RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Eloxatin, 5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Eloxatin, 5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 5mg de oxaliplatina 10 ml de concentrado para solução para perfusão contém 50 mg de oxaliplatina 20 ml de concentrado para solução para perfusão contém 100 mg de oxaliplatina 40 ml de concentrado para solução para perfusão contém 200 mg de oxaliplatina Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. Líquido límpido e incolor. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A oxaliplatina em associação com o 5-fluorouracilo (5 FU) e ácido folínico (AF) está indicada no: Tratamento adjuvante do carcinoma do cólon em estadio III (Duke`s C), após recessão completa do tumor primário. Tratamento do carcinoma colorectal metastizado. 4.2 Posologia e modo de administração A preparação de soluções injetáveis de citotóxicos deve ser obrigatoriamente realizada por pessoal especializado e com conhecimento prévio dos medicamentos utilizados, em condições que assegurem a integridade do medicamento, a proteção do ambiente e, sobretudo, a proteção das pessoas que os manipulam, de acordo com a política do hospital. É necessário um local de preparação reservado a estes produtos. É proibido fumar, comer e beber neste local.

2 Posologia APENAS PARA ADMINISTRAÇÃO EM ADULTOS A dose recomendada de oxaliplatina no tratamento adjuvante é de 85 mg/m^2 por via intravenosa, repetida de duas em duas semanas, durante 12 ciclos de tratamento (6 meses). A dose recomendada de oxaliplatina no tratamento do carcinoma colorectal metastizado é de 85 mg/m^2 por via intravenosa, repetida de duas em duas semanas até se verificar progressão da doença ou se desenvolver toxicidade inaceitável. A dose será ajustada em função da tolerabilidade (ver secção 4.4). A administração da oxaliplatina deve preceder sempre a administração das fluoropirimidinas, isto é 5-fluorouracilo (5 FU). A oxaliplatina é administrada por perfusão intravenosa durante 2 a 6 horas, em 250 a 500 ml de uma solução de glucose a 5% (50mg/ml), para obter uma concentração entre 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml; 0,7mg/ml é a concentração mais alta na prática clínica para uma dose de oxaliplatina de 85mg/m^2. A oxaliplatina tem sido principalmente utilizada em regimes baseados na associação com o 5-fluorouracilo (5FU) em perfusão contínua. Para o tratamento de duas semanas, é utilizado um esquema de tratamento com o 5-fluorouracilo (5 FU) em regimes combinados em bólus e em perfusão contínua. Populações especiais Compromisso renal A oxaliplatina não deve ser administrada a doentes com compromisso renal grave (ver secções 4.3 e 5.2). Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, a dose recomendada de oxaliplatina é de 85 mg/m^2 (ver secções 4.4 e 5.2). Insuficiência hepática Num estudo de fase I, incluindo doentes com vários níveis de compromisso hepático, a frequência e gravidade das alterações hepatobiliares parecia estarem relacionadas com a doença progressiva e com o compromisso da função hepática testadas, à partida. Durante o desenvolvimento clínico, não foi efetuado qualquer ajuste da dose em doentes com alterações da função hepática. Doentes idosos

3 Não se observou aumento da toxicidade grave da oxaliplatina utilizada em monoterapia ou em associação com o 5-fluorouracilo (5 FU) em doentes com mais de 65 anos. Consequentemente, não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes idosos. Doentes pediátricos Não há indicação relevante para o uso da oxaliplatina em crianças. A eficácia da oxaliplatina, em monoterapia, em populações pediátricas com tumores sólidos não foi estabelecida (ver secção 5.1). Modo de administração A oxaliplatina administra-se por perfusão intravenosa. A administração de oxaliplatina não necessita de hiperhidratação. A oxaliplatina, diluída em 250 a 500 ml de solução de glucose a 5% (50mg/ml), a fim de obter-se uma concentração não inferior a 0,2 mg/ml, deve ser perfundida por via venosa central ou por via venosa periférica durante 2 a 6 horas. A perfusão de oxaliplatina deve sempre preceder a administração do 5-fluorouracilo (5 FU). Em caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida de imediato. Instruções de utilização A oxaliplatina deve ser diluída antes da utilização. Deve ser utilizada a solução de glucose a 5% (50mg/ml) para a diluição da solução concentrada para perfusão. (ver secção 6.6) 4.3 Contraindicações A Oxaliplatina está contraindicada em doentes que: - têm uma história conhecida de hipersensibilidade à substância ativa. - estão a amamentar. - têm uma mielosupressão anterior ao início do primeiro ciclo de tratamento, como confirmado pela contagem de neutrófilos < 2X10^9/L e/ou contagem de plaquetas <100X10^9/L. - têm uma neuropatia periférica sensorial com compromisso funcional anterior ao primeiro ciclo de tratamento. - têm um compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secção 5.2). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A oxaliplatina só deve ser usada em departamentos especializados em oncologia e deve ser administrada sob a supervisão de um oncologista experiente.

4 Compromisso renal Doentes com compromisso renal ligeiro a moderado devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de reações adversas e a dose ajustada de acordo com a toxicidade (ver secção 5.2). Reações de hipersensibilidade Deve ser assegurado um acompanhamento especial aos doentes com história de manifestações alérgicas a outros produtos contendo platina. Em caso de manifestações anafiláticas, a perfusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser iniciado um tratamento sintomático apropriado. A readministração de oxaliplatina a estes doentes está contraindicada. Reações cruzadas, por vezes fatais, têm sido notificadas com todos os compostos de platina. Em caso de extravasamento da oxaliplatina, a perfusão deve ser interrompida imediatamente e iniciado o tratamento sintomático de utilização local. Sintomas neurológicos A toxicidade neurológica da oxaliplatina deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente se co-administrada com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Um exame neurológico deve ser realizado antes de cada administração e depois, periodicamente. Nos doentes que desenvolvem disestesia laringofaríngea aguda (ver secção 4.8), durante ou nas horas seguintes à perfusão de 2 horas, a perfusão subsequente de oxaliplatina deve ser administrada durante seis horas. Neuropatia periférica Se os sintomas neurológicos (parestesia, disestesia) ocorrerem, os ajustamentos de dose da oxaliplatina devem ser baseados na duração e gravidade destes sintomas: - Se os sintomas durarem mais do que 7 dias e forem significativos, a dose subsequente de oxaliplatina deve ser reduzida de 85 para 65 mg/m^2 (no contexto metastático) ou 75 mg/m^2 (no contexto adjuvante). - Se a parestesia sem compromisso funcional persistir até ao próximo ciclo, a dose subsequente de oxaliplatina deve ser reduzida de 85 para 65 mg/m^2 (no contexto metastático) ou 75 mg/m^2 (no contexto adjuvante). - Se a parestesia com disfunção funcional persistir até ao próximo ciclo, a oxaliplatina deve ser descontinuada - Se estes sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com a oxaliplatina, o reinício do tratamento pode ser considerado. Os doentes devem ser informados da possibilidade de sintomas persistentes da neuropatia periférica sensorial, após o fim do tratamento. Parestesias moderadas localizadas ou parestesias que podem interferir com atividades funcionais, podem persistir até 3 anos após o fim do tratamento, na indicação adjuvante.

