Antidiabéticos orais: guidelines e prática. clínica

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1 Diabetes tipo 2 Antidiabéticos orais: guidelines e prática clínica Paula Freitas Serviço de Endocrinologia Director: Prof. Dr. JL Medina Hospital de S. João Faculdade Medicina Porto Porto

2 Um século no tratamento da diabetes Terapêuticas baseadas nas incretinas Potenciadores das incretinas ex., sitagliptina, vildagliptina, saxogliptina Miméticos da incretina ex., exenatida, liragltutida / 2006

3 Tratamento da diabetes Velhas opções terapêuticas vs novas opções terapêuticas no controlo da diabetes Antidiabéticos orais - velhos

4 Locais de acção dos ADO Intestino Estômago Hidratos de carbono Inibidores das α-glicosidases Sulfonilureias e meglitinidas Glicose I I Tecido adiposo Tiazolidinedionas Insulina Pâncreas Fígado Liver I Músculo Tiazolidinedionas Biguanidas Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32 S40.

5 Estrutura das sulfonilureias SU 1ª Geração: (desuso) Tolbutamida Grupo Acetohexamida Benzamido Tolazamida Clorpropamida Grupo Sulfonilureia SU 2ª Geração: Glipizida Glibenclamida Gliclazida SU 3ª Geração: Glimepirida Gliclazida Tolbutamida Glibenclamida Glimepirida

6 Mecanismo de acção dos insulinosecretagogos Despolarização da membrana Insulina Exocitose Ca ++ Ca Canal de K + ATP-dependente S U R ATP/ADP Sulfonilureias Glinidas Glicose e AA Glut 2 Célula β

7 Receptores das Sulfonilureias (SUR) Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.2 SUR1 : célula β, alguns neurónios SUR2A : coração SUR2B : células musculares lisas Kir 6.2 : ubíqua Gribble FM Diabetes 1998

8 SU e mortalidade cardiovascular - controvérsia As SU, com excepção do glimepiride* e gliclazida, bloqueiam a resposta vasodilatadora à isquemia e potenciam o do risco CV SU a mortalidade precoce em diabéticos após angioplastia por EAM (?) O bloqueio dos canais de K+ sensíveis ao ATP por algumas SU* pode agravar a isquemia miocárdica impedindo o précondicionamento isquémico e podem ser responsáveis pela elevada mortalidade associada à diabetes: Predispor a enfartes maiores Arritmias perigosas Podem ser nocivas por impedirem os mecanismos cardioprotectores endógenos NEM TODAS AS SU SÃO IGUAIS Heart 2005; 91: J Am Coll Cardiol 1999; 33: 119 Diabetes Care 1999; 21: 637

9 SU e mortalidade cardiovascular - controvérsia Comparativamente com a metformina, a monoterapia com SU de 1ª ou 2ª geração estava associada a um significativo excesso de risco de todas as causas de mortalidade de 24 a 61%. BMJ 2009;339:b4731

10 Efeitos adversos das sulfonilureias Hipoglicemias graves A frequência e intensidade das hipoglicemias graves está relacionada com a duração da SU Metabolização em metabolitos inactivos ou apenas metabolização parcial Ganho de peso Hiponatremia (raro) Eritema, reacções cutâneas alérgicas, fotosensibilidade Discrasias sanguíneas (agranulocitose) Disfunção hepática (hepatite colestática)

11 Hipoglicemias podem estar associadas a eventos CV Hipoglicemias associadas: Activação da resposta adrenérgica Alteração da disponibilidade de substrato no miocárdio Prolongamento intervalo QT e dispersão de potenciais na repolarização Aumento da viscosidade sanguínea Efeito pro-coagulante Aumento do stress oxidativo Prato SD; Diabetologia. 2009; 52: Hilsted J. Clinical Physiology.1993; 13: 1-10 Ahrén B. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:

12 Contraindicações das sulfonilureias Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes secundária à destruição ou remoção do pâncreas Gravidez e lactação Cirurgias Infecções graves Stress grave ou traumatismos Insuficiência hepática ou renal Cetoacidose ou hiperosmolaridade necessitando de insulina Acidente cardiovascular agudo Alergia às sulfonamidas* Nestes casos administrar insulina

13 Glinidas Nateglinida CYP 2C9 CYP 3A4 Evitar na doença hepática grave Risco de hipoglicemia, raras reacções de hiperssensibilidade Aumento ponderal A farmacocinética não é alterada em doentes com alterações da função hepática e renal ligeiras Excretada pelo rim ~10% como fármaco inalterado Krentz A., Bailey C.: Oral Antidiabetic Agents. Drugs 2005; 65 (3): Alice Y. Cheng, I. George Fantus: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 DM. CMAJ, Jan:18, 2005; 172 (2).

