As potenciais aplicações terapêuticas dos alucinógenos para. tratamento de distúrbios psiquiátricos. Gustavo Magno Baldin Tiguman

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica As potenciais aplicações terapêuticas dos alucinógenos para tratamento de distúrbios psiquiátricos Gustavo Magno Baldin Tiguman Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientadora: Profa. Dra. Tania Marcourakis São Paulo 2017

2 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS... 2 LISTA DE FIGURAS... 3 LISTA DE TABELAS... 3 RESUMO INTRODUÇÃO Definição Contextualização Histórica Classificações Químicas Dados Epidemiológicos de Uso Toxicidade e Segurança OBJETIVOS MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS Ansiedade e Depressão Dependência a Drogas de Abuso Transtorno Obsessivo-Compulsivo DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS

3 LISTA DE ABREVIATURAS AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida BDNF Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor) DAG Diacilglicerol DEA Drug Enforcement Administration DSM-IV Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais Edição IV DMT N,N-dimetiltriptamina FDA Food and Drug Administration GDNF Fator Neurotrófico Derivado de Célula Glial (Glial Cell Line- Derived Neurotrophic Factor) GPCRs Receptores Acoplados à Proteína G (G Protein-Coupled Receptors) GTP Trifosfato de Guanosina HIV Vírus da Imunodeficiência Humana IL Interleucina IMAO Inibidores da Monoamina Oxidase IP3 Inositol Trifosfato ISRN Inibidores Seletivos da Recaptação de Norepinefrina ISRS Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina LSD Dietilamida do Ácido Lisérgico NDMA N-metil-D-aspartato NSDUH National Survey on Drug Use and Health PKC Proteína Quinase C PLC Fosfolipase C Fosfotidilinositol-Específica TNF-α Fator de Necrose Tumoral α TOC Transtorno Obsessivo-Compulsivo 5D-ASC Estados de Consciência Alterados de 5 Dimensões (5- Dimension Altered States of Consciousness) 2

4 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Representações das estruturas químicas dos alucinógenos clássicos... 7 Figura 2 Mecanismos de transdução de sinais resultantes da ativação de receptores acoplados à proteína Gq (GqPCRs), como o 5-HT2AR LISTA DE TABELAS Tabela 1 Revisão comparativa de estudos clínicos envolvendo alucinógenos para tratamento de psicopatologias

5 RESUMO TIGUMAN, G. M. B. As potenciais aplicações terapêuticas dos alucinógenos clássicos para tratamento de distúrbios psiquiátricos f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: ALUCINÓGENOS, APLICAÇÕES, TERAPÊUTICAS INTRODUÇÃO: Os alucinógenos ou psicodélicos são substâncias agonistas do receptor de 5-HT 2A capazes de alterar consideravelmente a capacidade de percepção da realidade e de cognição de seus usuários. Devido à sua popularidade, decorrente da descoberta da dietilamida do ácido lisérgico (LSD), e à consequente repressão cultural por conta de seus efeitos, os estudos clínicos relacionados a tais substâncias foram interrompidos. Nos últimos anos, entretanto, verificou-se um crescimento nas pesquisas para a determinação das potenciais propriedades terapêuticas dos alucinógenos. Estudos clínicos recentes indicaram que alguns representantes dos psicodélicos são possivelmente benéficos e eficazes para o tratamento de alguns distúrbios psiquiátricos, como depressão, ansiedade, dependências ao tabaco e ao álcool e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). OBJETIVO: Este trabalho revisou ensaios clínicos que utilizaram alucinógenos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e discutiu os possíveis mecanismos farmacológicos envolvidos, comparando-os às terapias utilizadas atualmente na prática clínica. MATERIAIS E MÉTODOS: Revisão de artigos internacionais e/ou nacionais, publicados em bases de dados como Pubmed, ISI Web of Science e SciELO. Palavras-chave: Hallucinogenic Drugs Clinical Trials", Psychedelics Therapeutic Effects, "Psychedelics Depression Anxiety Addiction OCD". Publicações de 2002 a 2017 redigidas em Inglês. RESULTADOS: Foram analisados 10 estudos clínicos investigando a utilização de psicodélicos para fins terapêuticos, sendo que, destes, 6 envolveram participantes com depressão e/ou ansiedade, 2 com voluntários dependentes ao tabaco, 1 com indivíduos alcoolistas e 1 com pacientes diagnosticados com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). CONCLUSÃO: Até o momento, os ensaios clínicos conduzidos demonstraram resultados positivos no tratamento de determinados distúrbios psiquiátricos. Os psicodélicos configuram-se como alternativa promissora, uma vez que apresentam baixo índice de dependência e ocorrência incomum de eventos adversos, além de possuírem mecanismos moleculares que embasam seus efeitos e suas ações terapêuticas. 4

6 1. INTRODUÇÃO 1.1 Definição Os alucinógenos, também chamados de psicodélicos serotoninérgicos, podem ser definidos como agentes que produzem alterações no pensamento, percepção, humor e cognição sem resultar em danos intelectuais e à memória ou em dependência e que possuem efeitos adversos mínimos. Entretanto, esta definição pode ser considerada restrita, uma vez que, apesar de abranger os principais representantes dos alucinógenos serotoninérgicos, outras classes de substâncias que não são comumente classificadas como tais - como os canabinoides e os derivados de agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) - podem produzir efeitos que se sobrepõem aos descritos, porém com mecanismos de ação completamente distintos. [1] Para fins deste trabalho, o termo alucinógeno ou psicodélico será utilizado para se referir às substâncias cujos mecanismos de ação envolvem interações com o sistema serotoninérgico (5-HT), como a dietilamida do ácido lisérgico (LSD), a psilocibina, o N,N-dimetiltriptamina (DMT), a mescalina, entre outros. 1.2 Contextualização Histórica Os alucinógenos têm sido amplamente utilizados em determinados contextos socioculturais há muitos anos. Especialmente em povos indígenas do Novo Mundo, a utilização de plantas e cogumelos alucinógenos em práticas religiosas e na medicina tradicional era muito presente. [2] Nestas civilizações, o uso de tais substâncias tinha o objetivo de alcançar um estado de mente e espírito capaz de proporcionar o misticismo necessário para a comunicação com forças divinas. [3] A psilocibina, um dos psicodélicos clássicos naturalmente presente em certas espécies de cogumelos, foi uma das substâncias intensamente utilizadas pela população do México no século XVI em suas cerimônias religiosas. [4] Este composto foi primeiramente isolado e identificado em 1959 por Albert Hofmann. [5] Na década de 1960, foi utilizada em diversos experimentos relacionados a distúrbios psicológicos e na psicoterapia. No entanto, ao mesmo tempo, cresceu o número de usuários recreativos da psilocibina, o que resultou em sua classificação como 5

