Revista da ABHH INFECÇÃO RECORRENTE DE PELE EM PACIENTE COM HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA EM USO DE ECULIZUMAB: RELATO DE CASO
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- Gonçalo Fartaria de Oliveira
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1 Revista da ABHH INFECÇÃO RECORRENTE DE PELE EM PACIENTE COM HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA EM USO DE ECULIZUMAB: RELATO DE CASO Oliveira EP 1, Pimenta FCF 1, Barbosa RFA 1, Tavares NAC 1, 1 Departamento de Medicina, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil. 2 Hospital Universitário Lauro Wanderley, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil. RESUMO INTRODUÇÃO:A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma tríade clínica de anemia hemolítica, trombose e pancitopeniacausada por uma mutação clonal da célula tronco hematopoiética. RESULTADOS:Relato de Caso de um homem, com 47 anosde idade, pardo, com astenia há 10 anos. Relatou que após uma pneumonia iniciaram os sintomas de astenia, colúria, hematúria e anemia. Sugeriu-se a hipótese de HPN e ao ser realizado o teste de Ham e Citometria de Fluxo,ambos foram positivos para HPN clássica, desta forma, foi iniciado o Eculizumab. O paciente passou por várias internações hospitalares motivadas por erisipela em membros, sem trobofilias à ultrassonografia. As taxas de hemoglobina variaram entre 4,3-11,3 g/dl, os leucócitos entre /mm3, e com aumento da desidrogenase lática e bilirrubina indireta. Na última internação causada por nova erisipela em membros inferiores, o paciente evoluiu com dor torácica e abdominal, taquidispneia, febre alta, neuropatia óptica isquêmica anterior, choque séptico e parada cardiorrespiratório não reversível com óbito aos 52 anos de idade.discussão:a HPN clássica possui característica de infecções recorrentes que ocorrem em 40% dos pacientes, sendo a segunda causa de morte. O paciente relatado
2 possuía história de internações devido à erisipela em membros. Otratamento de eleição foi feito com o Eculizumab, um anticorpoigg 2/4κ monoclonal, humanizadorecombinante, que se liga ao complemento C5. O efeito esperado é a interrupção da hemóliseintravascular e, por conseguinte, a diminuição da necessidade de hemotransfusão, do risco trombótico emelhora da qualidade de vida do indivíduo. Apesar deste paciente ter feito o correto tratamento com o Eculizumab ele realizou várias transfusões de sangue e apresentou recorrentes infecções cutâneas que desencadearam em óbito. PALAVRAS-CHAVES: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, Erysipelas, Eculizumab INTRODUÇÃO A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica, de evolução clínica muito variável causada por uma mutação clonal da célula tronco hematopoiética. Ela possui a tríade clínica de anemia hemolítica, trombose e pancitopenia. É uma síndrome que se apresenta frequentemente com neutropenia, infecções recorrentes e trombofilia. Além disso, pode ser associada com síndromes de insuficiência medular 1. Estima-se que a incidência seja de 1,3 novos casos por um milhão de habitantes por ano 2. As células hematopoiéticas precisam de âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI) para manter proteínas aderidas a membrana celular. Porém, uma mutação no gene da fosfaditilinositolglicana classe A, localizado no cromossomo X, bloqueia a síntese de GPI. Com isso, as proteínas de superfície da membrana não conseguem se ancorar na célula. Desse modo, os CD55, responsáveis por impedir a formação de C3b, e os CD59, responsáveis por controlar a formação do complexo de ataque à membrana (C5b e C6-C9), não conseguem se fixar à membrana 2. Assim, após estímulos como estresse metabólico e infecções, a célula é atacada pelo complemento ocorrendo hemólise. A expansão clonal dessas células deficientes em GPI gera a HPN. Nessa desordem, o tromboembolismo ainda não é muito esclarecido. Porém, a hemólise e o complemento podem iniciar a ativação e a agregação plaquetária contribuindo para a trombogênese.