14 Biguanidas: Metformina Não produzem hipoglicemia Efeitos secundários benéficos no perfil lipídico Triglicerídeos Colesterol total LDL HDL Hiperinsulinismo e IR Perda de peso, da obesidade visceral Ligeira TA Estado pró-coagulante Aterosclerose Prevenção da DM 2 em indivíduos de alto risco CH 2 H 2 C Tratamento do SOP: IR e hiperandrogenismo ovárico N H NH 2 C N H NH 2 C NH 2

15 Metformina efeitos colaterais Gastrointestinais Gosto metálico Anorexia ligeira Náuseas Vómitos Desconforto abdominal Diarreia Acidose láctica: Rara (3,3 por pessoas/ano) Evitável se se respeitarem as contra-indicações

16 Contra-indicações da Metformina Disfunção renal (creatinina sérica Cr > 1,4 mg/dl em mulheres e 1,5 mg/dl para os homens) Doença hepática grave (aguda ou crónica) Uso de meios de contraste iv Intervenções cirúrgicas major Doença aguda grave Insuficiência cardíaca congestiva* Enfarte agudo do miocárdio* História de acidose láctica História de abuso de álcool Gravidez* Amamentação Howlett. Drug Safety 1999; 20: Chan. Diabet Med 1999; 16:

17 Metformina Contra-indicações Insuficiência cardíaca*, enfarte agudo do miocárdio, síndromes coronários instáveis, doença arterial periférica grave *? Redução ligeira da fracção de ejecção pós-eam? Evitar em doentes com angor pós-eam e angina instável Fisher BM limita o uso da metformina pós EAM aos doentes com boa função VE e sem dor pelo menos durante um ano Infecção grave com perfusão tecidular diminuída, estados de hipoxia, sepsis Instabilidade hemodinâmica A idade não é um limite rígido devendo ser mais avaliado o estado vascular do doente Howlett. Drug Safety 1999; 20: Chan. Diabet Med 1999; 16:

18 Metformina titular a dose Como iniciar metformina? Nathan et al. Diabetes Care (1):

19 Efeitos adversos das glitazonas Aumento de peso Hepatotoxidade (aumento das transaminases > 3xs o N; raro) Edema (3 a 5%, por aumento do volume plasmático) Anemia dilucional (2,5%) Aumento das fracturas ósseas distais (precaução nos doentes em risco de osteoporose) Insuficiência cardíaca Aumento de risco de eventos cardiovasculares?? A mortalidade associada às glitazonas e o seu potencial risco nos eventos cardiovasculares ainda está em debate

20 Recomendações para o uso de glitazonas nos doentes com IC O risco de ICC é baixo ( ~ 1 caso por doentes tratados por ano) em doentes sem história de DCV ou ICC As glitazonas devem ser usadas com monitorização cuidadosa da retenção de fluídos em doentes sem ICC mas com história prévia de EM ou se a fracção de ejecção <35-40% As glitazonas não devem ser usadas em doentes com Insuficiência Cardíaca (EMEA)

21 Proactive Em doentes com DM2 e EAM prévio, a pioglitazona: Reduz o risco de EAM fatal/não fatal de 28% Reduz o risco de síndrome coronário agudo de 37 % Melhora o controlo glicémico, HDL e TG

22 Possíveis mecanismos responsáveis pelo provável excesso de DC? Lipídos Aumento das LDL Retenção de Fluidos Alterações na função vascular Aumento do tónus simpático Activação do eixo neurohormoral Aumento de peso ICC clínica (edema pulmonar) Desencadear SCA

23 Contra-indicações das Glitazonas Insuficiência renal grave ou em HD Disfunção hepática moderada a grave (Child-Pugh B/C, score>6) Menores de 18 anos Isuficiência cardíca congestiva Edemas Gravidez e amamentação Combinação com insulina Edema macular/retinopatia diabética* * Precaução

24 Acarbose efeitos secundários Meteorismo Flatulência Diarreia Espasmos e desconforto abdominal Obstipação Náuseas e vómitos

25 Acarbose - contraindicações Gravidez Lactação Insuficiência renal Diverticulite Hérnias grandes Doenças gastrointestinais agudas Colite Doenças obstrutivas do intestino

26 Novos antidiabéticos orais Novas classes terapêuticas O que são as incretinas? Qual o seu papel na homeostase da glicose?