5 Síndrome de Leucoencefalopatia Reversível Posterior () Foram notificados casos de Síndrome de Leucoencefalopatia Reversível Posterior (RPLS, também conhecida por PRES, Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível) em doentes a receber oxaliplatina em quimioterapia combinada. RPLS é uma condição neurológica rara, reversível, de evolução rápida, podendo incluir convulsões, hipertensão, cefaleias, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos (ver secção 4.8). O diagnóstico de RPLS tem por base a confirmação obtida através de um exame de imagiologia cerebral, preferencialmente por IRM (Imagiologia por Ressonância Magnética). Náuseas, vómitos, diarreia, desidratação e alterações hematológicas A toxicidade gastrointestinal, que se manifesta por náuseas e vómitos, justifica um tratamento antiemético profilático e/ou terapêutico (ver secção 4.8). Desidratação, ileus paralítico, obstrução intestinal, hipocaliémia, acidose metabólica e compromisso renal podem ser causados por diarreia e/ou vómitos intensos, especialmente quando se associa oxalipatina com 5-fluorouracilo (5 FU). Foram notificados casos de isquémia intestinal incluindo resultados fatais com tratamento com oxaliplatina. Em caso de isquémia intestinal, o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuados e deverão ser iniciadas medidas apropriadas. Se ocorrer toxicidade hematológica (neutrófilos <1,5X10^9/L ou plaquetas <50X10^9/L), a administração do ciclo de tratamento seguinte deve ser adiada até os valores hematológicos voltarem a ser aceitáveis. Antes do início do tratamento e de cada ciclo subsequente, deve ser realizado um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos. Os efeitos mielossupressores podem ser concomitantemente aditivos aos da quimioterapia. Os doentes com mielossupressão grave e persistente têm elevado risco de complicações infeciosas. Foram notificados sespsis, sepsis neutropénica e choque séptico em doentes tratados com oxaliplatina incluindo consequências fatais (ver secção 4.8). Se algum destes eventos ocorrer, a oxaliplatina deverá ser descontinuada. Os doentes devem ser devidamente informados do risco de diarreia/vómitos, mucosite/estomatite e neutropénia após a administração de oxaliplatina e 5-fluorouracilo (5 FU) para que possam contactar urgentemente o seu médico para uma resolução apropriada. Se a mucosite/estomatite ocorrer com ou sem neutropénia, o tratamento seguinte deve ser adiado até à recuperação da mucosite/estomatite para grau 1 ou menos e/ou até a contagem dos neutrófilos ser 1,5 X 10^9/L. Quando se administra a oxaliplatina com 5-fluorouracilo (5 FU) (com ou sem ácido folínico (AF), deve-se ter em conta o ajuste da dose do 5-fluorouracilo (5 FU) devido à toxicidade associada. Se ocorrer diarreia de grau 4, neutropénia de grau 3-4 (neutrófilos <1,0X10^9/L ), neutropénia febril (febre de origem desconhecida sem infeção clinica ou

6 microbiologicamente documentada, com contagem de neutrófilos absoluta< 1,0 x 10^9/L, com uma medição única de temperatura >38,3ºC ou temperatura contínua >38 ºC por mais de uma hora), ou t trombocitopénia de grau 3-4 (plaquetas < 50X10^9/L), a dose de oxaliplatina deve ser reduzida de 85 para 65 mg/m^2(no contexto metastático) ou 75 mg/m^2 (no contexto adjuvante), em conjunto com qualquer necessidade de redução de dose de 5-fluorouracilo (5 FU). Pulmonar No caso de sintomas respiratórios inexplicáveis tais como tosse não produtiva, dispneia, fervores ou infiltrados pulmonares no exame radiológico, a oxaliplatina deve ser interrompida até os exames pulmonares complementares excluírem uma doença intersticial pulmonar ou fibrose pulmonar (ver secção 4.8). Doenças do sangue Síndroma urémica-hemolítica (SUH) é um efeito secundário com risco de vida (frequência desconhecida). A oxaliplatina deve ser interrompida aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica microangiopática, tais como a rápida descida da hemoglobina com trombocitopenia concomitante, elevação da bilirrubina sérica, creatinina sérica, azoto ureicosanguíneo, ou LDH. A insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e pode ser necessária diálise. Tem sido notificada coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo resultados fatais, associada ao tratamento com oxaliplatina. Se a CID estiver presente, o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento apropriado (ver secção 4.8). Deve haver precaução para doentes com condições associadas ao CID, tais como infeções, sepsis, etc. Prolongamento do intervalo QT O prolongamento do intervalo QT pode conduzir a um aumento do risco de arritmias ventriculares incluindo Torsade de Pointes, que pode ser fatal (ver secção 4.8). O intervalo QT deve ser cuidadosamente monitorizado de uma forma regular, antes e depois da administração de oxaliplatina. Deve ser tomada precaução em doentes com historial ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, nos que tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT e aqueles com distúrbios eletrolíticos como a hipocalémia, hipocalcémia ou hipomagnesémia. No caso de prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuado (ver secção 4.5 e 4.8). Rabdomiólise Tem sido notificada rabdomiólise em doentes tratados com oxaliplatina, incluindo resultados fatais. Em situações de dor muscular e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escura, o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuado. Se for confirmada rabdomiólise devem ser tomadas medidas apropriadas. É recomendada precaução, se medicamentos associados à rabdomiólise forem administrados concomitantemente com oxaliplatina (ver secções 4.5 e 4.8).