3 O diagnóstico final é feito com a citometria de fluxo para CD55 e CD59, mas o teste de Ham e o teste de lise por sacarose podem ajudar no diagnóstico 3. O tratamento para essa patologiaé realizado com o Eculizumab, um anticorpo monoclonal humanizado, que se liga ao C5 inibindo a sua clivagem em C5a e C5b impedindo o complemento terminal C5b-9. Este medicamento aprovado para a HPN desde 2007 pela Food and Drug Administration (FDA), com a dose de 600mg 4. Apesar do elevado custo do medicamento, o Eculizumab elevou a sobrevida e a qualidade de vida dos portadores de HPN 5. RELATO DE CASO Um paciente do sexo masculino, com 47 anos de idade, pardo, com queixa de astenia há mais de 10 anos, relatou que após quadro de pneumonia notou indisposição e astenia para as atividades diárias. Ao realizar o hemograma foi detectada anemia severa necessitando realizar hemotransfusões seriadas e apresentando colúria e hematúria macroscópica, porém, sem diagnóstico esclarecido. O paciente negou qualquer outra doença ou comorbidade. Ao ser atendido no serviço de Hematologia do Hospital Napoleão Laureano pela equipe responsável por esse trabalho, foi sugerida a hipótese diagnóstica de HPN. Para a confirmação, realizou-se o teste de Ham e a Citometria de fluxo, sendo ambos positivos para a HPN. Diante da confirmação laboratorial de HPN, foi prescrito o Eculizumab, de 600 mg, com infusão intravenosa por 35 minutos, de 15 em 15 dias. Diante do uso dessa medicação o paciente recebeu vacinação prévia para Meningococo, Hepatite B (recombinante) e a Pneumocócica polivalente. Além disso, realizou também profilaxia para infecção usando Penicilina Benzatina na dose de U por via intramuscular em 21 e 21 dias. Mesmo assim, sua evolução clínica registrou várias internações hospitalares motivadas por erisipela em membros superiores e, principalmente, inferiores. Diante disso, foram realizadas várias ultrassonografia (USG) Doppler arterial e venosa não sugerindo tromboses. Nas internações hospitalares o paciente fez uso de antibióticos de largo espectro como Vancomicina, Ceftazima, Meropenem e Teicoplamina, obtendo resposta clínica favorável. Na avaliação dos hemogramas foram detectados quadros de
4 anemia, com hemoglobina não superior a 6,8 g/dl, sendo frequentemente realizado concentrados de hemácias conforme a indicação clínica. Na última internação, o paciente foi novamente hospitalizado com queixa de celulite em membros inferiores, dor torácica, taquidispneia, febre alta e abdômen doloroso. Na USG abdominal foi encontrada hepatoesplenomegalia, na USG de panturrilha esquerda, verificou-se celulite e edema e na USG Doppler venoso de membros inferiores a presença de sinovite com derrame articular em joelho direito. O paciente evoluiu com perda de acuidade visual unilateral esquerda devido à neuropatia óptica isquêmica anterior, hemorragia peripapilar nasal e brilho macular diminuído. Um mês após o inicio desse quadro apresentou piora acentuada do quadro infeccioso evoluindo com choque séptico e parada cardiorrespiratória, não reversível, com óbito aos 52 anos de idade. DISCUSSÃO A HPN do tipo clássica possui como característica as infecções recorrentes que ocorrem em 40% de todos os pacientes e é a segunda causa de morte nos pacientes portadores dessa doença 1. No relato desse artigo os motivos das internações do paciente eram devido a erisipela em membros inferiores. Essa manifestação ocorre devido à pancitopenia desenvolvida na HPN, o que gera um risco elevado de mortalidade nos pacientes, principalmente nos portadores da variante anemia aplásica 6. Em nosso estudo, o paciente relatado veio a óbito após um mês de internação sem sucesso com os antibióticos utilizados, evoluindo para choque séptico e parada cardiorrespiratória. Na avaliação ultrassonográfica com Doppler em veias e artérias dos membros inferiores não foi identificado trombose nessa região. Contudo, o paciente desenvolveu neuropatia óptica isquêmica anterior devido à trombofilia da doença. As tromboses são as mais temidas e frequentes complicações da HPN. A sua incidência é alta com 29% a 44% dos pacientes que desenvolvem algum evento tromboembólico durante o curso da doença, sendo que 40% a 70% podem evoluir para óbito. Os principais sítios de acometimentos são a veia esplênica, hepática, mesentérica e cava inferior 7. Porém, a veia central da retina também pode ser um foco de trombose, apesar de ser rara 7,8.