27 O efeito incretina em indivíduos saudáveis e com DM 2

28 Os níveis pós-prandiais da hormona incretina GLP-1 estão reduzidos na DM2

29 Redução da insulina, aumento do glucagon e hiperglicemia na DM 2 Glicose, mg % Refeição Diabetes tipo 2 (n=12) Controlos saudáveis (n=11) Insulina, μ/ml Glucagon, μ/ml Adaptação autorizada em 2006 de Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283: Copyright 1970 Massachusetts Medical Society. Reservados todos os direitos Minutos 7

30 A perfusão de GLP-1 tem efeito glicose-dependente nos níveis de insulina e de glucagon em doentes com DM 2 Glicose mmol/l * * * * * * * mg/dl Placebo GLP-1 *P <0,05 Doentes com diabetes tipo 2 (N=10) Insulina pmol/l * * * * * * * * mu/l Quando os níveis de glicose se aproximam de valores normais, os níveis de insulina diminuem Glucagon pmol/l * * * * Perfusão Minutos pmol/l Quando os níveis de glicose se aproximam de valores normais, os níveis de glucagon começam novamente a subir Adaptado de Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36: Copyright 1993 Springer-Verlag. 15

31 Incretinas: múltiplas acções Refeição Lipólise Lipogénese Actividade osteoclástica 1 Reabsorção óssea pós-prandial GIP GLP-1 Sobrevivência das cél β Secreção da insulina Biosintesese da insulina Captação da glicose Secreção do glucagon PHG Glucose plasmática Apetite Função cardíaca Ingestão de alimentos Neuroprotecção Cardiprotecção Calcitonina 2 Hiperglicemia pósprandial Disfunção endotelial Reabsorção óssea Esvaziamento gástrico Adapted from Holst JJ. Trends in Molecular Medicine, 2008; Vol.XXX Nº X. 1.Zhong Q. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: Yamada C. et al. Endocrinology. 2007; 149(2):

32 Inibição da DPP-4 aumenta o GLP-1 activo Refeição GLP-1 t ½ =1 2 min Insulina Glucagon Libertação GLP-1 intestinal GLP-1 activo DPP-4 GLP-1 inactivo (>80% do total) DPP-4=dipeptidil peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1:

33 Novas classes terapêuticas Incretinas Sitagliptina Vildagliptina HO H N O N N

34 Sinergia entre inibidores DPP-4 e metformina GLP-1 Total GLP-1 Activo GIP Activo Observações em Indivíduos Saudáveis (versus placebo) Inibidores DPP-4 Aumenta o GLP-1 e GIP activos Metformina Sem efeito Aumenta o GLP-1 total e aumenta o GLP-1 activo Não aumenta o GIP activo Inib DPP-4 + Metformina Efeito aditivo sobre o GLP-1 activo; aumenta o GIP activo

35 Vildagliptina: potencia a função das cél-β e melhora a GPP quando metformina em monoterapia não é suficiente Variação média da ISR AUC / glucose AUC Veículo Insulina Função das cél-β * * 6,9 7,3 1,6 AUC=área sob a curva; ISR=taxa de secreção de insulina; Met=metformina; PBO=placebo; GPP= glicemia pós-prandial; vilda=vildagliptina *P vs PBO.Rosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: Diabetes. 54 (suppl 1): A141.Abstract 572-P. Vildagliptina 60 mg/kg 21 dias GPP às 2-h Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=57) A vildagliptina produz diminuições nos valores de GPP PBO relacionadas + met (n=54) com a dose e melhora a função das células β em doentes DMT2 inadequadamente controlados com a metformina. Variação média da GPP às 2-h (mg/dl) * -41 Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=53) * -1,8

36 0 Vildagliptina/Metformina: redução da A1c Sinergia vildagliptina + metformina A1c basal ~8.7% A1c basal 8% A1c basal >11% Variação média da HbA1c (%) -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 -1,1-1,4 Vildagliptina 50mg/2xdia Metformina 1000mg/2xdia -1,8-1,3 Vildagliptina/Metformina 50/1000mg 2xdia *p<0.001 vs. baseline. População Intent-to-treat. 24 semanas de tratamento. -3,7 Bosi E, et al. Diab Obes Met 2009;11: A vildagliptina em combinação com a metformina proporciona um controlo glicémico superior do que a monoterapia individual em doentes naive com DM.

37 Eficácia glicémica de sitagliptina em associação com metformina em doentes não controlados (vs placebo, ás 24 semanas ) a 0,00 A1c média basal HbA1C: 8.0% P<0.001b 0 GJ Média basal: 170 mg/dl (9.4 mmol/l) P<0.001b 0 GPP 2-horas Média basal: 275 mg/dl (15.3 mmol/l) P<0.001b alteração na HbA1c (%) -0,25-0,50-0,75-1, n=453 alteração na GJ (mg/dl) ( 1.4 mmo/l) n=454 alteração na GPP (mg/dl) ( 2.8 mmo/l) n=387 Sitagliptina proporcionou melhorias significativas dos níveis de A1c, GJ e GPP às 2 h vs. placebo quando adicionada ao tratamento de doentes inadequadamente controlados com metformina em monoterapia a Em doentes inadequadamente controlados com metformina em monoterapia. b Comparado com placebo em associação com metformina. cs Médias dos mínimos quadrados ajustadas para o estado da terapêutica hipoglicemiante anterior e o valor basal. d Diferença em relação ao placebo. Adaptado de Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:

38 Terapêutica inicial combinada com sitagliptina +metformina LSM A1C Change From Baseline, % week results Mean baseline A1C = 8.5% 8.7% n=50 n=64 n= (Extension Study) 1.3 n=96 n= A1C Results at 104 Weeks Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day. a Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54, took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement. b Values represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid. Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify (1)-JAN.