7 Úlcera gastrointestinal/perfuração e hemorragia gastrointestinal O tratamento com oxaliplatina pode causar úlcera gastrointestinal e potenciais complicações, tais como perfuração e hemorragia gastrointestinais, que podem ser fatais. Caso ocorra uma úlcera gastrointestinal, o tratamento com oxaliplatina deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas apropriadas (ver secção 4.8). Hepático Em caso de resultados anormais de testes de função hepática ou hipertensão portal, que não resultem claramente de metástases hepáticas, devem ser considerados casos muito raros de alterações vasculares hepáticas induzidas por fármacos. Gravidez Para utilização durante a gravidez, ver secção 4.6 Fertilidade Foram observados efeitos genotóxicos com a oxaliplatina nos estudos pré-clínicos. Desta forma doentes do sexo masculino tratados com a oxaliplatina são aconselhados a não ter filhos durante e até seis meses após o tratamento e a procurar conselhos sobre a conservação do esperma antes do tratamento, uma vez que a oxaliplatina pode causar infertilidade que pode ser irreversível. Os doentes do sexo feminino não devem engravidar durante o tratamento com a oxaliplatina e devem usar um método contracetivo eficaz (ver secção 4.6). Pode ocorrer hemorragia peritoneal quando a oxaliplatina é administrada via intraperitoneal (via de administração off-label). 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Em doentes que receberam uma única dose de 85 mg/m^2 de oxaliplatina, imediatamente antes da administração com 5-fluorouracilo (5 FU), não foi observada qualquer alteração do nível de exposição ao 5-fluorouracilo (5 FU). Não foi observado, in vitro, um deslocamento significativo da oxaliplatina ligada às proteínas plasmáticas com os seguintes fármacos: eritromicina, salicilatos, granissetrom, paclitaxel e valproato de sódio. É aconselhada precaução quando é coadministrado o tratamento de oxaliplatina com outros medicamentos conhecidos por causar o prolongamento do intervalo QT. No caso de haver combinação com tais medicamentos, o intervalo QT deve ser cuidadosamente monitorizado (ver secção 4.4). É aconselhada precaução quando é administrado concomitantemente o tratamento de oxaliplatina com outros medicamentos conhecidos por estarem associados à rabdomiólise (ver secção 4.4) 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

8 Gravidez Até à data não existe informação disponível sobre a segurança da utilização em mulheres grávidas. Foi observada toxicidade reprodutiva em estudos animais. Assim, a oxaliplatina não é recomendada durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não usem métodos contracetivos. O uso da oxaliplatina só deve ser considerado após o doente ter sido alertado do risco para o feto e ter dado o seu consentimento. Devem ser tomadas medidas contracetivas apropriadas, durante e após o término da terapêutica, por um período de 4 meses para as mulheres. Amamentação Não foi estudada a excreção no leite materno. A amamentação está contraindicada durante o tratamento com a oxaliplatina. Fertilidade A oxaliplatina pode causar infertilidade (ver secção 4.4) Devido aos potenciais efeitos genotóxicos da oxaliplatina, devem ser tomadas medidas contracetivas apropriadas, durante e após o término da terapêutica, por um período de 4 meses para as mulheres e 6 meses para os homens. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.no entanto o tratamento com a oxaliplatina dá origem a um maior risco para tonturas, náuseas e vómitos e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio e que podem levar a alterações menores ou moderadas na habilidade para conduzir e utilizar máquinas. Alterações na visão, em particular a perda transitória da visão (reversível após a descontinuação da terapêutica) podem a afetar a capacidade dos doentes de conduzir ou utilizar máquinas. Desta forma os doentes devem ser avisados do efeito potencial destes eventos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança Os efeitos indesejáveis mais frequentes da oxaliplatina em associação com 5- fluorouracilo (5 FU) /ácido folínico (AF), foram gastrointestinais (diarreia, náuseas, vómitos e mucosite), hematológicos (neutropénia, trombocitopénia) e neurológicos (neuropatia periférica sensorial resultante de acumulação de dose e aguda).

9 Em geral, estes efeitos foram mais frequentes e graves com a combinação de oxaliplatina e 5-fluorouracilo (5 FU) /ácido folinico (AF) do que apenas com o 5-fluorouracilo (5 FU) /ácido folinico (AF). Lista tabelada de reações adversas As frequências referidas na tabela abaixo são resultantes de ensaios clínicos em contextos metastático e adjuvante, (que incluíram 416 e 1108 doentes, respetivamente, no braço oxaliplatina+5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)) e da experiência póscomercialização. As frequências nesta tabela são definidas segundo a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, < 1/10), pouco frequentes ( 1/1000, < 1/100), raros ( 1/10000, < 1/1000), muito raros (< 1/10000), desconhecidos (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis). São apresentados mais detalhes após a tabela. Classe de sistemas de órgãos segundo MedDRA Infeções e infestações (*) Doenças do sangue e do sistema linfático (*) Doenças do sistema imunitário (*) Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso (*) Muito Frequentes Frequentes - Infeção - Rinite - Infeção respiratória do trato superior - Sepsis neutropénica (+) - Anemia - Neutropenia - Trombocitopenia - Leucopenia - Linfopenia - Alergia/reação alérgica (++) - Anorexia - Hiperglicémia - Hipocaliémia - Hipernatrémia - Neuropatia sensorial periférica -Neutropenia febril Pouco Frequentes Sepsis (+) - Desidratação - Acidose metabólica - Depressão - Insónia - Tonturas - Nevrite motora - Meningismo - Nervosismo Raros - Trombocitopenia imunoalérgica - Anemia hemolítica - Disartria - Síndrome de Leucoencefalopatia

