PATOLOGIA GERAL - DB-301, FOP/UNICAMP ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA INFLAMAÇÃO CRÔNICA

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1 24 INFLAMAÇÃO CRÔNICA O termo crônico refere-se a tempo (cronologia), significando que a inflamação é de longa duração. A inflamação aguda caracteriza-se pela permeabilidade vascular, edema e abscesso. A crônica pela participação de células mononucleadas (linfócitos, plasmócitos e macrófagos) e fenômenos proliferativos (fibro e angiogênese), havendo concomitantemente fenômenos de inflamação aguda (destruição), de reparação (tecido de granulação e fibrose), de resposta imune, mantendo-se equilíbrio entre hospedeiro e agente agressor. A inflamação crônica pode ser precedida por fase aguda, ou mais freqüentemente, ter desenvolvimento insidioso, como nas lesões periapicais e na tuberculose. Por outro lado na osteomielite neutrófilos predominam mesmo após longos períodos. Dependendo das características pode ser granulomatosa ou não. As granulomatosas geralmente são específicas, ou seja, pela inflamação é possível determinar o agente lesivo e consequentemente o diagnóstico. Na inflamação crônica o agente agressor geralmente persiste nos tecidos, estando em equilíbrio com o hospedeiro, tem baixa toxicidade e muitas vezes estimula reação de hipersensibilidade tardia. Na reação granulomatosa são importantes a pouca agressividade do agente lesivo, a alta resistência a digestão e a resposta imunológica. Situações nas quais há inflamação crônica: a. partículas não digeríveis: asbestos, silica, berílio, cristais de urato (gota), queratina (cisto epidermóide rompido), fios de sutura. b. irritação crônica: hiperplasia fibrosa inflamatória, úlcera péptica c. resposta deficiente do organismo: úlcera do membro inferior, associada a diabete ou veias varicosas (varizes) d. equilíbrio entre irritante e hospedeiro: tuberculose, paracoccidioidomicose, leishmaniose, hanseníase, brucelose, goma sifilítica, doença da arranhadura do gato (bacilos Gram -), esquistossomose, lesão periapical, doença periodontal, linfogranuloma inguinal. Muitas vezes são patógenos intracelulares. e. causa não conhecida: sarcoidose, artrite reumatóide ÚLCERA PÉPTICA CRÔNICA: O ácido clorídrico e enzimas proteolíticas destroem o epitélio (ulceração) do estômago ou duodeno. Numa úlcera crônica organizada observa-se da superfície para o interior do tecido três regiões: inflamação aguda (camada 1), tecido de granulação (camada 2) e cicatriz fibrosa (camada 3). Se a lesão progredir pode causar perfuração e se tratada pode regredir ou permanecer crônica. TUBERCULOSE (Tb) (tubérculo = nódulo): O protótipo da inflamação crônica é a tuberculose, doença que estava controlada mas que nos últimos anos voltou a ser uma das mais freqüentes e importantes. Introdução: Em 1882 Robert Koch descobriu que a Tb é causada pelo Mycobacterium tuberculosis. A tuberculose foi quase erradicada nos países mais desenvolvidos e controlada nas outras regiões. Atualmente é uma das principais infecções em pacientes aidéticos. Nas décadas de 60 e 70 com o quase desaparecimento da doença, diminuíram em muito as pesquisas sobre tuberculose. A OMS estima que em 1993 oito milhões de pessoas ficaram doentes e três milhões morreram de Tb em todo o mundo. É a doença que mais mata no mundo. Cerca de 2 bilhões de pessoas estão infectadas pelo Mycobacterium. A Tb floresce onde há pobreza e desnutrição. Negros, índios americanos e esquimós são particularmente vulneráveis, talvez por não terem sido expostos a Tb até um passado recente. Micobactéria:

2 25 As micobactérias possuem fosfolipídios na parede celular que conferem ácido resistência (conservam o corante fucsina após lavagem em ácido). As principais para o homem são as da Tb e lepra. São intracelulares facultativas e proliferam lentamente, caracterizando infecção moderada e crônica. A identificação das micobactérias é feita pela coloração de Ziehl-Nielsen. Não se coram pelo Gram. O crescimento em cultura é lento e o bacilo da lepra não é cultivável. São aeróbios absolutos e por isso são mais escassos em tecidos necróticos. Na Tb três espécies infectam o homem: M.tuberculosis hominis M.tuberculosis bovis está erradicada em países desenvolvidos. Envolve principalmente linfonodos e é transmitida pelo leite contaminado. M. avium-intracellulare parasitam principalmente os macrófagos, causando lesão semelhante ao que ocorre na lepra lepromatosa. A infecção ocorre a partir do meio ambiente e parece não ocorrer de pessoa para pessoa. Deve-se ainda considerar outros tipos de micobactérias- M. leprae afeta principalmente a pele. Se o paciente tiver boa imunidade desenvolve-se a forma granulomatosa, caso contrário a lepromatosa (proliferação de bacilos em macrófagos). O M. scrofulaceum envolve linfonodos cervicais. Transmissão: Os bacilos da Tb ficam no escarro úmido por meses e a maioria das infecções são contraídas por exposição constante. Sob o sol as bactérias são destruídas em até uma hora. A transmissão da Tb é pelo ar, quando o paciente fala ou tosse. Em ambientes fechados, escuros, podem durar até meses. A transmissão é feita apenas por pessoas que têm o parasita no escarro. Nem todos os infectados ficam doentes, afetando principalmente pessoas desnutridas ou debilitadas, como na AIDS. Incidência: Todas as pessoas infectadas correm o risco de desenvolver a doença, entretanto apenas uma pequena fração de pessoas manifestam a doença clinicamente. Em 1986 nos USA cerca de 15 milhões foram positivos para o teste de tuberculina e tinham a doença ativa. É a 1ª doença no mundo em termos de pessoas infectadas. 1- Patogênese: O M.t. atinge os pulmões por via respiratória. Não possuem exotoxinas, endotoxinas ou enzimas histolíticas. Frações lipídicas são as responsáveis pela virulência e imunogenicidade. O fator corda é um complexo de lipídios e carboidratos, importante para o crescimento in vitro. Sem o fator corda, os bacilos não são virulentos. 2- Colonização: Nos pulmões os bacilos são fagocitados por macrófagos. Podem se multiplicar e após 6 dias cada macrófago pode conter 2-40 bacilos. Complexo Primário da Tb: No primeiro contato a micobactéria causa lesão na periferia do pulmão, próximo a pleura, causando necrose tecidual caseosa, envolta por tecido fibroso, com áreas de calcificação. É chamado foco de Ghon. As bactérias migram para linfonodos hilares onde provocam lesões semelhantes. Estas lesões são chamadas de complexo primário. Contém bactérias que podem sofrer reativação. Se o hospedeiro não controlar a reação, o linfonodo pode sofrer supuração, com bactérias invadindo os pulmões (broncopneumonia tuberculosa) ou sistêmicamente, envolvendo rins, fígado e baço, desenvolvendo a T. miliar, com morte do indivíduo antes da caseificação dos tubérculos.