39 Terapêutica inicial combinada com sitagliptina +metformina Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid FPG 2-hour PPG LSM FPG Change From Baseline, mg/dl Mean baseline level: mg/dl n=50 n=63 n=87 n=96 n= LSM PPG Change From Baseline, mg/dl Mean baseline level: mg/dl n=40 74 n=49 n=69 n=78 n= FPG and PPG Results at 104 Weeks bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; LSM=least-squares mean; PPG=postprandial glucose; qd=once a day. a Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54, took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement. Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify (1)-JAN.

40 Vildagliptina: tão eficaz como a pioglitazona em associação a metformina (24 sem) Doentes não controlados com metformina, foi associado vildagliptina vs pioglitazona Variação média da HbA1c (%) 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8 Valor basal médio ~8,4% n = ,9-1,0 Não-inferior* A não inferioridade da vildagliptina vs pioglitazona Dose média Metformina: mg/dia Por população do protocolo. Não-inferioridade da vildagliptina em relação à pioglitazona estabelecida com margens de 0,4% e 0,3%, IC 95%=(0,1; 0,3). Variação média derivada de análise de modelo de covariância. HbA1c >9% Valor basal médio ~9,7% ,5-1,5 Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina Pioglitazona 30 mg/dia+ Metformina Bolli G, et al. Diab Obes Met 2008;10:82-90.

41 Vildagliptina/metformina vs. pioglitazona: eficácia mantida às 52 semanas! Vildagliptina 50mg/2xdia + Metformina HbA1c média (%) Pioglitazona 30mg/dia + Metformina Semana Bolli G, et al. Diab Obes Met 2009;11:

42 Eficácia glicémica de sitagliptina em associação com pioglitazona em doentes não controlados (vs Placebo ás 24 s) a Alteração da HbA 1c (%) d A 1c Média Basal A 1c : ~8,0% P<0,001 b 0,00-0,25-0,50-0,75-1,00 0,7 c Alteração da GJ (mg/dl) d 0-5 GJ Média Basal: 168 mg/dl (9,3 mmol/l), P<0,001 b n= n= c ( 1,0 mmol/l) Sitagliptina proporcionou melhorias significativas da A 1c e da GJ quando adicionada ao tratamento de doentes inadequadamente controlados com pioglitazona. Neste estudo não se determinou a GPP às 2 horas. a Em doentes com controlo glicémico inadequado durante o tratamento com pioglitazona. b Comparado com placebo em associação com pioglitazona. c Médias dos mínimos quadrados ajustadas para o estado da terapêutica hipoglicemiante anterior e valor basal. d Diferença em relação ao placebo. Adaptado de Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:

43 Vildagliptina: tão eficaz como uma SU em associação a metformina Associação de vildagliptina vs glimepirida a doentes inadequadamente controlados com metformina Valor basal médio ~7.3% HbA1c >8% Valor basal médio ~8.4% Variação média da HbA1c (%) 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8 n = ,44-0,53 Não-inferior* Dose média Metformina: mg/dia Por população do protocolo. Não-inferioridade da vildagliptina em relação à glimepirida estabelecida com IC 95%=(0,02; 0,16). Variação média derivada de análise de modelo de covariância ,92-0,95 Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina Glimepirida até 6 mg/dia+ Metformina Ferrannini E, et al. Diab Obes Met 2009;11:

44 A 1c obtida ao longo de 54 semanas com sitagliptina ou glipizida em associação terapêutica à metformina: eficácia comparável HbA 1c (% ±EP) Alteração média dos QM em relação aos valores basais (nos dois grupos): 0,67% Atingiu a hipótese primária de não inferioridade em relação à sulfonilureia Sulfonilureia a + metformina (n=411) Sitagliptina b + metformina (n=382) Semanas a Especificamente glipizida; b Sitagliptina 100 mg/dia com metformina ( 1500 mg/dia); População por protocolo; QM=mínimos quadrados. Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

45 Vildagliptina associada a metformina: melhoria do controlo glicémico com menos efeitos GI ~19% 20 18,2 Queixas GI (%) * 9,6 14,8 Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=143) Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=143) PBO + met (n=130) 0 Associação a Metformina (média de 2,1 g diárias) *p <0,05 vs PBO. Garber AJ, et al. ADA 66th Scientific Sessions, June 9 13, 2006; Washington, DC. Abstract 121-OR. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4): A vildagliptina em associação com a metformina melhora o controlo glicémico em doentes com DM2 e pode atenuar os efeitos colaterais GI induzidos pela metformina