10 Afeções oculares Afeções do ouvido e do labirinto Vasculopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais (*) - Perturbação sensorial - Disgeusia - Cefaleia - Dispneia - Tosse - Epistaxe - Náuseas - Diarreia - Vómitos - Estomatite /Mucosite - Dor abdominal - Obstipação - Conjuntivite - Distúrbios da visão - Hemorragia - Rubor - Trombose venosa profunda - Hipertensão - Soluços - Embolismo pulmonar - Dispepsia - Refluxo gastroesofágico - Hemorragia gastrointestinal - Hemorragia retal reversível posterior (SLPR ou PRES) (ver secção 4.4) - Diminuição transitória da acuidade visual - Distúrbios do campo visual - Nevrite ótica - Perda transitória da visão, reversível após descontinuação da terapêutica - Ototoxicidade - Surdez - Íleus - Obstrução intestinal - Doença intersticial pulmonar por vezes fatal - Fibrose pulmonar (**) - Colite, incluindo diarreia provocada por Clostridium difficilie - Pancreatite Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos - Alterações da pele - Alopecia - Exfoliação cutânea (ex. Síndrome pémão) - Erupção eritematosa - Erupção cutânea - Hiperidrose

11 Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Exames complementares de diagnóstico - Anomalia das unhas - Dorsalgia - Artralgia - Dor óssea - Fadiga - Febre (+++) - Astenia - Dor - Reação no local de injeção (++++) - Aumento das enzimas hepáticas - Aumento da fosfatase alcalina no sangue - Aumento da bilirrubina no sangue - Aumento do lactato desidrogenase no sangue - Aumento de peso (contexto adjuvante) - Hematúria - Disúria - Alterações na frequência de micção - Aumento da creatinina no sangue - Diminuição de peso (contexto metastático) (*) Ver secção detalhada em baixo (**) Ver secção 4.4 (+) incluindo resultados fatais. (++) Muito frequentes alergias/reações alérgicas, que ocorrem principalmente durante a infusão, por vezes, fatais. As reações alérgicas frequentes incluem erupção cutânea, especialmente urticária, conjuntivite e rinite. Reações anafiláticas ou reações tipo-anafiláticas frequentes incluem broncoespasmo, angioedema, hipotensão, sensação de dor torácica e choque anafilático.

12 (+++) Muito frequente febre, calafrio (tremor) resultante de uma infeção (com ou sem neutropenia febril) ou possivelmente de um mecanismo imunológico (++++) Foram notificadas reações no local de administração incluindo dor local, rubor, inchaço e trombose. O extravasamento pode também resultar em dor localizada e inflamação que pode ser grave e levar a complicações, incluindo necrose, especialmente quando a oxaliplatina é perfundida através de uma veia periférica (ver secção 4.4) Descrição das reações adversas selecionadas Doenças do sangue e do sistema linfático Incidência por doente (%), por grau Oxaliplatina/5-fluorouracilo Contexto metastático (5-FU) / ácido folínico (AF) Todos Grau Grau 85 mg/m^2 cada 2 semanas os 3 4 Contexto adjuvante Todos Grau os 3 graus Grau 4 graus Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropénia 71, ,9 28,8 12,3 Trombocitopénia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Neutropénia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Raros (>1/10000, <1/1000) Coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo resultados fatais (ver secção 4.4). Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida Síndrome urémica hemolítica Infeções e infestações Incidência por doente (%) Oxaliplatina / 5 FU/FA 85 mg/m^2 Cada 2 semanas Sépsis (incluindo sépsis e sépsis neutropénica) Contexto metastático Contexto adjuvante Todos os graus Todos os graus 1,5 1,7 Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida Choque séptico, incluindo resultados fatais. Doenças do sistema imunitário Incidência de reações alérgicas por doente (%), por grau

13 Oxaliplatina / 5 FU/FA 85 mg/m^2 Cada 2 semanas Reações alérgicas/alergia Contexto metastático Todo s os graus Grau 3 Grau 4 Contexto adjuvante Tod os os grau s Grau 3 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 Grau 4 Doenças do Sistema Nervoso A toxicidade limitante de dose da oxaliplatina é neurológica. Esta envolve uma neuropatia sensorial periférica caracterizada por disestesia e/ou parestesia das extremidades, com ou sem cãibras, usualmente desencadeadas pelo frio. Estes sintomas ocorrem em mais de 95% dos doentes tratados. A duração destes sintomas, que geralmente regridem entre ciclos de tratamento, aumenta com o número de ciclos de tratamento. O aparecimento de dor e/ou disfunção funcional são indicação, dependendo da duração dos sintomas, para o ajustamento de dose ou até interrupção do tratamento (ver secção 4.4) Estas disfunções funcionais incluem dificuldades em executar movimentos delicados e são uma possível consequência da disfunção sensorial. O risco de ocorrência de sintomas persistentes para uma dose cumulativa de 850 mg/m^2 (10 ciclos) é aproximadamente 10% e para uma dose cumulativa de 1020 mg/m^2 (12 ciclos) é aproximadamente 20%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram ou recuperam na totalidade, quando o tratamento é descontinuado. No tratamento adjuvante do carcinoma do cólon, 6 meses após a suspensão do tratamento, 87% dos doentes não tinham nenhum sintoma ou tinham apenas sintomas ligeiros. Até 3 anos de seguimento, cerca de 3% dos doentes apresentaram tantas parestesias localizadas persistentes de intensidade moderada (2,3%) como parestesias que podem interferir com as atividades funcionais (0,5%). Foram notificadas manifestações neurosensoriais agudas (ver secção 5.3). Estas começam horas após a administração e ocorrem frequentemente com a exposição ao frio. Apresentam-se habitualmente como parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. A síndrome de disestesia laringofaríngea aguda ocorre em 1% a 2% dos doentes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispneia/sensação de sufocamento, sem evidência objetiva de dificuldade respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou síbilo); Apesar de terem sido administrados nestes casos anti-histamínicos e broncodilatadores, os sintomas são rapidamente reversíveis mesmo na ausência de tratamento. O prolongamento da perfusãoajuda a reduzir a incidência desta síndrome (ver secção 4.4).