7 substância da Lista I do Food and Drug Administration (FDA) e do Drug Enforcement Administration (DEA) e a sua consequente proibição nos Estados Unidos em Consequentemente, o número de estudos clínicos relacionados aos cogumelos alucinógenos decaiu consideravelmente. [6] A partir dos anos 90, entretanto, verificouse um crescimento nas pesquisas desenvolvidas com a psilocibina, devido à sua relativa segurança, duração de ação moderadamente longa e boa absorção por administração oral. [7] A ayahuasca, um chá de plantas psicotrópicas proveniente de povos da América do Sul obtido das espécies Banisteriopsis caapi e Psychotria viridis, contém N,N-dimetiltriptamina (DMT), cujo mecanismo de ação também envolve os receptores 5-HT2A. [8] A bebida dos deuses também foi utilizada em práticas místicas e medicinais de civilizações da região amazônica, porém alguns grupos religiosos de áreas urbanas do Brasil, como os adeptos do Santo Daime, ainda fazem uso sacramental da ayahuasca em combinação às crenças religiosas. [9] Assim como a psilocibina e o DMT, a dietilamida do ácido lisérgico (LSD) é um psicodélico quimicamente semelhante à serotonina com potentes propriedades psicoativas, diferindo por ser um produto semi-sintético do ácido lisérgico. [10] O LSD foi primeiramente sintetizado por Albert Hoffman em 1938 na tentativa de se produzir um estimulante circulatório e respiratório. No entanto, foi em 1943 que Hoffman, ao se auto-administrar pequenas doses do composto acidentalmente e sentir efeitos como tontura e distorções visuais, descobriu os efeitos alucinógenos dessa substância. [11] A partir de então, pesquisadores, agências militares e de inteligência e uma porção significativa da sociedade utilizaram o LSD, tanto para pesquisas como para seu uso recreativo. Da mesma forma que a psilocibina, o LSD foi incluído pelo FDA na Lista I de Medicamentos no início da década de 1970, diminuindo, assim, a quantidade de pesquisas em busca das propriedades terapêuticas de tal composto. [12] Além disso, as Emendas Kefauver Harris de 1962, as quais introduziram o requerimento de que a determinação da eficácia de uma molécula, antes de sua aprovação para comercialização, deveria ser comprovada por meio de ensaios clínicos controlados, também tiveram uma influência na redução de pesquisas envolvendo o LSD, devido ao rigor científico dos desenhos dos protocolos clínicos. Os mecanismos complexos envolvidos na utilização dos efeitos do LSD na psicoterapia foram insuficientes para se provar a eficácia do composto por meio da metodologia de estudos controlados, tanto no âmbito teórico como no prático. [13] 6

8 Entretanto, a partir da década de 90, intensificou-se o investimento em estudos préclínicos, clínicos e observacionais com alucinógenos, sugerindo potenciais aplicações terapêuticas a alguns distúrbios psiquiátricos, com baixa toxicidade e relativa segurança. [14] 1.3 Classificações Químicas Os compostos alucinógenos podem ser classificados em duas categorias: as triptaminas e as feniletilaminas. Entre as triptaminas, o grupo pode ser dividido entre as triptaminas simples (como DMT, 5-MeO-DMT, psilocina e seu pró-fármaco, a psilocibina), as quais possuem uma relativa flexibilidade conformacional, e as ergolinas, cujas estruturas moleculares são um pouco mais rígidas, entre elas o LSD e alguns análogos. O exemplo mais comum das feniletilaminas é a mescalina, substância naturalmente presente em cactos da espécie Lophophora williamsii. [7] As estruturas químicas de alguns dos principais representantes dos alucinógenos estão apresentadas na Figura 1: Figura 1 Representações das estruturas químicas dos alucinógenos clássicos; (A) DMT, (B) Psilocina/Psilicibina, (C) 5-MeO-DMT, (D) Serotonina, (E) LSD, (F) Mescalina. 7

9 Uma característica comum às estruturas químicas desses compostos é a ligação de substituintes polares ao anel aromático, frequentemente com um grupo nitrogenado. No caso das triptaminas, um átomo polar de oxigênio nas posições 4 ou 5 do anel indol geralmente confere alta afinidade e atividade à ligação com os receptores 5-HT2A. [15] Observa-se, por meio da Figura 1, a semelhança estrutural da serotonina (estrutura D) com as triptaminas, sugerindo uma afinidade de tais compostos aos receptores 5-HT. 1.4 Dados Epidemiológicos de Uso Estima-se que 32 milhões de pessoas maiores de 12 anos já fizeram uso de psicodélicos incluindo LSD, psilocibina, mescalina e peiote (cacto que contém mescalina em seu interior) ao menos uma vez na vida nos Estados Unidos. [16] Ainda nos Estados Unidos, com uma amostragem de indivíduos adultos, uma pesquisa descreveu que 13,4% dos participantes afirmou já ter utilizado psicodélicos ao longo de sua vida. Em 2013, o número e a porcentagem de usuários frequentes de alucinógenos maiores de 12 anos nos Estados Unidos (1,3 milhão ou 0,5% da população do país) foram relativamente maiores que os dados de 2012 (1,1 milhão ou 0,4%) e ainda mais acentuados que os de 2011 (1.0 milhão ou 0,4%). [17], [18] Em 2014, segundo o National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), indivíduos maiores de 12 anos usaram algum psicodélico pela primeira vez nos últimos 12 meses a partir da data de realização da pesquisa nos Estados Unidos. Além disso, 1,2 milhão de pessoas (cerca de 0,4% da população estadunidense) reportaram o uso de alucinógenos no último mês, sendo que a prevalência de uso recreativo é maior entre homens do que em mulheres. [18] Nos países membros da União Europeia e na Noruega, a prevalência estimada de uso recreativo entre jovens-adultos (de 15 a 34 anos) em 2014 de LSD e de cogumelos alucinógenos (psilocibina) é de 0,1% a 5,4% e 0% a 2,2%, respectivamente. [19], [20] O Instituto Australiano de Saúde e Bem-Estar (Australian Institute of Health and Welfare) monitorou o uso recreativo de drogas de abuso no país em 2013, demonstrando que cerca de 15% dos australianos maiores de 14 anos utilizaram drogas ilícitas (incluindo o uso de medicamentos para fins não-terapêuticos) nos 8