46 Vildagliptina/metformina: sem aumento de peso ou edema vs glitazonas associada a metformina Variação de peso Edema periférico Valor basal médio ~91,8 kg Variação média do peso (Kg) 0,4 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,58 +0,33 * Doentes com edema periférico (%) 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,6% * 2,2% -0,8 n = *p<0,001 vs pioglitazona. Por população do protocolo. Variação média derivada de análise de modelo de covariância. 0,0 Vildagliptina 100mg1x/dia + Metformina Pio ou Rosiglitazona 1x/dia + Metformina Blonde L, et al. Diab Obes Met 2009; 11(10):

47 Sitagliptina em associação com metformina induziu uma redução de peso (vs. ganho de peso) e uma incidência muito inferior de hipoglicemia Peso Corporal (kg ± EP) Alteração da média dos QM no decurso do tempo c Sulfonilureia + metformina (n=416) Sitagliptina + metformina (n=389) entre grupos = -2,5 Kg % De Doentes Com Um Episódio Hipoglicemia c 32% P< % Semanas 0 Semana 52 Sulfonilureia + metformina (n=584) Sitagliptina + metformina (n=588) a Sitagliptina (100 mg/dia) com metformina ( 1500 mg/dia); b Especificamente glipizida; c população de todos os doentes tratados Média dos mínimos quadrados da diferença entre grupos na semana 52 (IC a 95%): alteração do peso corporal = 2,5 kg [ 3,1, 2,0] (P<0,001); Alteração da média dos mínimos quadrados na semana 52 em relação aos valores basais: glipizida: +1,1 kg; Sitagliptina: 1,5 kg (P<0,001) Estudo da associação terapêutica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina. Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

48 Vildagliptina/metformina Sem aumento de peso vs SU associada a metformina Incidência de hipoglicemia inferior à SU + Metformina

49 Vildagliptina associada à insulina: eficaz nos doentes idosos Vildagliptina associada à insulina: menor incidência de hipoglicemias Pode mesmo proteger contra a hipoglicemia

50 Vildagliptina vs Sitagliptina

51 Vildagliptina é um substrato lento para a DPP-4 Inhibitor: Inhibitor + DPP-4 K 1 K 1 Inhibitor: DPP-4 complex Como consequência deste mecanismo, é apenas necessária uma baixa concentração de vildagliptina para obter a mesma duração de inibição como aquela obtida com um simples inibidor. GLP-1: (substrate) + K 1 K 1 K 2 fast + GLP-1 DPP-4 GLP-1: DPP-4 complex Inactive GLP-1 DPP-4 Vildagliptin: (slow tightbinding + substrate) Vildagliptin DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 K 1 K 1 Vildagliptin: DPP-4 complex K2 slow Inactive vildagliptin + DPP-4 51

52 Vildagliptina: níveis plasmáticos de GLP-1 superiores vs sitagliptina Vildagliptina: níveis plasmáticos de glucagon inferiores vs sitagliptina Vildagliptina: efeito superior na disfunção pancreática

53 Vildagliptina: tão eficaz como a sitagliptina em associação à metformina Associação à metformina de vilda vs sita durante 3 meses Vildagliptina + Metformina vs. Sita + Met: > estabilidade glicémica ao longo do dia Vildagliptina e Sitagliptina igualmente eficazes no controlo da glicemia: resultados comparáveis A1c, GPJ e GPP. Superior efeito da Vildagliptina vs Sitagliptina na MAGE (flutuações da glicemia ao longo do dia) (-34±7 mg/dl vs. -59±16 mg/dl (p<0.05). Marfella R, et al. J Diabetes Complications 2009 Mar 3 [Epub ahead of print]

54 Variabilidade glicémica : o seu papel na fisiopatologia das complicações da diabetes Flutuações da glicose (AMFG) Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008; 31: S A amplitude das excursões glicémicas: 1) Glicação avançada das proteínas 2) Activação do stress oxidativo Risco de complicações GPP GPJ A1c

55 Inibidores da DPP-IV: Proliferação celular Redução da apoptose

56 GLP-1 melhora a massa das células- β nos ratos diabéticos Zucker N=16 Massa das cél.β Proliferação das cél.β Apoptose das cél.β Massa das cél.β (mg) Control P <0.01 GLP-1 Tratado* Cél. β-proliferativas (%) Control P <0.05 GLP-1 Tratado* Cél. β-apoptóticas (%) Control P <0.001 GLP-1 Tratado* Controlo Dia 1 Dia 2 Dia 3 GLP-1 Efeito do GLP-1 na apoptose das células β em ilhéus isolados GLP-1= polipeptídeo glucagon like-1 *GLP-1 infundido a 30 pmol/kg/min em 2 dias. Farilla L, et al. Endocrinology. 2002; 143: Aumento da expressão do gene da proinsulina