14 Ocasionalmente foram observados outros sintomas incluindo espasmo da mandíbula, espasmos musculares, contrações musculares involuntárias, fasciculação e fibrilhação muscular, mioclonia; alteração da coordenação motora, marcha anormal, ataxia, alterações do equilíbrio; apertopressão, desconforto, dor, no peito ou garganta. Além disso podem estar associadas aos acontecimentos acima mencionados disfunções de nervo craniano que também podem ocorrer como um evento isolado, tal como ptose, diplopia; afonia, disfonia, rouquidão, às vezes descrita como paralisia das cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria, às vezes descrita como afasia; nevralgia do trigémeo, dor facial, dor ocular, diminuição da acuidade visual e alterações do campo visual. Durante o tratamento com a oxaliplatina foram notificados outros sintomas neurológicos como a disartria, perda de reflexos tendinosos e sinal de Lhermitte s. Foram ainda reportados casos isolados de neurite ótica. Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida Convulsões Cardiopatias Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida Prolongamento do intervalo QT, que pode conduzir a arritmias ventriculares incluindo Torsade de Pointes, que pode ser fatal (ver secção 4.4). Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida Laringospasmos Doenças gastrointestinais Incidência por doente (%), por grau Oxaliplatina/5-fluorouracilo Contexto metastático (5-FU) / ácido folinico (AF) Todos Grau 85 mg/m^2 os 3 cada 2 semanas graus Grau 4 Contexto adjuvante Todos Grau os 3 graus Naúsea 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diarreia 60, ,3 8,3 2,5 Vómito 49, ,2 5,3 0,5 Mucosite/estomatite 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Está indicada a profilaxia e/ou tratamento com agentes antieméticos potentes. Grau 4

15 Desidratação, íleus paralítico, obstrução intestinal, hipocaliémia, acidose metabólica e compromisso renal podem ser causados por diarreia e/ou emese graves, especialmente quando se associa oxalipatina com 5-fluorouracilo (5 FU) (ver secção 4.4). Experiência pós-comercialização de frequência desconhecida Isquémia intestinal, incluindo resultados fatais (ver secção 4.4). Úlcera gastrointestinal e perfuração podem ser fatais (ver secção 4.4). Afeções hepatobiliares Muito raras (<1/10000) Síndrome de obstrução sinusoidal hepática, também conhecida como doença venooclusiva hepática, ou manifestações patológicas relacionadas com as doenças hepática, incluindo peliose hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou aumento das transaminases. Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Experiência pós-comercialização de frequência desconhecida Rabdomiólise, incluindo resultados fatais (ver secção 4.4). Doenças renais e urinárias Muito raras (<1/10000) Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e falência renal aguda. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao Infarmed, I.P., I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: farmacovigilância@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Sintomas

16 Não há nenhum antídoto conhecido para a oxiplatina. Em caso de sobredosagem, pode ser esperada uma exarcebação dos efeitos indesejáveis. Resolução Deve ser iniciada a monitorização dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado o tratamento sintomático. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Alquilantes. Código ATC: L01XA 03 Mecanismo de ação A oxaliplatina é uma substância ativa antineoplásica pertencente a uma nova classe de compostos com platina, onde o átomo de platina forma uma complexo com o 1,2 diaminociclohexano ("DACH") e com um grupo oxalato. A oxaliplatina é um enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano1,2-diamino-KN, KN ] [etanoato (2-)-kO1, ko2] da platina. A oxaliplatina demonstra um largo espectro citotóxico in vitro assim como uma atividade antitumoral in vivo numa variedade de modelos de tumores incluindo o modelo de carcinoma colorectal humano. A oxaliplatina também demonstra uma atividade in vitro e in vivo em vários modelos resistentes à cisplatina. Uma ação citotóxica sinérgica foi observada em combinação com 5-fluorouracilo (5 FU) tanto in vivo como in vitro. Estudos sobre o mecanismo de ação da oxaliplatina, apesar de não estar completamente elucidado, mostram que os derivados aquosos resultantes da bio-transformação da oxaliplatina, interagem com o ADN para formar ligações cruzadas tanto inter como intracadeias, levando à interrupção da síntese de ADN e provocando assim um efeito citotóxico e antitumoral. Eficácia e segurança clínicas Em doentes com carcinoma colorectal metastizado, a eficácia da oxaliplatina (85 mg/m^2 repetido cada duas semanas) com 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) é referida em três ensaios clínicos: - Em tratamento de primeira linha, foi realizado um estudo de fase III, EFC2962, que randomizou 420 doentes, para comparar dois braços de tratamento. Os doentes foram randomizados para receber tratamento com 5-fluorouracilo (5 FU) /ácido folínico (AF)

17 em monoterapia (LV5FU2, N=210) ou com 5-fluorouracilo (5 FU) /ácido folínico (AF) em combinação com a oxaliplatina (FOLFOX4; N=210) - Em doentes pré-tratados, foi realizado um estudo de fase III, EFC4584, que randomizou 821 doentes, para comparar 3 braços de tratamento. Os doentes resistentes ao tratamento com um irinotecano (CPT-11) + 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) foram randomizados para receber tratamento com 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) em monoterapia (LV5FU2; N=275), com a oxaliplatina em monoterapia (N=275) ou com a associação oxaliplatina com 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) (FOLFOX4; N=271). - Finalmente, no estudo de fase II, EFC2964, não controlado, que incluiu doentes resistentes ao 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) em monoterapia, que foram tratados com oxaliplatina em associação com 5-fluorouracilo (5 FU) / ácido folínico (AF) (FOLFOX4; N=57). Os dois ensaios clínicos randomizados, o EFC2962 em terapêutica de primeira-linha e o EFC4584 em doentes pré-tratados, demonstraram um taxa de resposta significativamente mais elevada e um tempo mais prolongado de sobrevivência livre de progressão (SLP) /tempo até à progressão (TTP) quando comparado com o tratamento com 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) em monoterapia. No estudo EFC4584, realizado em doentes pré-tratados resistentes, a diferença na sobrevivência global média (SG) entre a associação oxaliplatina e 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) não atingiu significado estatístico. Taxa de resposta em FOLFOX4 versus LV5FU2 Taxa de resposta, % (95% IC) Análise intenção para tratar (ITT) revisão radiológica independente Tratamento primeira-linha EFC (16-27) Avaliação da resposta cada 8 semanas p= 0,0001 Doentes pré-tratados EFC4584 (resistentes a CPT ,7 FU/AF) (0,0-2,7) Avaliação da resposta cada 6 semanas p 0,0001 Doentes pré-tratados EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) Avaliação da resposta cada 12 semanas NA: Não aplicável LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina em monoterapia 49 (42-56) 11,1 (7,6-15,5) NA 23 (13-36) NA 1,1 (0,2-3,2) Tempo médio de sobrevivência livre de progressão (SLP) /tempo médio até á progressão (TTP) em FOLFOX4 versus LV5FU2 NA