10 últimos 12 meses antes da realização da pesquisa. Dentre as drogas ilícitas utilizadas ao menos uma vez na vida, os alucinógenos ocuparam a terceira posição, sendo que aproximadamente 9,4% da população avaliada já usou algum psicodélico ao longo da vida. [21] 1.5 Toxicidade e Segurança Os alucinógenos podem causar tontura, fraqueza, tremores, náuseas, sonolência, parestesia, visão embaçada, dilatação das pupilas e aumento dos reflexos dos tendões. [22] O uso de psicodélicos em altas doses pode acarretar problemas cardiovasculares, visto que os receptores 5-HT2A estão relacionados à contração da musculatura lisa, agregação plaquetária, formação de trombos e espasmos da artéria coronária. [23] A administração de psilocibina em pacientes saudáveis parece causar dores de cabeça transitórias tardias, sendo que a incidência, duração e intensidade destes efeitos adversos estão relacionados à dosagem usada. [24] Além disso, apesar de rara, a ingestão de LSD pode resultar na ocorrência de rabdomiólise. [25] Outro possível risco da administração de psicodélicos é o desenvolvimento de psicose prolongada, podendo durar de dias a meses. Ainda, os transtornos perceptivos resistentes por alucinógenos muitas vezes chamados de flashbacks, que são situações em que os usuários vivenciam novamente os efeitos sobre a percepção mesmo após dias ou meses da interrupção do uso, também podem ocorrer, apesar de que se acredita que estes casos sejam relativamente raros. [22] Por muitos anos, os alucinógenos foram retratados como drogas de abuso extremamente perigosas. Entretanto, atualmente, sabe-se que os psicodélicos serotoninérgicos são fisiologicamente muito seguros, principalmente quando comparados a outras drogas, como opioides e outros psicoestimulantes. [25] Estas substâncias não geram dependência e não são consideradas reforçadoras, uma vez que os alucinógenos promovem pouca alteração das concentrações de dopamina no cérebro, a qual tem papel essencial no processo de desenvolvimento de dependência. [26] Estudos recentes demonstraram que não há correlação entre o uso recreativo de qualquer tipo de alucinógeno, de alucinógenos específicos (LSD, psilocibina, mescalina e peiote) ou uso apenas de LSD em qualquer momento da vida e uma 9

11 maior ocorrência de distúrbios mentais. Além disso, em diversos casos, o uso de psicodélicos foi associado a uma menor frequência de distúrbios mentais. [17] Ainda, Johansen e Krebs (2015) analisaram os dados de adultos aleatoriamente escolhidos nos Estados Unidos, dos quais eram usuários de alucinógenos, e não verificaram uma correlação entre o uso de psicodélicos ao longo da vida e um maior risco de distúrbios psiquiátricos graves, tratamento da saúde mental, depressão, ansiedade ou indícios ou tentativas de suicídio. [27] Ademais, um estudo conduzido com a população adulta do Colorado investigou a correlação entre o uso de psicodélicos e uma maior ocorrência de ataques de pânico. Não foi observada uma associação entre a uso recreativo e os surtos, porém o abuso e a dependência a tais substâncias estão estritamente relacionados a um aumento no risco de ataques de pânico ao longo da vida. [28] Um estudo de 2015 avaliou a relação entre o uso recreativo de alucinógenos clássicos e a ocorrência de distúrbios psicológicos e de indícios de suicídio entre participantes estadunidenses. Concluiu-se que o uso de psicodélicos ao menos uma vez na vida é associado a uma redução significativa da frequência de distúrbios psicológicos, pensamento suicida ou tentativa de suicídio. Os pesquisadores ainda sugerem que tais substâncias podem contribuir para a prevenção de suicídio. [29] A relativa baixa toxicidade, a rara ocorrência de eventos adversos e a baixa taxa de dependência, aliados à possível ação terapêutica dos psicodélicos frente a alguns distúrbios psiquiátricos, sugerem que os alucinógenos clássicos podem proporcionar benefícios à saúde mental. Por este motivo, nos últimos anos, intensificou-se a procura pela melhor compreensão dos potenciais usos medicinais destas substâncias e, por conseguinte, reviveu-se também o interesse pela condução de estudos pré-clínicos e clínicos para tais fins. 2. OBJETIVOS Este trabalho tem o intuito de revisar a bibliografia científica existente a respeito de estudos de utilização de drogas alucinógenas como agentes terapêuticos para tratamento de distúrbios psiquiátricos, buscando elucidar os possíveis mecanismos envolvidos e comparando-os às terapias tradicionais. Objetiva-se, assim, compreender as potenciais aplicações medicinais dos psicodélicos no 10

12 tratamento de depressão e ansiedade, dependências a drogas de abuso e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), visando estabelecer uma relação entre tais substâncias e os medicamentos utilizados atualmente na prática clínica. 3. MATERIAIS E MÉTODOS Este trabalho de conclusão de curso foi elaborado a partir da revisão de artigos científicos internacionais e/ou nacionais publicados, por meio da busca em bases de dados como Pubmed, ISI Web of Science, SciVerse e SciELO, utilizandose de descritores: Hallucinogenic Drugs Clinical Trials", Psychedelics Therapeutic Effects, "Psychedelics Depression Anxiety Addiction OCD". Foram incluídos na análise artigos publicados entre 2002 a 2017 redigidos em Inglês. Dentre os resultados obtidos, foram selecionados os artigos que abrangiam estudos clínicos recentes com a utilização de psicodélicos. As revistas com maior fator de impacto e com dados mais recentes foram priorizadas no momento da escolha. Após as pesquisas, foram excluídos da seleção de artigos os ensaios clínicos que foram conduzidos há mais de 15 anos, isto é, este trabalho concentrará as pesquisas mais recentes envolvendo os alucinógenos como possíveis agentes terapêuticos. 4. RESULTADOS A potencial ação terapêutica dos alucinógenos requer, para fins de comprovação de eficácia e segurança, a condução de estudos clínicos controlados. Nos últimos anos, retomou-se o interesse pela caracterização das propriedades benéficas de determinados psicodélicos, os quais possivelmente teriam ação contra alguns tipos de transtornos psiquiátricos. Nesse contexto, os resultados obtidos dos principais estudos de utilização dos alucinógenos para tratamento de depressão e ansiedade, dependência ao álcool e ao tabaco e TOC estão resumidos na Tabela 1: 11

