Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do Sistema Unimed. Palivizumabe

Transcrição

1 Palivizumabe 1

2 I Elaboração Final: 23/11/2007 II Autores: Dr. Álvaro Koenig**, Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Célia Maria da Silva**, Dra. Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dr. Vitor André Romão**, Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles*, Dr. Alexandre Pagnoncelli*, Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dr. Jurimar Alonso*, Dr. Luiz Henrique P. Furlan*, Dr. Valfredo da Mota Menezes*. *Membros da Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidência ** Membros do GTAS Belo Horizonte Declaração de isenção de conflito de Interesses Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed. III Previsão de Revisão: / / IV Tema: Uso do palivizumabe em lactentes prematuros V Especialidade Envolvida: Pediatria, Neonatologia VI Questão Clínica: Há benefício com o uso do anticorpo monoclonal palivizumabe na prevenção e/ou atenuação do curso clínico da bronquiolite causada pelo vírus sincicial respiratório? Esta medida profilática apresenta custoefetividade? VII Enfoque: Prevenção 2

3 VIII Introdução: Bronquiolite é uma infecção respiratória viral caracterizada por inflamação dos bronquíolos, com manifestações clínicas de obstrução das vias aéreas. Febre, tosse, sibilos expiratórios, taquipnéia, tiragem, apnéia e dispnéia são sinais e sintomas proeminentes. A incidência é maior entre lactentes de dois a seis meses de idade 1. O vírus sincicial respiratório (VSR) está associado a 70% dos casos de bronquiolite, sendo responsável por quase 100% dos casos no inverno. A morbimortalidade da doença está relacionada aos seguintes fatores de risco: prematuridade, baixo peso, doença pulmonar crônica, cardiopatia congênita, imunodeficiência e idade < 6 meses. O risco de morte em 2 semanas é de 3,4% para pacientes com cardiopatia congênita e 3,5% para pacientes com doença pulmonar crônica (displasia bronco-pulmonar) em comparação com os outros grupos 1. Medidas de prevenção da doença incluem precauções de contato e imunoglobulina humana endovenosa anti-vsr ou anticorpo monoclonal (palivizumabe). Um aspecto crítico na prevenção do VSR em lactentes de alto-risco é a educação dos pais e cuidadores sobre a importância de evitar a exposição do lactente ao VSR. São medidas importantes: evitar ambientes de creche ou com fumantes e higienização adequada das mãos sempre que alguém da família apresente infecção respiratória. Imunoglobulina humana endovenosa anti-vsr (RSV-IGIV) e palivizumabe são medicamentos que atenuam a severidade da doença, sem, no entanto, prevenir a infecção. Não apresentam, também, qualquer benefício no tratamento de pacientes já com a infecção 2. Palivizumabe é uma imunoglobulina IgG1, glicoprotéica, murina, monoclonal anti F com atividade neutralizadora e inibidora de fusão contra o Virus Sincicial Respiratório (VSR). Palivizumabe é administrado na dose de 15 mg/kg, 1 x ao mês, durante 5 meses, por via intramuscular (maio a setembro) 2. IX Registro na ANVISA:

4 Princípio ativo: Palivizumabe Nome Comercial: Synagis 50 ou 100 mg de pó liófilo injetável + solução diluente 1 ml. Vencimento do registro: 03/2009 X Metodologia: Fonte de dados: Biblioteca Virtual em Saúde BVS (LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), PubMed. Palavras-chaves: Vírus sincicial respiratório humano-respiratory syncytial virus, human, Infecções por vírus respiratório sincicial-respiratory syncytial virus infections, Infecções respiratórias-respiratory tract infections, Palivizumabe. Desenhos dos estudos buscados: ensaios clínicos randomizados e controlados. Período pesquisado: 1998 a População incluída e excluída: crianças com idade inferior a dois anos, com antecedente de prematuridade. Resultados da busca bibliográfica: - Estudos clínicos em humanos: - Estudos randomizados controlados: 02 - Revisões sistemáticas: 02 - Estudos não randomizados: estudo de série de casos: 09 - Revisões narrativas: 04 4