18 SLP/TTP médio, meses (95% IC) Análise intenção para tratar (ITT) revisão radiológica independente Tratamento primeira-linha EFC2962 (SLP) Doentes pré-tratados EFC4584 (TTP) (refratário a CPT FU/AF) Doentes pré-tratados EFC2964 (refratário a 5-FU/AF) NA: Não Aplicável LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina em monoterapia 6,0 8,2 (5,5-6,5) (7,2-8,8) Log-rank. P=0,0003 2,6 5,3 (1,8-2,9) (4,7-6,1) Log-rank. P 0,0001 NA 5,1 (3,1-5,7) NA 2,1 (1,6-2,7) NA Sobrevivência global média (SG) em FOLFOX4 versus LV5FU2 SG média, meses (95% IC) Análise intenção para tratar (ITT) Tratamento primeira-linha EFC2962 Doentes pré-tratados EFC4584* (resistentes a CPT FU/AF) Doentes pré-tratados EFC2964 (refratário a 5-FU/AF) NA: Não aplicável LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina em monoterapia 14,7 16,2 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Log-rank. P=0,12 8,8 9,9 (7,3-9,3) (9,1-10,5) Log-rank. P=0,09 NA 10,8 (9,3-12,8) NA 8,1 (7,2-10,5) Em doentes pré-tratados (EFC4584), sintomáticos desde o início, uma maior proporção dos tratados com a associação oxaliplatina e 5-fluorouracilo (5 FU) /ácido folínico (AF) teve uma melhoria significativa dos seus sintomas relacionados com a doença em comparação com os tratados com 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) em monoterapia (27,7% versus 14.6%; p<0,0033). Em doentes não tratados previamente (EFC2962), não foi encontrada diferença estatística entre os dois grupos de tratamento, relativamente à avaliação dos parâmetros de qualidade de vida. No entanto, a pontuação para a qualidade de vida foi, em geral, melhor no braço controle, para a medida da qualidade de vida global e dor, e pior no braço da oxaliplatina para as náuseas e vómitos. No tratamento adjuvante, o ensaio clínico de fase III comparativo denominado MOSAIC (EFC3313), randomizou 2246 doentes (899 no estadio II /Duke`s B2 e 1347 no estadio III/Dukes C), após terem completado a recessão do tumor primário do carcinoma do cólon, para receberem tratamento com 5FU/AF em monoterapia (LV5FU2, N=1123, NA

19 B2/C=448/675) ou com a associação de oxaliplatina com 5 FU/ AF (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672). EFC 3313: sobrevivência livre de doença (análise Intenção para Tratar)* para a população global aos 3 anos Braço de tratamento LV5FU2 FOLFOX4 Percentagem de sobrevivência livre de doença (95% IC) aos 3 anos 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Rácio de risco (95% IC) 0,76 (0,64-0,89) Teste Log-rank P= * seguimento médio de 44,2 meses /todos os doentes foram seguidos pelo menos 3 anos) O estudo demonstrou uma vantagem global significativa na sobrevivência livre de doença aos 3 anos, para a combinação oxaliplatina e 5 FU/AF (FOLFOX4) sobre 5FU/AF em monoterapia (LV5FU) EFC 3313: sobrevivência livre de doença (análise Intenção para Tratar)* aos 3 anos de acordo com o estadio da doença Estadio do doente Estadio II (Duke`s B2) Estadio III (Duke`s C) Braço de Tratamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Percentagem de sobrevivência livre de doença (95% IC) aos 3 anos 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Rácio de risco (95% IC) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Teste Log-rank P=0,151 P=0,002 * seguimento médio de 44,2 meses /todos os doentes foram seguidos pelo menos 3 anos) Sobrevivência Global (Análise Intenção para Tratar) Aquando da análise aos 3 anos da sobrevivência livre de doença, que foi o objetivo primário do ensaio clínico MOSAIC, 85,1% dos doentes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU2. Isto é traduzido numa redução geral do risco de mortalidade em 10% a favor do braço FOLFOX4, não atingindo a significância estatística (Rácio de risco =0,90). Estes números foram 92,2% versus 92,4% na sub-população no Estadio II (Duke`s B2) (Rácio de risco =1.01) e 80,4% versus 78,1% na sub-população no Estadio III (Duke`s C) ( Rácio de risco =0.87), para os braços FOLFOX4 e LV5FU2, respetivamente. População pediátrica