13 Tabela 1 Revisão comparativa dos estudos clínicos recentes investigando as possíveis ações terapêuticas dos psicodélicos para tratamento de depressão, ansiedade, tabagismo, alcoolismo e transtorno obsessivo-compulsivo. Revisão comparativa de estudos clínicos envolvendo alucinógenos para tratamento de psicopatologias Psicodélico Doença Dosagem Método do estudo Resultados Referência DMT Depressão 2,2 ml/kg, Estudo aberto com 17 participantes avaliados por Intensificação da atividade e perfusão SANCHES, R. F. (ayahuasca) recorrente dose única escalas de depressão nos dias 1, 7, 14 e 21 após a ingestão, além da análise da perfusão sanguínea 8h após a administração. cerebral. Diminuição das pontuações das escalas de depressão dos 80 minutos até o dia 21 após a ingestão. Único evento adverso relatado: vômito (47%). et al. Journal of Clinical Psychopharmac ology, Psilocibina Transtornos de ansiedade 0,2 mg/kg de psilocibina ou Estudo controlado e duplo-cego com 12 voluntários recrutados para avaliar a eficácia e Aumento moderado da pressão e frequência cardíacas em comparação ao placebo. GROB, C. S. et al. Archives of associados ao 250 mg de segurança da psilocibina em 2 sessões: ingestão Avaliações por questionários demonstraram General câncer em placebo de do alucinógeno em uma e de placebo, em outra. redução do quadro de ansiedade nos meses 1 Psychiatry, estado terminal niacina Análise de pressão e frequência cardíacas, avaliação psicológica por escalas e acompanhamento de até 6 meses. e 3. Avanço quanto ao humor, principalmente no período de acompanhamento de 6 meses. Psilocibina Ansiedade e depressão associadas ao câncer em estado terminal 0,3 mg/kg de psilocibina ou 250 mg de placebo de niacina, em conjunto a tratamento terapêutico padrão Estudo controlado, duplo-cego e randomizado com 29 participantes, aos quais administrou-se, primeiramente, psilocibina 0,3 mg/kg e, depois, niacina 250mg, ou vice-versa, com uma diferença de 7 semanas entre as sessões. Foram avaliados os quadros de ansiedade e depressão antes e depois da troca de tratamento, cognição e comportamento, medições cardiovasculares e ocorrência de eventos adversos. Não se observou evento adverso relacionado ao tratamento, nem casos de dependência. Verificou-se aumento da pressão sanguínea e frequência cardíaca. O grupo experimental apresentou reduções significativas dos sintomas, melhoria que se sustentou em 7 semanas após a primeira sessão. No período de acompanhamento de 5 a 6 meses, os benefícios persistiram em 60 a 80% dos pacientes. ROSS, S. et al. Journal of Psychopharmac ology,

14 Psilocibina Ansiedade e Dose baixa: 1 Estudo randomizado e controlado com 51 A dosagem alta resultou em diminuição dos GRIFFITHS, R. R. depressão a 3 mg/70 kg participantes, comparando-se a dosagem baixa sintomas de ansiedade e depressão, além de et al. Journal of associadas ao ou com a alta com 2 sessões de tratamento uma melhoria na qualidade de vida e otimismo Psychopharmac câncer em Dose alta: 22 (aplicadas em um intervalo de 5 semanas) e quanto à situação da doença. Houve aumento ology, estado terminal. a 30 mg/ 70 kg acompanhamento de 6 meses. Verificou-se da pressão sanguínea e frequência cardíaca. também alterações cardiovasculares, além de No acompanhamento de 6 meses, constatou- mudanças no humor, cognição e comportamento. se sustentação dos benefícios em 80% dos voluntários. Psilocibina Depressão 10 mg e Estudo de viabilidade aberto com 12 voluntários A média de intensidade relatada pelos CARHART- unipolar 25 mg recebendo as duas dosagens orais em um pacientes, de 0 a 1, foi de 0,51±0,36 para a HARRIS, R. L. et moderada a intervalo de 7 dias. Eficácia e segurança foram dose mais baixa e de 0,75±0,27 para a mais al. The Lancet severa avaliados da semana 1 até o mês 3 após a alta. Nenhum evento adverso sério ou Psychiatry, resistente a sessão de tratamento. inesperado foi observado. Reduções dos tratamento sintomas foram observadas na semana 1 e no mês 3 com a dosagem mais alta. LSD Ansiedade 200 μg ou 20 Estudo randomizado, duplo-cego e controlado No acompanhamento de 2 meses após as GASSER, P. et al. associada ao μg com com 12 participantes tratados com psicoterapia sessões, as análises estatísticas The Journal of câncer em crossover a sem medicação e 2 sessões de LSD, com 2 a 3 demonstraram tendências positivas quanto à Nervous and estado terminal uma fase semanas de intervalo entre elas. Foram avaliados redução dos traços e estados de ansiedade. Mental Disease, aberta de 200 os sintomas de ansiedade, medições da atividade Nenhum evento adverso agudo ou crônico foi μg após o cardiovascular e ocorrência de eventos adversos, relatado e a pressão e frequência cardíacas se tratamento com período de acompanhamento de até 12 intensificaram. Tais melhorias se sustentaram cego inicial meses. até o acompanhamento de 12 meses. Psilocibina Tabagismo 20 mg/70kg Estudo aberto com 15 participantes dependentes Não foram observados eventos adversos GARCIA-ROMEU, (semana 5) e à nicotina. Avaliações eram realizadas por meio relacionados ao tratamento. 12 dos 15 A.; GRIFFITHS, 30 mg/70kg de análise de biomarcadores de uso de tabaco e participantes (80%) demonstraram abstinência R.; JOHNSON, M. (semana 7 e, pelos relatos dos voluntários. pelos últimos 7 dias no acompanhamento de 6 Current Drug por opção, meses, com uma taxa de interrupção de fumo Abuse Reviews, semana 13) 35% maior que as terapias convencionais

15 Psilocibina, Tabagismo Não aplicável Estudo online não-intervencionista na tentativa de 38% dos participantes relatou interrupção de JOHNSON, M. W. LSD, (estudo investigar a associação entre o consumo de uso, sendo que, destes, 74% afirmou não et al. Journal of sementes retrospectivo psicodélicos durante a vida e a diminuição ou fumar por mais de 2 anos. 28% reportou Psychopharmac de glória-da- sobre o uso de interrupção do fumo de tabaco. Questionários redução na quantidade fumada, dos quais ology, manhã psicodélicos avaliavam o número de cigarros e tentativas de 62% declarou diminuição por mais de 2 anos. (morning durante a cessão de uso antes e depois das experiências Ainda, 34% respondeu ter reduzido a glory), vida), com os alucinógenos. frequência de uso temporariamente até mescalina, retornar à intensidade basal, com uma moda cacto peiote, de 3 a 6 meses até o relapso. cacto San Pedro, DMT e ayahuasca Psilocibina Alcoolismo 0,3 mg/kg e Estudo clínico de grupo único com 10 voluntários Logo após a primeira sessão de administração BOGENSCHUTZ, 0,4 mg/kg, recebendo ambas as dosagens nas semanas 4 e (semana 4), observou-se aumento no índice M. P. et al. sendo a 8, respectivamente, além de terapia psicossocial. de abstinência, o que se manteve no período Journal of segunda de acompanhamento de 36 semanas. Foram Psychopharmac sessão verificadas alterações no comportamento, na ology, opcional, caso fissura ou craving pelo álcool e eficácia na seja decisão abstinência, sem eventos adversos do paciente. significativos. Ibogaína Dependência ao 17 mg/kg, Estudo clínico retrospectivo de dados de 75 Nenhum evento adverso ou fatalidade foi SCHENBERG, E. álcool, cannabis, podendo ser pacientes para avaliar a segurança e eficácia de relatado durante o estudo. 61% dos E. et al. Journal cocaína e crack ajustada ibogaína no tratamento de dependências participantes encontravam-se abstinentes no of (72% dos dependendo químicas. Acompanhamento foi realizado por acompanhamento por telefone. Os pacientes Psychopharmac participantes do peso do meio de contato telefônico com os próprios que haviam sido tratados com apenas uma ology, eram paciente. participantes ou com parentes próximos, dose ou com múltiplas doses de ibogaína dependentes a avaliando recaídas e/ou abstinências. Nenhum relataram abstinência de 5,5 meses e 8,4 mais de uma questionário ou escala específico foi utilizado. meses, respectivamente. droga) 14

