasadas em apenas dois ensaios clínicos de fase 3. Os dois estudos avaliaram a profilaxia para o VSR com o!

11 palivizumabe e mostraram somente diminuição na taxa de hospitalização por VSR, sem diminuição da mortalidade 4,5. No mesmo sentido, análises econômicas 8,12 mostraram, em sua maioria, que a profilaxia com palivizumabe não é custo efetiva quando aplicada a todos os pacientes de risco arrolados nas recomendações da AAP. A maioria dos estudos de custo-efetividade independentes, todos de países desenvolvidos, conclui que a profilaxia com palivizumabe, descontando os benefícios com a redução de hospitalização, é altamente onerosa para o sistema de saúde. XV - Parecer do GATS: [X] Parecer não favorável XVI Referências Bibliográficas: 1. Lozano JM. Bronquiolite. In: British Medical Journal, organizador. Evidência clínica: conciso. 11a ed. Traduzido por Bolner AR. Porto Alegre: Artmed; p Fuller H, Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n. 2, Oxford: Update Software. 3. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1): Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics 1998;102(3 Pt 1): Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH Jr et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143(4): Embleton ND, Harkensee C, Mckean MC. Palivizumab for preterm infants.is it worth it? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(4): F286-9.

12 7. Elhassan NO, Sorbero ME, Hall CB, Stevens TP, Dick AW. Costeffectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(10): Wegner S, Vann JJ, Liu G, Byrns P, Cypra C, Campbell W, et al. Direct cost analyses of palivizumab treatment in a cohort of at-risk children: evidence from the North Carolina Medicaid Program. Pediatrics 2004;114(6): Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis for Kansas medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(12): Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analyses of respiratory syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants. a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(10): Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with congenital heart disease. Pediatrics 2004;114(6): Vogel AM, Lennon DR, Broadbent R, Byrnes CA, Grimwood K, Mildenhall L,et al. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. J Paediatr Child Health 2002;38 (6):

13 Anexo I Resumo dos principais trabalhos analisados: Autor e Número de desenho do População incluída pacientes (n) estudo Desfecho principal avaliado Resultados Estudo IMpact (1998). ECR, multicêntrico. No pacientes 500 placebo, 1002 palivizumabe Lactentes 35 sem gestacional 6 m idade, 24 m idade c/ DPC que demandaram tto.(o 2 suplementar, corticóide) Hospitalização p/ infecção pelo VSR. O uso do palivizumabe não mostrou redução significativa do no. de internações pelo VSR p=0,001. No modelo de regressão logística a idade gestacional não foi preditiva de hospitalização pelo VSR. Não houve diferença significativa entre a admissão em CTI (p=0,26 e nem quanto ao uso de ventilação mecânica e nem quanto aos dias de ventilação (p=0,210). Feltes et al.(2003) ECR. No pacientes Crianças 2 anos de idade, com cardiopatia congênita Taxas de hospitalizações e número de dias de permanência Redução na taxa das hospitalizações para os usuários de palivizumabe ou placebo 9,7% versus 5,3% (NNT=22) E redução de 56% nos dias de permanência.