5 O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) 1A de Ensaios Clínicos Controlados e de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Randomizados Diagnóstico de estudos nível 1B, em A 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito diferentes centros clínicos Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico 1C Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 Coorte Exploratória com bom padrão de 2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B Observação de Resultados Terapêuticos 2C (outcomes research) Estudo Ecológico 3A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B 3B C 4 D 5 Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de Caso-Controle de menor qualidade) referência pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) XI Principais estudos encontrados: 5

6 O estudo IMpact-RSV4 multicêntrico randomizado, duplo cego e placebo controlado, avaliou o uso de palivizumabe ou placebo aplicados em dose única mensal por cinco meses durante os meses de maior incidência do VSR. Foram incluídas 1502 crianças (placebo: 500 e palivizumabe: 1002). Critérios de inclusão: prematuros < 35 semanas e com até seis meses de idade ou crianças < 2 anos, broncodisplásicas em uso de corticóide, de oxigênio, de broncodilatadores ou de diuréticos. O seguimento foi realizado até 30 dias após a última dose do medicamento e os desfechos avaliados foram taxa de hospitalização por VSR (sorologia+) tempo de hospitalização, utilização de oxigênio suplementar, permanência de UTI, utilização de ventilação mecânica e incidência de otite média aguda. A incidência de hospitalização por VSR foi de: (placebo x palivizumabe) 10,6% x 4,8% NNT 17 (total de pacientes) 8,1% x 1,8% NNT 16 (prematuros < 35 semanas) 12,8% x 7,9% NNT 20 (broncodisplásicos) Total de dias de hospitalização por VSR por 100 crianças foi de 62,6 (placebo) vs 36,4 (palivizumabe). Efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos. Não houve diferença na incidência de ventilação mecânica (0,2% vs 0,7%, p= 0,280) e nem no número de dias de ventilação mecânica (1,7 dias vs 8,4 dias, p= 0,210). Comentário dos revisores: Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo fabricante. Tempo de seguimento curto (5 meses), sem avaliação do desfecho principal mortalidade. NNT elevado para todos os subgrupos analisados, tornando a cara a profilaxia e, portanto, pouco custo-efetiva. Revisão sistemática6 sobre o custo-efetividade do palivizumabe na profilaxia do VSR, tendo como perspectiva o sistema de saúde inglês. Os autores concluem que embora o palivizumabe seja seguro e eficaz na redução de hospitalização por VSR, seu custo elevado excede qualquer ganho oriundo das 6

7 menores taxas de hospitalização. Seu uso somente será custo efetivo caso a taxa de hospitalização for VSR seja de 31% (usualmente em torno de 10%). Em outro estudo econômico7, usando modelo de análise de decisão, são avaliadas as taxas incrementais de custo-efetividade da profilaxia de VSR com palivizumabe. A perspectiva do estudo é societária. A taxa de desconto é de 3% ao ano. São computados os custos diretos e indiretos e avaliadas a qualidade de vida, considerando as probabilidades de hospitalização por VSR bem como a de desenvolver asma após a bronquiolite. Os dados de eficácia do palivizumabe são baseadas no estudo IMpact. Os custos são expressos em dólares americanos de A análise de sensibilidade mostra custos incrementais por QALY excessivamente altos em todos os cenários avaliados e para todas as idades gestacionais entre 26 e 32 semanas. O custo por QALY somente é menor que US$ quando a eficácia do palivizumabe é de 95% e seu custo é reduzido a 25% do atual. Análise farmacoeconômica do programa Medicaid de Carolina do Norte8 mostra que palivizumabe aumenta consideravelmente os custos diretos quando aplicado a lactentes de moderado risco - prematuros de 32 a 35 semanas. O custo para o sistema de saúde é de US$ 5117/criança com profilaxia versus US$371/criança sem profilaxia, mesmo considerando a redução na taxa de hospitalização verificada no estudo IMPACT. Estudo de coorte retrospectivo do Kansas Medicaid Program9 analisa os dados de custo-efetividade do palivizumabe na estação de VSR de Os custos da profilaxia foram 6,67 vezes maiores que os custos decorrentes da infecção pelo VSR sem profilaxia. Revisão sistemática10 dos estudos de custo efetividade do palivizumabe na profilaxia da infecção pelo VSR mostra resultados variáveis e conflitantes, sendo que a maioria considera o palivizumabe como não custo-efetivo quando usado em conformidade com as indicações da American Academy of Pediatrics (AAP). Em 7