16 Psilocibina Transtorno Dosagem Estudo clínico duplo-cego com 9 voluntários para Dos 9 participantes, apenas 1 apresentou 1 MORENO, F. A. Obsessivo- baixa (100 avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e hipertensão transiente sem relação com et al. Journal of Compulsivo μg/kg), efeitos clínicos de 4 sessões de psilocibina com 1 sintomas somáticos ou de ansiedade. Nenhum Clinical (TOC) moderada semana de intervalo entre cada administração. A evento adverso relacionado ao tratamento foi Psychiatry, (200 μg/kg) e Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown e observado. Reduções expressivas dos alta (300 uma escala visual análoga foram utilizadas para sintomas de TOC foram verificadas, com μg/kg). Uma avaliar os sintomas de TOC, além da Escala de diminuições das pontuações da Escala dosagem Avaliação de Alucinógenos. Os sinais vitais Obsessiva-Compulsiva de Yale-Brown de 23% muito baixa também foram medidos durante todas as a 100%. (25 μg/kg) foi sessões. inserida de forma aleatória a qualquer momento após a primeira sessão. 15

17 4.1 Ansiedade e Depressão A depressão atinge aproximadamente 350 milhões de pessoas no mundo todo, sendo uma doença extremamente debilitante e uma das principais causas de suicídios. [30] Como terapia alternativa às convencionais para este tipo de transtorno, pesquisadores brasileiros realizaram um estudo aberto com 17 pacientes com depressão recorrente recebendo uma única dose oral de ayahuasca (2,2 ml/kg), sendo avaliados por meio da Escala Hamilton de Depressão, da Escala de Depressão de Montgomery e Asberg, da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, da Escala de Mania de Young e da Escala Administrada pelo Clínico para Avaliação de Mania durante os efeitos agudos da administração do psicodélico e nos dias 1, 7, 14 e 21 após a ingestão. Além disso, também foi avaliada a perfusão sanguínea 8 horas após a administração por tomografia de emissão de fóton único. Os resultados demonstraram que a ayahuasca foi associada a uma intensificação da psicoatividade cerebral e diminuição das pontuações das escalas de depressão dos 80 minutos até o dia 21 após a ingestão. Ainda, relatou-se um aumento da perfusão no núcleo accumbens esquerdo, na insula direita e na área subgenual esquerda, regiões do cérebro envolvidas com a regulação do humor e da emoção. Por fim, o único evento adverso relatado, ocorrido em 47% dos participantes voluntários, foi vômito. [31] Em um estudo controlado e duplo-cego, 12 pacientes com câncer em estágio avançado e diagnosticados, segundo o Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais (DSM-IV), com transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade decorrente do câncer ou transtorno de ajustamento com ansiedade foram recrutados para avaliar a eficácia e segurança da psilocibina como tratamento para distúrbios psiquiátricos associados às doenças terminais. Antes do início do estudo clínico, os voluntários foram consentidos e informados que participariam de duas sessões de tratamento com um espaçamento de diversas semanas entre uma e outra, em que seria administrada 0,2 mg/kg de psilocibina em uma ocasião e 250 mg de niacina, como placebo, em outra. A pressão sanguínea e a frequência cardíaca dos voluntários foram medidas 30 minutos antes, imediatamente depois e a cada intervalo de hora por 6 horas após a ingestão de psilocibina, além de testes e escalas de avaliação psicológica com 16

18 acompanhamento de até 6 meses depois do tratamento. A administração do alucinógeno propiciou um aumento moderado, porém estatisticamente significativo, da frequência cardíaca e da pressão sanguínea quando comparadas ao placebo. As avaliações por meio do Inventário de Ansiedade Traço-Estado demonstraram uma redução significativa na ansiedade nos meses 1 e 3 após o tratamento. Além disso, constatou-se, por meio do Inventário de Depressão de Beck, um avanço no humor dos participantes, atingindo significância aos 6 meses depois da ingestão de psilocibina. Ainda, o Perfil dos Estados de Humor identificou uma tendência estatística de melhora no humor. [32] A Universidade de Nova Iorque também conduziu um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado com 29 pacientes com o objetivo de investigar a eficácia de uma dose única de psilocibina de 0,3 mg/kg versus uma sessão de placebo-controle de niacina (250 mg), administrados concomitantemente ao tratamento psicoterapêutico para ansiedade e depressão decorrentes do câncer em estágio terminal. Os participantes eram randomizados em um de dois braços do estudo: primeiramente, uma sessão de psilocibina 0,3 mg/kg e, em segundo, uma dosagem de niacina 250 mg, ou a administração de niacina 250 mg antes e, após, de psilocibina 0,3 mg/kg. A primeira sessão de psilocibina/controle foi administrada de 2 a 4 semanas após a visita de início do estudo (média de 18 dias) e a segunda dosagem foi realizada 7 semanas após a primeira dose (média de 52 dias). Os dados foram coletados em diversos momentos antes, no momento e após as sessões. Os principais resultados esperados para este estudo consistiam em avaliar os quadros clínicos de depressão e ansiedade antes do crossover, ou seja, da troca de psilocibina pelo controle ou vice-versa, e os objetivos secundários, obtidos antes e depois do crossover, incluíam análises sobre questões existenciais e espirituais, qualidade de vida e efeitos imediatos do psicodélico sobre cognição, afeto, comportamento, entre outros. Durante as avaliações, foram estudados: os eventos adversos ocorridos durante todo o estudo; medições cardiovasculares de pressão sanguínea e frequência cardíaca durante as sessões no momento da ingestão e 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos após a administração; e algumas escalas para as avaliações de depressão e ansiedade, como a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar, o Inventário de Depressão de Beck e o Inventário de Ansiedade Traço-Estado. Para os objetivos secundários, foram utilizados questionários específicos para avaliar as crises existenciais decorrentes do câncer, 17