20 A oxaliplatina em monoterapia foi avaliada na população pediátrica em dois estudos de Fase I (69 doentes) e de Fase II (166 doentes). Foram tratados 235 doentes pediátricos, no total (7 meses a 22 anos de idade), com tumores sólidos. A eficácia da oxaliplatina em monoterapia em populações pediátricas tratadas não foi estabelecida. A inclusão em ambos os estudos de Fase II parou devido à falta de resposta tumoral. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção e distribuição A farmacocinética dos compostos ativos isolados não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies não ligadas, ativas e inativas, após uma perfusão de oxaliplatina durante duas horas a 130 mg/m^2 cada três semanas para 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m^2 cada duas semanas para 1 a 3 ciclos foi a seguinte: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos estimados da platina em ultrafiltrado após múltiplas doses de Oxaliplatina a 85 mg/m^2 cada duas semanas ou a 130 mg/m^2 cada três semanas Dose 85 mg/m^2 Média/Desv io padrão 130 mg/m^2 Média/Desv Cmax µg/ml 0,814 0,193 1,21 0,10 AUC 0-48 µg.h/ml 4,19 0,647 8,20 2,40 AUC µg.h/ml 4,68 1,40 11,9 4,60 T1/2α h 0,43 0,35 0,28 0,06 T1/2β h 16,8 5,74 16,3 2,90 T1/2γ h ,0 Vss L io padrão Os valores médios da AUC 0-48 e Cmax foram determinados no 3º ciclo (85 mg/m^2) ou no 5º ciclo (130 mg/m^2). Os valores médios da AUC, Vss e CL foram determinados no 1º ciclo. Os valores de Cmax, AUC, AUC 0-48, Vss e CL foram determinados pela análise não compartimental O T1/2α T1/2β e T1/2γ foram determinados pela análise compartimental (1º a 3º ciclo combinados) No fim de uma perfusão de duas horas, 15% da platina administrada está presente na circulação sistémica e os restantes 85% são rapidamente distribuídos pelos tecidos e eliminados pela urina. A ligação irreversível aos glóbulos vermelhos e ao plasma, resulta em semividas nestas matrizes semelhantes à renovação natural dos glóbulos vermelhos e da albumina sérica. Não foi observada acumulação no plasma ultrafiltrado após a administração de 85 mg/m^2 cada duas semanas ou 130 mg/m^2 cada três semanas e o estado estacionário foi atingido nesta matriz no 1º ciclo. A variabilidade intra e inter individual é, em geral, baixa. CL L/h 17,4 6, ,07

21 Biotransformação A biotransformação in vitro é considerada como resultado de degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo do anel diamonociclohexano ("DACH") mediado pelo citocromo P-450. A oxaliplatina passa por uma biotransformação extensa nos doentes e não foi encontrado nenhum fármaco intacto no plasma ultrafiltrado após 2 horas de perfusão.vários produtos citotóxicos resultantes da biotransformação, incluindo o monocloro, dicloro e dihidrotrans 1,2 diaminoclohexano foram identificados na circulação sistémica numa fase tardia junto com um número de conjugados inativos. Eliminação A platina é predominantemente excretada na urina com uma depuração plasmática, principalmente, nas 48 horas seguintes à administração. Pelo dia 5, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e <3% nas fezes. Populações especiais Compromisso renal O efeito do compromiso renal na disposição da oxaliplatina foi estudado em doentes com graus variáveis da função renal. A oxaliplatina foi administrada numa dose de 85 mg/m^2 no grupo de controlo, cuja função renal era normal (CLcr > 80 ml/min, n=12), e a doentes com disfunção renal ligeira (CLcr=50 a 80 ml/min, n=13) e moderada (CLcr = 30 a 49 ml/min, n=11), e numa dose de 65 mg/m^2 a doentes com disfunção renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). A exposição média foi respetivamente de 9, 4, 6 e 3 ciclos e os dados de farmacocinética relativos ao primeiro ciclo foram obtidos em 11, 13, 10 e 4 doentes, respetivamente. Verificou-se um aumento na AUC da platina no ultrafiltrado plasmático (UFP), AUC/dose e uma diminuição da depuração total e renal e do Vss com o aumento da afeção renal, principalmente no (pequeno) grupo de doentes com compromisso renal grave: ponto estimado (IC de 90%) dos rácios médios estimados por estado renal versus função renal normal para AUC/dose foram de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1.82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) em doentes com falência renal ligeira e moderada e grave, respetivamente. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com a depuração da creatinina. A CL da platina do UFP foi de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29) e o Vss foi de 0,52 (0,41; 0,65); 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) para doentes com disfunção renal ligeira, moderada e grave, respetivamente. A depuração corporal total da platina do UFP sofreu, pois, de uma redução em 26% nas alterações renais ligeiras, em 57% nas moderadas e em 79% no compromisso renal grave comparativamente a doentes com função normal.

22 A depuração renal da platina do UFP foi reduzida em 30%, 65% e 84%, em doentes com disfunção renal ligeira, moderada e grave respetivamente, quando comparados com doentes com função normal. Verificou-se um aumento no tempo de semivida beta da platina do UFP com o aumento do grau de alteração da função renal, principalmente no grupo cujas alterações renais são graves. Apesar do número reduzido de doentes com disfunções renais graves, estes dados são bastante importantes em doentes com falência renal grave e devem ser tidos em consideração aquando da prescrição de oxaliplatina em doentes com disfunção renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os orgãos alvo identificados nas espécies pré-clínicas (ratos, ratinhos, cães, e/ou macacos) em estudos de dose única e múltipla foram a medula óssea, o aparelho gastrointestinal, o rim, os testículos, o sistema nervoso e o coração. As toxicidades observadas nos orgãos alvo em animais, com a exceção dos efeitos produzidos no coração, são consistentes com as produzidas por outros fármacos contendo platina ou que danificam o ADN e citotóxicos usados no tratamento de carcinomas humanos. Os efeitos no coração foram observados apenas no cão e incluíam alterações eletrofisiológicas com fibrilhação ventricular letal. A cardiotoxicidade é considerada específica para o cão não apenas porque foi unicamente observada no mesmo (150mg/m^2) mas porque doses similares foram bem toleradas nos humanos. Os estudos pré-clínicos que usaram neurónios sensoriais de ratos sugerem que os sintomas neusensoriais agudos relacionados com a oxaliplatina poderão ser explicados por uma interação com os canais de sódio controlados por diferença de potencial. A Oxaliplatina demonstrou atividade mutagénica e clastogénica em sistemas testes de mamíferos e produziu toxicidade embriofetal nos ratos. A oxaliplatina é considerada um provável carcinógeneo, apesar de não terem sido realizados estudos de carcinogenicidade. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Água para preparações injetáveis 6.2 Incompatibilidades O medicamento diluído não deve ser misturado com outros medicamentos no mesmo saco de perfusão ou linha de perfusão. Como descrito na secção 6.6, a oxaliplatina pode ser coadministrada com ácido folínico (AF) através de uma linha em Y. - NUNCA misturar com medicamentos ou soluções alcalinas, em particular 5- fluorouracilo (5 FU), preparações de ácido folínico (AF) contendo trometamol como