5 O tratamento de eleição é feito com o Eculizumab. O seu benefício clínico é demonstrado em pacientes com hemólise, com sintomas indicando atividade de doença ativa com ou sem história de transfusões. Uma das reações adversas é a celulite, apesar de ser pouco frequente 9. O efeito esperado do medicamento é a interrupção da hemólise intravascular e como consequência a diminuição da necessidade de hemotransfusão, de risco trombótico e melhora da qualidade de vida do paciente 10. Em outros estudos o uso do Eculizumab revelou melhorias, em 70% dos casos, nos níveis séricos de DHL e reticulócitos e redução da necessidade de hemotransfusões, uma vez que reduziu a hemólise intravascular 10. Contudo, o paciente desse estudo obteve variados níveis de hemoglobina, leucócitos, reticulócitos, Desidrogenase Láctea (DHL) e bilirrubina direta e indireta, conforme a Tabela 1. Tabela 1: de Valores de Exames Laboratoriais por ano de evolução Hemograma 4,3 9,7 6,1-8,8 5,3-12,1 5,9-11,3 Leucócitos Reticulócitos 10% 16,5% 9,1% DHL BD/BI 0,9/1,87 0,44/2,22 0,39/6,37 0,45/4,43 0,59/11,09 E o que se observa é que apesar do uso do Eculizumab a hemoglobina atingiu valores menores do que 5 g/dl, ou seja, necessitando de hemotransfusão, e o DHL chegou a elevados valores de U/L com reticulócitos de 16.5% e bilirrubina indireta acima de 5 mg/dl evidenciando hemólise intravascular. Essa situação é esperada em 30% dos pacientes em uso do Eculizumab 10. Ademais, o paciente apresentou recorrentes infecções cutâneas apesar de ter realizado profilaxia antibiótica com Penicilina Cristalina.
6 REFERÊNCIAS 1. Devalet B, Mullier F, Chatelain B,Dogn JM, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Euro J ofhaematology. 2015; 95: Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane DatabaseofSystematicReviews. Issue Azambuja AP, Malvezzi M, Bitencourt MA, Oliveira MM, Medeiros LA, Pasquini R. Paroxysmalnocturalhemoblobinuria clone in 103 Brazilianpatients: diagnosisandclassification. RevBrashematolhemoter. 2015; 37(2): Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA Report: Eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with Paroxysmal Noctural Hemoglobinuria. The Oncologist. 2008;13: Coyle D, Cheung MC, Evans GA. Opportunity cost of funding drugs for rare diseases: the cost-effectiveness of Eculizumab in Paroxysmal Noctural Hemoglobinuria. MEDICAL DECISION MAKING Kim JS, Jang JH, Yoo SS, Lee JH, Kim YK, Jo DY, Chung JS, Sohn SK, Lee JW. Distinct subgroups of paroxysmal noctural hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. Ann Hematology : Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. BLOOD. 2013; VOL121, number Scheuerle AF, Serbecic n, Beutelspacher SC. Paroxysmal nocturalhemoglobinúria may cause retinal vascular occlusions. IntOphthalmol. 2009; 29: PUBLIC HEALTH. EUROPEAN COMMISSION. Bula do Eculizumab anexo 1 Resumo das características do medicamento. Disponível em pdf.acesso em março de Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinúria. BLOOD. 2014: vol 124, number 18.
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