19 qualidade de vida, espiritualidade, experiências místicas e efeitos persistentes. Os resultados do estudo demonstraram que não houve nenhum evento adverso sério, tanto médico como psiquiátrico, atribuídos à psilocibina ou à niacina, sendo que nenhum participante tornou-se dependente do alucinógeno. Quanto aos efeitos cardiovasculares decorrentes, verificou-se um significativo aumento da intensidade das pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas e da frequência cardíaca. Para todas as avaliações psicológicas realizadas por meio dos questionários, observaram-se diferenças expressivas entre o grupo experimental e o controle (antes do crossover, 7 semanas após a primeira sessão). O grupo com tratamento de psilocibina demonstrou benefícios clínicos imediatos e sustentados (até 7 semanas depois da dosagem) quanto à redução dos sintomas de depressão e ansiedade em combinação com psicoterapia quando comparados ao grupo controle. Além disso, notou-se uma diminuição das crises existenciais e perda de esperança relacionadas ao câncer, além de um aumento da espiritualidade e da qualidade de vida dos voluntários. No período de acompanhamento depois de 5 a 6 meses das sessões, cerca de 60 a 80% dos participantes continuaram a apresentar reduções nos quadros de ansiedade e depressão, além de benefícios e melhorias na qualidade de vida e nas crises relacionadas à doença terminal, salientando o efeito antidepressivo e ansiolítico contínuo e prolongado do psicodélico. [33] A potencial ação terapêutica da psilocibina em pacientes com câncer em estágio terminal também foi estudada em um ensaio clínico envolvendo 51 indivíduos com depressão e ansiedade associados à doença avançada. O teste clínico foi conduzido de maneira randomizada e controlada, comparando-se os efeitos de uma dose baixa (1 a 3 mg/70 kg) e de uma dose alta (22 a 30 mg/ 70 kg) de psilocibina administrada em 2 sessões com 5 semanas de intervalo e acompanhamento de até 6 meses. O protocolo permitia a avaliação de monitores profissionais da área da saúde capazes de analisar a progressão ou regressão dos sintomas que eram responsáveis por avaliar as alterações de humor e comportamento e as atitudes dos voluntários por meio de um questionário. Medidas da pressão sanguínea, frequência cardíaca e avaliações dos monitores quanto às reações dos participantes foram coletadas 10 minutos antes da administração do composto e 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos após a ingestão das cápsulas. Além disso, 7 horas após a administração, os voluntários completaram quatro questionários sobre os efeitos subjetivos do composto: a Escala de 18

20 Classificação de Alucinógenos, os Estados de Consciência Alterados de 5 Dimensões (5D-ASC), a Escala de Misticismo e o Questionário de Estados de Consciência. Ainda, o estudo também previa a análise clínica dos estados de depressão e ansiedade por meio da Escala de Classificação de Depressão de Hamilton e da Escala de Classificação de Ansiedade de Hamilton, na sessão inicial, 5 semanas após cada administração e no acompanhamento após 6 meses, sendo que, para estas medidas, considerou-se como resposta clinicamente significativa uma redução de 50% em relação à sessão inicial e uma pontuação menor ou igual a 7 nas escalas. Como avaliação secundária de sintomas psiquiátricos, humor e atitudes, as escalas a seguir também foram utilizadas: Inventário de Depressão de Beck, Escala de Depressão e Ansiedade Hospitalar, Inventário de Ansiedade Traço- Estado, Perfil de Estados de Humor, Inventário Breve de Sintomas, Questionário de Qualidade de Vida de McGill, Teste de Orientação de Vida, Perfil de Atitude de Vida (Aceitação da Morte), Escala de Transcendência da Morte, Teste de Objetivos de Vida, e o Perfil de Atitude de Vida (Coerência). Por fim, entrevistaram-se alguns observadores da comunidade (como membros da família, amigos, colegas de trabalho, entre outros) na administração inicial da substância, 5 semanas após a segunda sessão e no acompanhamento após 6 meses, a fim de se obter dados sobre o comportamento dos participantes nestes períodos. A dose alta de psilocibina resultou em uma redução grande nas medidas clínicas de depressão e ansiedade, juntamente com uma melhoria na qualidade de vida e otimismo e uma diminuição de ansiedade pela morte, além de um aumento da frequência cardíaca e pressão sanguínea. O acompanhamento 6 meses após a ingestão das cápsulas demonstrou a sustentação dos resultados obtidos inicialmente, sendo que 80% dos voluntários continuaram a apresentar reduções clinicamente significativas nos transtornos psiquiátricos, o que foi também confirmado pelas entrevistas com os membros da comunidade. [34] Ainda, mais recentemente, um estudo aberto de viabilidade investigou 12 voluntários (6 homens e 6 mulheres) com depressão unipolar de nível moderado a grave, resistente a tratamento, os quais receberam duas doses orais de psilocibina (10 mg e 25 mg) em um intervalo de 7 dias sem grupo controle. Suporte e atendimento psicológico foi providenciado antes, durante e após a ingestão do composto. O resultado primário esperado em relação à viabilidade da psilobicina foi analisado de acordo com a intensidade dos efeitos relatados pelos participantes, os 19

21 quais também foram avaliados quanto à ocorrência de eventos adversos durante as sessões e posteriormente em acompanhamentos clínicos e remotos. Os sintomas depressivos foram avaliados da semana 1 até o mês 3 após o tratamento por meio dos 16 itens do Inventário Rápido de Sintomas de Depressão, agindo como determinante primário da eficácia da substância. A média dos relatos de intensidade do psicodélico pelos pacientes, a qual variava em uma escala de 0 a 1, foi de 0,51±0,36 para a dosagem menor e 0,75±0,27 para a dosagem maior. Além disso, nenhum evento adverso sério ou inesperado ocorreu durante as sessões, sendo que os eventos adversos observados consistiam em ansiedade transiente no início do tratamento (todos os participantes), confusão transiente ou distúrbio de pensamento (9 participantes), náusea suave ou transiente (4 participantes) e dor de cabeça transiente (4 participantes). Em comparação aos sintomas observados antes do tratamento, os sintomas depressivos foram significativamente reduzidos na semana 1 (diferença de 11,8 pontos na escala utilizada) e no mês 3 (diferença de 9,2 pontos) após a ingestão do dosagem alta do alucinógeno. A dosagem mais baixa não revelou alterações estatisticamente significativas com relação aos sintomas iniciais. Por fim, uma melhoria expressiva e sustentada na ansiedade e na anedonia dos voluntários também foi verificada. [35] O LSD também foi investigado como potencial tratamento em um estudo piloto duplo-cego, randomizado e controlado por placebo ativo envolvendo 12 voluntários com sintomas de ansiedade associada a doenças terminais. O tratamento consistia em sessões de psicoterapia sem medicamentos ou princípios ativos, seguidas de duas sessões de tratamento com LSD com um intervalo de 2 a 3 semanas. O estudo foi duplo-cego com desenho crossover. Oito pacientes foram inicialmente alocados no grupo que recebeu 200 μg de LSD e quatro no grupo que iniciou o estudo com 20 μg de LSD, sendo este último considerado placebo ativo. Após o período de crossover de dois meses após a segunda sessão, os quatro pacientes que receberam placebo ativo passaram a receber 200 μg de LSD. Durante o estudo, a frequência cardíaca e a pressão sanguínea foram coletadas, assim como relatos de eventos adversos. O Inventário de Ansiedade Traço-Estado foi utilizado para medir os sintomas de ansiedade como resultados primários. As avaliações dos resultados secundários foram realizadas por meio do Questionário Europeu de Qualidade de Vida do Câncer de 30 itens (versão 1.0), o Checklist de Sintomas 90-R (SCL-90-R) e a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar. As medidas foram 20