23 excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Medicamentos ou soluções alcalinas afetam a estabilidade da oxaliplatina de uma forma negativa (ver secção 6.6). - NUNCA diluir oxaliplatina com soluções salinas ou outras soluções contendo iões cloreto (incluindo cálcio, potássio e cloretos de sódio) - NUNCA misturar com outros medicamentos no mesmo saco de perfusão ou na mesma linha de perfusão (ver secção 6.6 para instruções relativas à administração simultânea com ácido folínico (AF)) - NUNCA utilizar equipamento de injeção contendo alumínio 6.3 Prazo de validade 3 anos Após diluição numa solução de glucose 5% (50 mg/ml), foi demonstrada estabilidade química e física durante 48 horas quando conservada entre 2ºC-8ºC e durante 24 horas quando conservada a 25ºC. De um ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão deve ser utilizada de imediato. Se a solução não for usada de imediato, as condições e duração de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão exceder as 24 horas a uma temperatura compreendida entre 2ºC e 8ºC, desde que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior, para proteger da luz. Para as condições de armazenamento do medicamento após diluição ver secção Natureza e conteúdo do recipiente 1 frasco para injetáveis com 10 ml de concentrado (vidro tipo I transparente) com rolha de elastómero bromobutílico. 1 frasco para injetáveis com 20 ml de concentrado (vidro tipo I transparente) com rolha de elastómero bromobutílico. 1 frasco para injetáveis com 40 ml de concentrado (vidro tipo I transparente) com rolha de elastómero bromobutílico Tamanho da embalagem: embalagens com 1 frasco para injetáveis. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

24 Como para todos os agentes potencialmente tóxicos, a oxaliplatina deve ser manipulada e preparada com precaução. Instruções de Manipulação: A manipulação deste citotóxico por técnicos de saúde necessita de um conjunto de precauções que permitam assegurar a proteção do manipulador e do ambiente. A preparação de soluções injetáveis de citotóxicos deve ser obrigatoriamente realizada por pessoal especializado e com conhecimento prévio dos medicamentos utilizados, em condições que assegurem a integridade do medicamento, a proteção do ambiente e, sobretudo, a proteção das pessoas que os manipulam, de acordo com a política do hospital. É necessário um local de preparação reservado a estes produtos. É proibido fumar, comer e beber neste local. Os manipuladores devem dispôr de material apropriado à manipulação, nomeadamente batas de mangas compridas, máscaras de proteção, touca, óculos de proteção, luvas descartáveis esterilizadas, áreas de proteção da zona de trabalho, contentores e sacos de recolha de resíduos. Os dejetos e o vómito devem ser manipulados com precaução. As mulheres grávidas devem ser advertidas para evitar a manipulação de citotóxicos. Qualquer material partido deve ser tratado com as mesmas precauções e deve ser considerado como um resíduo contaminado. A eliminação dos resíduos contaminados é feita por incineração em contentores rígidos, apropriados e devidamente identificados. Ver abaixo "Eliminação". Em caso de contacto cutâneo com o concentrado ou solução para perfusão de oxaliplatina, lavar imediata e cuidadosamente com água. Em caso de contacto das membranas mucosas com o concentrado ou a solução para perfusão de oxaliplatina, lavar imediata e cuidadosamente com água. Precauções especiais de administração: - NUNCA utilizar equipamento de injeção contendo alumínio. - NUNCA administrar sem diluição. - Apenas deve ser usada como diluente a solução de perfusão de glucose a 5% (50 mg/ml). NUNCA diluir para perfusão com cloreto de sódio ou soluções contendo cloretos. - NUNCA misturar com outros medicamentos no mesmo saco de perfusão ou administrar em simultâneo pela mesma via de perfusão. - NUNCA misturar com medicamentos ou soluções alcalinas, em particular 5- fluorouracilo (5 FU), preparações de ácido folínico (AF), preparações contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Medicamentos ou soluções alcalinas afetam a estabilidade da oxaliplatina de uma forma negativa. Instruções de uso com ácido folínico (AF) (como folinato de cálcio ou folinato dissódico)

25 A oxaliplatina 85mg/m^2, perfusão intravenosa em 250 a 500 ml de solução de glucose a 5% (50 mg/ml) é administrada ao mesmo tempo que uma perfusão intravenosa de ácido folínico (AF) numa solução de glucose a 5% (50 mg/ml), durante 2 a 6 horas, usando um sistema em Y colocado imediatamente antes do local de perfusão. Estes dois medicamentos não devem ser misturados no mesmo saco de perfusão. O ácido folínico (AF) não deve conter trometamol como excipiente e só deve ser diluído usando a solução isotónica de glucose a 5% (50 mg/ml) e nunca em soluções alcalinas, soluções de cloreto de sódio ou soluções contendo cloretos. Instruções de uso com 5-fluorouracilo (5 FU) A administração da oxaliplatina deve preceder sempre a administração das fluoropirimidinas, isto é 5-fluorouracilo (5 FU). Após administração da oxaliplatina, limpe a linha de perfusão e administre 5-fluorouracilo (5 FU). Para mais informação acerca da administração de outros medicamentos e a oxaliplatina, consulte o Resumo das Características do Medicamento respetivo. Concentrado para solução para perfusão Proceder a uma verificação visual antes da utilização. Somente as soluções límpidas sem partículas devem ser utilizadas. O medicamento só deve ser utilizado uma vez. Qualquer concentrado não utilizado deve ser rejeitado (ver eliminação abaixo). Diluição para perfusão intravenosa: Retirar a quantidade necessária de concentrado do frasco e de seguida proceder à diluição com 250 a 500 ml de solução de glucose a 5% (50 mg/ml), a fim de obter uma concentração de oxaliplatina entre 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. O intervalo de concentração a partir do qual foi demonstrada a estabilidade físico-química da oxaliplatina situa-se entre 0,2 mg/ml e 2,0 mg/ml. Administrar por perfusão intravenosa. Após diluição em glucose a 5% (50 mg/ml), foi demonstrada estabilidade química e física durante 48 horas quando conservada entre 2ºC-8ºC e durante 24 horas quando conservada a 25ºC. De um ponto de vista microbiológico, a preparação para perfusão deve ser utilizada de imediato. Se a solução não for utilizada de imediato, as condições e duração de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão exceder as 24 horas a