57 Fármacos: segurança, tolerabilidade e reacções adversas

58 Segurança, tolerabilidade e reacções adversas Inibidores da DDP-IV: Perfil de segurança comparável ao placebo Bom perfil de segurança cardiovascular: taxa inferior de eventos adversos cardio e cerebrovasculares vs comparadores Segurança hepática: sem aumento do risco de eventos adversos hepáticos Sem aumento do risco de pancreatite vs comparadores Sem evidência de efeitos adversos no sistema imune NÃO é necessário ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira (clearance da creatinina >60 ml/min)

59 Efeitos promissores Terão no homem, tal como têm no modelo animal, os inibidores da DPP4 um papel nas acções proliferativas e antiapoptóticas para prevenir o declínio da massa e função das células beta e inverter a história natural da DM2? Serão estas terapêuticas (agonistas do GLP-1 e inibidores da DPP4) mais duráveis no controlo da A1c e por maiores períodos de tempo do que as terapêuticas actuais? Este mecanismo inovador e promissor dos inibidores da DPP-4, a ser demonstrado no homem, confirmará o papel destes como uma terapêutica verdadeiramente modificadora da história natural da DM!

60 Sociedade Portuguesa de Diabetologia, 2007 Novo paradigma: início mais precoce quer da terapêutica combinada, quer da introdução da insulinoterapia. Intensificação da terapêutica, quer com o aumento da dosagem inicial de um fármaco, quer com a adição de um 2º ou 3º fármaco não deve ser protelada em demasia. SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.

61 Algoritmo para o tratamento da DM2 Terapêuticas bem validadas Ao diagnóstico: Estilo de vida + metformina Estilo de vida + metformina + insulina basal Estilo de vida + metformina + sulfonilureia a Estilo de vida + metformina + insulina intensiva 1 º Passo 2º Passo 3º Passo Terapêuticas menos validadas Estilo de vida e metformina + pioglitazona Estilo de vida e metformina + pioglitazona + sulfonilureia a Estilo de vida e metformina + agonista GLP-1 b Estilo de vida e metformina + insulina basal a Sulfonilureiras, excepto glibenclamida ou clorpropamida. b Uso clínico insuficiente. Nathan et al. Diabetes Care (1):

62 NICE, 2009 Considerar adicionar inibidores da DDP-4 (sitagliptina, vildagliptina): Em vez de uma SU como terapêutica de 2ª linha à 1ª linha de metformina quando o controlo glicémico permanece ou se torna inadequado (A1c 6,5%) se: Indivíduos em risco significativo de hipoglicemia ou das suas consequências (p.e. idosos, determinados trabalhos (trabalhos pesados ou em altura, maquinaria pesada) ou em determinadas circunstâncias sociais (viver só) Indivíduos que não toleram as SU ou estas estão contraindicadas (2009) Como 2ª linha de tratamento à 1ª linha de SU em monoterapia quando o controlo glicémico permanece ou se torna inadequado (A1c 6,5 %) se: O doente não tolera a metformina ou esta está contra-indicada (2009). NICE Clinical guideline 87. Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes, Acedido em a Julho/09.

63 AACE/ACE: algoritmo para os doentes com DMT2 Mudanças do estilo de vida A1c 6,5-7,5% A1c 7,6-9% A1c > 9 % Monoterapia MET TZD DPP4 IAG Terapêutica dupla MET + GLP-1 OU DPP4 TZD SU ou Glinidas TZD + GLP-1 OU DPP4 MET + COLESEVELAM IAG Terapêutica tripla MET + COLESEVELAM IAG Terapêutica dupla MET + GLP-1 ou DPP4 ou TZD SU ou Glinidas Terapêutica tripla MET + GLP- 1 ou DPP4 GLP- 1 ou DPP4 TZD + TZD +SU Sintomatico Insulina Doentes de novo Assintomatico MET + GLP- 1 ou DPP 4 GLP- 1 ou DPP 4 TZD Objectivo A1c 6,5% Sob tratamento + TZD +SU Insulina Insulina Insulina AACE /ACE. Endocr Pract. 2009; 15:

64 Diabetes,Antidiabéticos orais: guidelines e prática clínica Doença História natural da DM/ fisiopatologia da DM/ Declínio da massa e função da célula β Fármacos Actuem em todos os mec da diabetes/ sem hipoglicemias ou ganho de peso/ Sem eventuais riscos DCV Médicos Diagnóstico mais precoce, terapêutica médica apropriada e eficaz na altura do diagnóstico/ Instituição mais precoce de associações terapêuticas/ Proactivo no atingir dos objectivos Doente Motivar a adesão ao tratamento

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67 International Diabetes Center, 2009 RPG, random plasma glucose,mg/dl.