22 feitas na visita de início, 1 semana após as sessões experimentais e em acompanhamentos depois de 2 e 12 meses. Ainda, depois de cada sessão, o Questionário de Estado de Consciência foi completado por todos os participantes. No acompanhamento de 2 meses depois da ingestão das doses de LSD, as análises estatísticas revelaram tendências positivas quanto à redução dos traços e dos estados de ansiedade, sendo que nenhum evento adverso agudo ou crônico foi reportado e a pressão e frequência cardíacas se intensificaram. Tais resultados prolongaram-se até o acompanhamento de 12 meses e indicam que, quando administrado em um ambiente seguro e com supervisão médica adequada, o LSD pode reduzir os sintomas de ansiedade. [36] 4.2 Dependência a Drogas de Abuso Estima-se que o tabaco seja responsável por aproximadamente 5 milhões de mortes da população com 30 anos ou mais por ano. Ainda, devido à sua alta capacidade de causar dependência em seus usuários, cerca de 71% dos óbitos decorrentes de câncer de pulmão e 42% dos casos de doença pulmonar obstrutiva crônica são atribuídos ao tabagismo. [37] Com o intuito de investigar a potencial utilização de psicodélicos para tratamento de indivíduos dependentes ao tabaco, pesquisadores da Universidade John Hopkins conduziram um estudo clínico piloto aberto utilizando psilocibina como adjunta ao tratamento de interrupção do tabagismo por 15 semanas. Os participantes consistiam de 15 voluntários dependentes à nicotina (sendo, destes, 10 homens, com uma média de idade de 51 anos) psiquiatricamente saudáveis. Os pacientes tiveram, em média, 6 tentativas passadas de interrupção de uso, consumindo uma média de 19 cigarros por dia e acumulando uma média de 31 anos de fumo. Neste protocolo, os participantes recebiam uma dosagem moderada do psicodélico (20 mg/70 kg) na semana 5 e uma dosagem alta (30 mg/70 kg) na semana 7 e, opcionalmente, na semana 13 do estudo. Não se observou a ocorrência de eventos adversos clinicamente significativos durante o estudo, não havendo a necessidade de intervenções médicas ou farmacológicas. A análise de biomarcadores de uso de tabaco e os relatos dos participantes indicaram que 12 dos 15 voluntários (80%) permaneceram em abstinência nos últimos 7 dias no período de acompanhamento de 6 meses. Além disso, a taxa de interrupção de fumo de 21

23 tabaco neste estudo foi expressivamente maior do que as taxas obtidas com outros tipos de tratamentos farmacológicos e comportamentais (tipicamente, 35% menores). [38] Mais recentemente, uma pesquisa não-intervencionista online identificou, de maneira anônima, 358 indivíduos (sendo, destes, 52 mulheres) que relataram interrupção ou redução na frequência de fumo de tabaco após a ingestão de um psicodélico há mais de 1 ano fora de um ambiente controlado ou laboratorial. Em média, os voluntários fumaram 14 cigarros por dia por 8 anos, com 5 tentativas anteriores de cessão antes do consumo dos psicodélicos. Dentre os alucinógenos avaliados, incluíram-se a psilocibina, o LSD, sementes da planta glória-da-manhã (morning glory), a mescalina, o cacto peiote, o cacto San Pedro, o DMT e a ayahuasca. As questões incluídas no estudo abrangiam, principalmente, o padrão de uso do tabaco antes da experiência com os psicodélicos, incluindo o número de cigarros e o número de tentativas de interrupção. Também foram avaliadas, após o consumo do psicodélico, informações quanto à redução (persistente ou temporária) em quantidade de cigarros fumados. Além disso, os participantes também disponibilizaram informações referentes aos ambientes ou situações em que as experiências ocorreram, às intenções que os levaram a utilizar os psicodélicos e à incidência de eventos adversos envolvidos no uso dos alucinógenos. De todos os participantes, 38% relatou interrupção contínua após o uso dos psicodélicos, sendo que, destes, 74% afirmou estarem em abstinência por mais de 2 anos. Ademais, 28% relatou redução persistente do fumo, evoluindo de uma moda anterior de 300 cigarros por mês, isto é, 300 cigarros foi a quantidade mais frequentemente observada na amostra de dados, para uma moda de 1 cigarro por mês, dos quais 62% declarou diminuição por mais de 2 anos. Ainda, 34% dos participantes respondeu ter reduzido a frequência de uso temporariamente até retornar à intensidade basal, com uma moda de 3 a 6 meses até a recaída. Por fim, os voluntários ainda alegaram ter vivenciado menos sintomas de recaída (craving, depressão, entre outros) após o consumo dos alucinógenos em comparação às tentativas anteriores de interrupção. [39] De maneira semelhante à dependência ao tabaco, o alcoolismo também tem efeitos devastadores em seus usuários. Globalmente, o uso inconsequente do álcool resulta em aproximadamente 3,3 milhões de mortes por ano (5,9% de todos os óbitos), sendo que há uma relação causal entre o álcool e mais de 200 tipos de 22

24 condições de saúde, incluindo a maior incidência de doenças infecciosas, como tuberculose, HIV/AIDS e pneumonia. [40] O efeito da psilocibina foi investigado em um estudo clínico de grupo único envolvendo 10 voluntários dependentes ao álcool de 12 semanas, a fim de se quantificar os efeitos agudos do psicodélico e de fornecer dados preliminares referentes à sua segurança e eficácia como potencial tratamento. Os participantes da pesquisa foram considerados dependentes de álcool segundo o DSM-IV e receberam uma ou duas doses orais de psilocibina (0,3 mg/kg e 0,4 mg/kg, respectivamente), sendo que a segunda sessão era facultativa caso o paciente apresentasse eventos adversos ou relatasse experiências místicas e optasse por não aumentar sua dosagem, o que indicaria a produção de efeitos intensos na menor dose. As administrações do alucinógeno foram realizadas nas semanas 4 e 8, em concomitância com 14 sessões de tratamento psicossocial, incluindo terapias de aprimoramento motivacional e de preparação à ingestão da psilocibina. Nas primeiras 4 semanas do estudo, em que a primeira sessão do psicodélico ainda não havia ocorrido, o índice de abstinência dos voluntários não havia aumentado. Entretanto, após a sua administração, este parâmetro cresceu consideravelmente, mantendo-se no período de acompanhamento de 36 semanas. A intensidade dos efeitos do alucinógeno na semana 4 mostraram alterações nos padrões de comportamento de uso durante as semanas 5 a 8, reduções nos relatos de fissura ou craving e uma intensificação na eficácia da abstinência na semana 5, não sendo observados eventos adversos significativos relacionados ao tratamento. [41] Ainda, no Brasil, um estudo clínico retrospectivo analisou a segurança e a eficácia de ibogaína, um alcaloide alucinógeno da classe das triptaminas presente na raiz da planta Tabernanthe iboga, no tratamento de 75 participantes previamente dependentes de álcool, cannabis, cocaína ou crack, dos quais 72% eram usuários de mais de uma droga. Os pacientes receberam doses de 17 mg/kg de ibogaína, podendo estar sujeitos às alterações na dosagem dependendo do peso do participante no momento do tratamento. A administração de ibogaína foi precedida de uma dose de 20 mg de domperidona, um antagonista de receptores de dopamina D2/D3 para reduzir as possíveis náuseas causadas pelo produto experimental, entre 30 a 45 minutos antes da sessão. Com base nas avaliações psicológicas dos pacientes, o psicólogo e o médico responsáveis poderiam recomendar novas sessões do alucinógeno, principalmente em casos de recaídas e fissuras 23