8 análise de subgrupo o autor mostra que estudos financiados pelo fabricante reportaram maior custo-efetividade e economia de recursos com a profilaxia, que os estudos sem financiamento da indústria (p=0,0002). Em análise econômica11 do uso profilático de palivizumabe em crianças cardiopatas foram usadas as probabilidades de hospitalização e de eficácia de ensaio clinico de Feltes et al e uma coorte hipotética de pacientes. Foi usado modelo de análise de decisão. A perspectiva foi societária, os custos foram calculados em dólares de 2002 e a taxa de desconto foi de 3%. Considerando a aplicação de 5 doses de palivizumabe para 5000 pacientes cardiopatas e descontando os benefícios na redução de hospitalização, a perda líquida para o sistema de saúde seria de US$ ,00. Avaliação de tecnologia em saúde da Nova Zelândia12 considerou o uso de palivizumabe na profilaxia do VSR como agregadora de custo. O uso de palivizumabe foi recomendado apenas para lactentes com doença pulmonar crônica em uso de oxigênio domiciliar, seguido daqueles nascidos com < 28 semanas. Comentário dos revisores: Estudo de série de casos com estratificação de grupos e análise bem conduzida. O estudo mostrou que há > índice de hospitalizações, > permanência hospitalar, > número de utilização de CTI, > atendimento ambulatorial, > consultas com generalistas para doença respiratórias, > custos com os cuidados e saúde para os prematuros com DPC e infecção documentada para o VSR, durante os dois primeiros anos de vida. Entretanto, neste estudo não há comparação com lactentes que usaram a profilaxia com o palivizumabe. Fica, assim, impossível a inferência sobre o benefício nesse grupo de lactentes. Os autores argumentaram que os estudos já realizados avaliaram os custos iniciais com a infecção em prematuros com DPC, sinalizando que a profilaxia poderia ser custo-efetiva nesses lactentes (prematuros <32 semanas com DPC). 8

9 Nível de evidência C: Grau de recomendação: 3. Em 2003 a AAP atualizou as recomendações para a profilaxia do VSR com palivizumabe Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar, broncodilatadores e corticóides nos seis meses anteriores ao início da estação de VSR. 2. Lactentes com IG menor 28 semanas e com até 12 meses de idade. 3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade. 4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia, menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco: Freqüentar creche ou berçário Irmãos em idade escolar Exposição a ambientes poluídos Anomalias congênitas das vias aéreas Doenças neuromusculares graves 5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar. As recomendações da AAP foram embasadas em apenas dois ensaios clínicos de fase III. Os dois estudos avaliaram a profilaxia para o VSR com o palivizumabe e mostraram somente diminuição na taxa de hospitalização por VSR, sem diminuição da mortalidade. No mesmo sentido, análises econômicas mostraram, em sua maioria, que a profilaxia com palivizumabe não é custo efetiva quando aplicada a todos os pacientes de risco arrolados nas recomendações da AAP. Estudo populacional longitudinal avaliou durante seis anos consecutivos as taxas de hospitalização relacionadas ao VSR em pacientes com cardiopatia congênita. Usando os dados de eficácia do estudo de Feltes foi calculado o 9

10 número de pacientes cardiopatas que deve ser tratado com palivizumabe (NNT), para cada idade, para prevenir uma internação. Idade Taxa Hosp. NNT <6 m 2,5 80 <12 m 2, m 0,5 259 <24 m 1,3 177 Quatro fatores apresentam grande impacto na relação custo-efetividade7: - Preço da droga; - Efeito do tratamento (redução do uso de hospitalizações); - Incidência de hospitalizações por VSR; - Custos de assistência relacionada ao VSR. XII Recomendação final: Considerando que os ensaios clínicos mostraram benefícios somente em desfechos intermediários, que não reduziram mortalidade e taxa de admissão em UTI, e que o número de pacientes necessários para tratar para evitar uma internação varia com a incidência da infecção pelo VSR e ainda com a taxa de hospitalização dela decorrente, a CTNMBE não é favorável à incorporação da droga Paliivizumabe na prevenção da bronquiolite causada pelo VSR. XIII Bibliografia: 1. Lozano JM. Bronquiolite. In British Medical Journal. Evidência Clínica: conciso. 11a ed. Traduzido por Bolner AR. Porto Alegre: Artmed; p Fuller H, Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n. 2, Oxford: Update Software. 3. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for 10