68 Guidelines da American Association of Clinical Endocrinologists (2007) Alterações do Estilo de Vida Doentes de novo HbA1c 6% 7% HbA1c 7% 8% HbA1c 8% 10% HbA1c >10% Doentes já tratados farmacologicamente Iniciar monoterapia Metformina, TZD, secretagogos, Inibidores DPP-4, inibidores da α-glucosidase Iniciar terapêutica de associação Secretagogo + metformina, TZD, ou inibidor da α-glucosidase TZD + metformina Inibidor DPP-4 + metformina ou TZD Secretagogo + metformina + TZD Associações de dose fixa Insulina Intensificar terapêutica de associação para corrigir os valores de glicemia em jejum e pós-prandial Iniciar / intensificar terapêutica c/ insulina Igual aos níveis anteriores Exenatide pode combinar-se com ADOs nos doentes que não alcançam valores-alvo DPP-4=dipeptidil peptidase-4; DMT2=diabetes mellitus tipo 2; TZD=tiazolidinediona AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract 2007; 13 (Suppl. 1):

69 Vildagliptina/Metformina: Redução da A1c Associação à metformina (média de 2,1 g diárias) a doentes não controlados com esta 0,0 Diferença média vs PBO Valor Basal ~8,4% Variação da HbA1c (%) -0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-0,7 * Vildagliptina produz reduções de A1c significativas, relacionadas com a dose em doentes com DM2 inadequadamente controlados com metformina. -1,2 HbA1c=hemoglobina A1c; PBO=placebo População ITT primária. *P <0.001 diferença vs PBO. * -1,1 Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=143) Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=143) Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4):890-5.

70 Desenvolvimento e progressão da DM2 1º conceito: insulino-resistência vs insulino-deficiência 50 % Relativa Progressão da Doença Resistência à Insulina Produção Hepática de glicose Níveis de Insulina Função das células-β 4 7 anos Glicemia Pós-prandial Glicemia em jejum Diminuição da Tolerância à Diabetes Glicose Diagnóstico de Diabetes *representação do conceito. Adaptado com permissão de Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:

71 Com a terapêutica inicial sitagliptina + metformina, as alterações da A1C são maiores do que as atingidas por cada um isoladamente Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: at 104 Weeks (Extension Study) a LSM A1C Change From Baseline, % Sitagliptin 100 mg qd (n=50) Metformin 500 mg bid (n=64) Metformin 1,000 mg bid (n=87) 24-week phase Continuation phase Extension Study Week A1C Result Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid (n=96) Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid (n=105) Mean baseline A1C = 8.5% 8.7% bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day. a Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54, took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement. b Values represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid. Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify (1)-JAN b b

72 Maiores reduções da A 1c em doentes com níveis basais mais elevados de A 1c Categoria da HbA 1c Basal Alteração da HbA 1c em relação aos valores basais (%) <7% 7 a <8% 8 a <9% 9% n = n=117-0,14-0,26-0,59-0,53-1,11-1,13 Sulfonilureia + metformina Sitagliptina+ metformina -1,76-1,68 a Sitagliptina 100 mg/dia com metformina ( 1500 mg/dia); b Especificamente glipizida. População por-protocolo; análise post hoc. Estudo da associação terapêutica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina. Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

73 A1c: Sitagliptina vs Metformina na DM2 Per-Protocol Population (Week 24) Mean baseline A 1c, % = HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % Between-group difference=0.14 (0.06, 0.21) a a Prespecified noninferiority margin=0.40%. Sitagliptin (n=455) Metformin (n=439) LS=least-squares. Data on file, MSD.

74 Sitagliptina vs Metformina in Type 2 Diabetes Mellitus: Patients at A1c Goals at 24 Weeks Per-Protocol Population (Week 24) 7.1 ( 12.9, 1.2) a Patients at Goal, % ( 11.8, 0.8) a HbA1c <7% HbA1c <6.5% a Between-group difference (95% confidence interval). Data on file, MSD. Sitagliptin (n=455) Metformin (n=439)

75 Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus: HbA1c Changes From Baseline by Baseline HbA1c Per-Protocol Population (Week 24) HbA 1c Subgroups <7% 7 <8% 8% Baseline HbA 1c, % = n=199 n=182 n=182 n=184 n=74 n= HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % LS=least-squares. Data on file, MSD. 1.6 Sitagliptin Metformin