25 incontroláveis. Os dados sobre recaídas e/ou abstinência foram obtidos por meio de contato telefônico diretamente com os pacientes ou com seus parentes próximos, sem utilização de questionários ou escalas específicos. Os resultados mostraram que não houve relatos de eventos adversos ou fatalidades e que 61% dos participantes encontravam-se abstinentes no acompanhamento por telefone. Os pacientes que haviam sido tratados com apenas uma dose ou com múltiplas doses de ibogaína relataram abstinência de 5,5 meses e 8,4 meses, respectivamente, o que consiste em uma diferença estatisticamente significativa em comparação ao período de abstinência antes do tratamento. Os dados sugerem, portanto, que o uso de ibogaína pode promover maiores períodos de abstinência em pacientes quimicamente dependentes de drogas estimulantes e não-opioides sob supervisão médica e psicológica. [42] 4.3 Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) O TOC é caracterizado pela ocorrência de obsessões e compulsões, ou comumente ambas, sendo o quarto principal distúrbio psiquiátrico depois de depressão, alcoolismo e dependência a outras substâncias e fobia social, com uma prevalência ao longo da vida de 1,6% em pesquisas de comunidade. [43] Um estudo clínico duplo-cego investigou a eficácia, segurança, tolerabilidade e efeitos clínicos de até 4 sessões de ingestão de psilocibina em 9 voluntários diagnosticados pelo DSM-IV com TOC e sem outros distúrbios psiquiátricos graves. As doses foram classificadas em baixa (100 μg/kg), moderada (200 μg/kg) e alta (300 μg/kg) e foram administradas em ordem crescente, sendo que uma dosagem muito baixa (25 μg/kg) foi aleatoriamente inserida a qualquer momento após a primeira sessão, também de forma duplo-cega, com um intervalo de pelo menos 1 semana entre cada dosagem. A Escala Yale-Brown de Obsessões e Compulsões (YBOCS), para avaliar a gravidade dos sintomas de TOC, foi utilizada nas horas 0, 4, 8 e 24 após a ingestão. Além disso, a Escala de Avaliação de Alucinógenos também foi usada na hora 8, e os sinais vitais dos participantes foram medidos nas horas 0, 1, 4, 8 e 24 pós-administração. Para os 9 pacientes, 29 sessões de psilocibina foram conduzidas, dos quais 1 voluntário apresentou hipertensão transiente sem relação com sintomas somáticos ou de ansiedade. Nenhum outro evento adverso significativo foi verificado. Reduções expressivas dos sintomas de 24

26 TOC foram observadas em todos os participantes durante uma ou mais administrações experimentais, com diminuições das pontuações de YBOCS de 23% a 100%, indicando um potencial efeito terapêutico deste psicodélico na diminuição aguda das manifestações clínicas do TOC. [44] 5. DISCUSSÃO Em linhas gerais, os ensaios clínicos conduzidos até o momento para investigar os potenciais efeitos terapêuticos dos psicodélicos no tratamento de determinados distúrbios psiquiátricos produziram resultados positivos, com baixa ocorrência de eventos adversos relacionados às substâncias alucinógenas e relativa melhora dos sintomas, apesar do pequeno número amostral de participantes. Entretanto, os mecanismos de ação farmacológica responsáveis pelos benefícios terapêuticos destes compostos ainda não foram completamente elucidados. Os alucinógenos são compostos que apresentam alta afinidade pelos receptores 5-HT2A, tendo uma ação agonista ou agonista parcial a tais receptores. O receptor 5-HT2A é um membro da superfamília de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que interagem com proteínas heterotriméricas de ligação a GTP. A ativação de receptores 5-HT2A ativa da proteína G q, a qual ativa a fosfolipase C fosfatidilinositol-específica (PLC). A PLC, posteriormente, hidrolisa os lipídios de fosfatidilinositol da membrana, resultando na formação de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). A liberação de IP3 acarreta na liberação de Ca 2+ das reservas intracelulares, ao passo que o DAG permanece ligado à membrana e ativa a proteína quinase C (PKC). [7] Os mecanismos de transdução de sinal envolvidos na ativação dos receptores 5-HT2A estão apresentados na Figura 2: 25

27 Figura 2 Mecanismos de transdução de sinais resultantes da ativação de receptores acoplados à proteína Gq (GqPCRs), como o 5-HT 2AR. Autor: Yikrazuul. Licença: Creative Commons. A ação agonista ou agonista parcial dos psicodélicos pode ser comprovada pela inativação genética ou farmacológica do receptor 5-HT2A, a qual bloqueia os efeitos dos alucinógenos em várias espécies, incluindo camundongos, ratos e humanos, sugerindo que a ação agonista nesses receptores é necessária para que a atividade destes compostos seja observada. Como resultado, tem-se um aumento nos níveis de glutamato cortical, por meio de uma liberação mediada por receptores pré-sinápticos de aferentes talâmicos. As alterações nas concentrações de serotonina são as principais responsáveis pelas sensações de hipersensitividade, ilusões e alucinações resultantes da utilização destas substâncias. [7],[45] Estudos de neuroimagem funcional em humanos mostram as regiões encefálicas ativadas pela administração de psilocibina. A psilocibina produziu uma ativação pré-frontal (hiperfrontalidade) em áreas relacionadas aos processos cognitivos e de afeição, como o cingulado anterior, o frontomedial, os córtex préfrontal medial e dorsolateral, o lobo da insula e os polos temporais. Regiões ativadas com menor intensidade associadas à integração do processamento de informações corticais foram o tálamo bilateral, o globo pálido direito, as pontes bilaterais e o cerebelo. Em contrapartida, houve uma redução da atividade neuronal das regiões somatossensoriais e componentes relacionados ao processamento visuoespacial. [46] Apesar de os receptores 5-HT2A demonstrarem ter o papel principal nos efeitos causados pelos alucinógenos, os receptores 5-HT 1A também podem 26