11 Evidence-Based Medicine. Disponível em URL: 4. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. (The IMpact-RSV Study Group). Pediatrics 1998;102(3): Feltes TF et al for the Cardiac Synagis Study Group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to RSV in young children with hemodinamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143: Embleton ND, Harkensee C, Mckean MC. Palivizumab for preterm infants is it worth it? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005, 90: f El Hassan NO et al. Cost effectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: Wegner S et al. Direct cost analysis op palivizumab treatment in a cohort of at-risk children. Evidence from the North Carolina Medicaid Program. Pediatrics 2004; 114(6): Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis for Kansas Medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analysis of RSV immuno prophylaxis in high-risk infants. A systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with congenital heart disease. Pediatrics 2004; 114(6): Vogel AM et al. Palivizumab profhylaxis of RSV infection in high-risk infants. J Pediatr Child Health 2002; 38 (6): American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial 11

12 virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1): Anexo I Resumo dos principais trabalhos analisados: Autor e desenho do estudo Estudo IMpact (1998). ECR, multicêntrico. Número de pacientes (n) 1502 pacientes 500 placebo, 1002 palivizumabe Populaçã o incluída Lactentes 35 sem gestacion al 6 m idade, 24 m idade c/ DPC que demanda ram tto.(o 2 suplemen tar, corticóide ) Desfecho principal avaliado Hospitaliza ção p/ infecção pelo VSR. Resultados O uso do palivizumabe não mostrou redução significativa do no. de internações pelo VSR p=0,001. No modelo de regressão logística a idade gestacional não foi preditiva de hospitalização pelo VSR. Não houve diferença significativa entre a admissão em CTI (p=0,26 e nem quanto ao uso de ventilação mecânica e nem quanto aos dias de ventilação (p=0,210). Feltes et al.(2003) ECR pacientes Crianças 2 anos de idade, com cardiopati a congênita Taxas de hospitaliza ções e número de dias de permanênc ia Redução na taxa das hospitalizações para os usuários de palivizumabe ou placebo 9,7% versus 5,3% (NNT=22) 12

13 Duppenthaler et al. (2004). Estudo de coorte. Greenough et al. (2001). Estudo de série de casos. 813 crianças 235 pacientes 45 c/ infecção VSR documentada 24 com provável infecção VSR 64 outros problemas respiratórios 106 internação por outros problemas ou sem internação. Crianças hospitaliz adas devido infecção pelo VSR, durante 6 anos, no território de Cantão (Suiça). Lactentes prematur os c/ DPCcom IG 32 semanas que utilizaram cuidados de saúde nos 2 primeiros anos de vida. Taxa de hospitaliza ção de crianças <24 m com cardiopatia congênita (CC) e NNT com palivizuma be para prevenir hospitaliza ção pelo VSR; Utilização de serviços de saúde Internação por VSR E redução de 56% nos dias de permanência. Taxas de hospitalização (por 100/pacientes/an o) para crianças com cardiopatia congênita: 2,5, 2 0,5 e 1,3 para os grupos etários: <6, <12, e <24 m; e para crianças sem CC: 1,4, 1,6, 2,7 e 1,8. NNT 80 (35-245) e 259 ( ) para os vários grupos etários. Lactentes com infecção documentada por VSR utilizaram mais os serviços de saúde e demandaram maior custos que os outros grupos (p<0,001, p<0,05. Anexo II Impacto financeiro (Exemplo: lactente 15mg/kg X 5 doses Frasco ampola 100 mg 4.977,84 x 5 = ,20 NNT (geral) = ,20 x 17 = ,40 13

14 Contatos com: Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Viviam Siqueira Goor Fone: (11)