76 Sitagliptina vs Metformina na Type 2 Diabetes Mellitus: Change in FPG From Baseline Over 24 Weeks FPG LS Mean (±SE) Change From Baseline, mg/dl Per-Protocol Population Weeks Mean baseline FPG, mg/dl Sitagliptin=142.5 Metformin=142.1 Between-group difference= 8.0 mg/dl (95% CI 4.5, 11.4) Sitagliptin (n=446) CI=confidence interval; FPG=fasting plasma glucose; LS=least-squares. Data on file, MSD. Metformin (n=435)

77 Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus: Change in Body Weight Over 24 Weeks 0.5 All-Patients-as-Treated Population Body Weight Mean (±SE) Change From Baseline, kg SE=standard error. Data on file, MSD Week Sitagliptin (n=458) Metformin (n=446)

78 Grupo de Trabalho da SPD. Recomendações da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2(4) Suppl:5-18

79 Sociedade Portuguesa de Diabetologia, 2007 Vildagliptina Um óptimo controlo glicémico não pode ser obtido sem uma abordagem adequada, quer da glicemia em jejum, quer da glicemia pós-prandial. Forte correlação entre a glicemia pós-prandial e o RCV e uma relação causal com o stress oxidativo, inflamação e disfunção endotelial. SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.

80 Consenso ADA/EASD, 2009 Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.

81 Consenso ADA/EASD, 2009 Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.

82 Biguanidas Mecanismo de acção: da produção hepática de glicose Inibe a gliconeogénese Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase glicogénio sparing Diminui a IR hepática e periférica Mediado pela activação da 5 AMP-activated protein kinase (AMPK) nos hepatócitos e músculo Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da síntese de GLP.

83 Biguanidas Mecanismo de acção: da produção hepática de glicose Inibe a gliconeogénese Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase glicogénio sparing insulino-resistência hepática e periférica Mediado pela activação da 5 AMP-activated protein kinase (AMPK) nos hepatócitos e músculo Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da síntese de GLP.

84 Sinergia entre vildagliptina e metformina Vildagliptina cerca de 2 4x os níveis de GLP-1 activo por inibição da enzima DPP Metformina GLP-1, provavelmente por aumento da síntese de GLP Sinergia entre Vildagliptina e Metformina: maximização dos níveis de GLP-1 intactos 8 GLP-1 Activo (pmol/l) Efeito da vildagliptina nos níveis prandiais de GLP-1 activo em doentes naïve versus doentes tratados com Metformina * * 1 Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: ; 2 Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: ; 3 Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: ; 4 Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30-35; 5 Yasuda N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 298: ; 6 Hinke SA, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: ; 7 Migoya EM, et al. Diabetologia 2007;50 (Suppl.1):S52 (Abstract 0111); 8 Dunning B, et al. Diabetologia 2006; 49 (Suppl.1): 110 (Abstract 0174). 0 Vildagliptina em doentes naïve (n=5) Vildagliptina em doentes com Metformina (n=12)

85 A alteração da A1c depende dos níveis basais iniciais de A1c Redução da A1c estratificada em função dos níveis basais de A1c em monoterapia Critérios de Inclusão: HbA 1c 7% 10% A 1c Basal Global <8,0% 8,0-9,0% >9,0% HbA1c basal média = 0,0 8,0% 7,4% 8,4% 9,6% n=229 n=130 n=62 n=37 Alteração Média dos QM da HbA 1c VS Valores Basais -0,5-1,0-1,5-0,8-0,6 Sitagliptina 100 mg -0,8-2,0 As reduções são subtraídas ao placebo. Adaptado de Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29: ,5 Sitagliptina

86 Vildagliptina/Metformina: efeito na pressão arterial em doentes hipertensos (PAS >140 mmhg e PAD >90 mmhg) Estas reduções sugerem um efeito favorável na TA em hipertensos com DM2. PAD PAS 0,0 n= Variação vs baseline (mmhg) -2,0-4,0-6,0-8,0-4,0 * -0,9-6,3 * -10,0 Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina Placebo + Metformina PAD= Pressão Arterial Diastólica; PAS=Pressão Arterial Sistólica; met=metformina; PBO=placebo. *p <0,05 vs valor basal. Bosi E, et al. Presented at 67 th ADA Annual Meeting; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Poster 2165-PO. -9,8 *

87 Vildagliptina: efeito no perfil lipídico Variação desde baseline (%) n= VB (mmol/l)= 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0-0,6 TG CT C-LDL C-HDL ,3 NS -2, ,3 * -2, ,2 *P <0,001 vs valor basal. Análise integrada de LAF237A2301, 2309 (às 24 semanas), 2327, 2355; População ITT primária; n refere-se a doentes com teste para TG. Nathwani A.. Apresentado no ADA Annual Meeting, Junho 9 13, 2006; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 17 Dezembro Tabelas 4-1b, 4-2b, 4-3b, 4-4b. Novartis Pharmaceuticals. NS 3, ,1 * Modesto efeito positivo sobre o perfil lipidico em doentes com DM2. Vildagliptina 50 mg 2x/dia