3 26 T. miliar: disseminação pelo sangue e linfáticos. As lesões são pequenas, amarelo-esbranquiçadas e quase invisíveis (milho pequeno). Alguns tecidos são resistentes a disseminação: coração, músculo estriado, tireóide, pâncreas. Locais preferidos: medula óssea, gânglios, fígado, baço, rins, suprarenais, meninges, fundo de olho (útil pela facilidade de exame). Tuberculose secundária: A bactéria pode ser oriunda do foco primário ou neo-adquirida. Afeta o ápice do lobo superior (foco de Assmann). Há pouco envolvimento de linfonodos, devido a resposta de hipersensibilidade presente. A Tb secundária também pode ser subclínica ou evoluir para a Tb progressiva pulmonar. A secundária também sofre fibrose, necrose caseosa e calcificação, contendo bacilos viáveis. Também pode sofrer reativação (Tb fibrocaseosa reativada). Eventualmente bacilos caem na circulação, causando Tb em órgãos isolados como adrenal, rins, cérebro, meninges, osso. É diferente da T. miliar onde vários órgãos são afetados simultaneamente e os tubérculos são pequenos e não caseosos. Fenômeno de KOCH: Em 1891 Koch injetou o M.t. no subcutâneo de cobaias. Nos primeiros dez dias nada foi evidente. Posteriormente houve formação de nódulo no local injetado e os linfonodos ficaram aumentados. O animal morreu em 8 semanas. Na 4ª semana após a 1ª injeção, aplicou-se uma 2ª injeção de M.t. no subcutâneo. Em 2-4 dias houve necrose, eliminação da área injetada e cicatrização. O animal morreu de Tb devido a 1ª injeção. A evolução das alterações à 2ª injeção foi diferente porque a resposta imune já tinha se desenvolvido. Granuloma: A característica microscópica principal da Tb é o granuloma (pequeno grão - tumor). O macrófago fagocita o M.t. mas tem dificuldades em digeri-lo. Pela interação com o bacilo, o macrófago sofre modificações, com diminuição da capacidade de fagocitose e de lise, tornando-se mais colunar. Estes macrófagos, lembram células epiteliais, sendo chamados de epitelióides. As células epitelióides têm mais características de célula secretora do que fagocítica. O R.E. e as mitocôndiras são abundantes, o Golgi é bem desenvolvido. Os macrófagos também formam células multinucleadas com os núcleos na periferia célula, sendo chamadas Células de Langhans. Há também presença de linfócitos, fibroblastos e fibras. Estes elementos envolvem uma área central, que por mecanismos imunológicos sofreu necrose (necrose caseosa). O conjunto tem a forma de um pequeno grão, chamado de granuloma. Granulomas também se formam na hanseníase, schistosomíase, paracoccidioidomicose, corpos estranhos. Apresentam macrófagos, linfócitos e células multinucleadas, mas não necrose caseosa. Nestes casos é possível determinar o agente agressor, fazer o diagnóstico e a inflamação é chamada de granulomatosa ou específica. Teste de MANTOUX: De 2 a 4 semanas após a infecção com o M.t., a sensibilização pode ser medida pelo teste tuberculínico. A proteína PPD ( purified protein derivative ) isolada do meio de cultura é injetada intradermicamente. O teste é positivo quando após 48 horas a área fica endurecida, com pelo menos 5mm de diâmetro. É o protótipo do teste de reação de hipersensibilidade tardia. O teste é positivo quando do contato prévio com o bacilo, por infecção ou vacinação. Resultados falso-negativos (5%) estão associados a diminuição da resposta imune.

4 27 Vacina: A vacina é feita de bacilos não virulentos - BCG (Bacilo Calmette-Guerin). O BCG foi desenvolvido em 1924, atenuando-se o bacilo bovino. Torna os vacinados com teste +, mas não está bem determinada sua eficácia, cuja estimativa varia de 0-80%. Nas áreas de baixa incidência de Tb, BCG não é aconselhável, para não dificultar a identificação da infecção. AIDS e Tb: Em aidéticos a Tb é progressiva e atípica. Pode ser causada pelo M. avium-intracellulare. Quando o paciente apresenta pirexia inexplicável deve-se suspeitar de Tb. A Tb é epidêmica em comunidades pobres onde HIV é comum. Há extensas áreas de necrose, pobres em células e ricas em micobactérias. O diagnóstico pode ser difícil, podendo afetar gânglios, pleura e pericárdio. Geralmente os pacientes aidéticos não respondem bem à terapêutica convencional. Nos indivíduos imunosuprimidos grande parte do sistema mononuclear fagocitário pode ser comprometido pelos organismos intracelulares, como na histoplasmose disseminada. Há extensas áreas de necrose, pobres em células e ricas em micobactérias. Tratamento e prognóstico: Histórico: A Tb era tratada com repouso, boa alimentação e ar puro. Em 1944 foi introduzida a estreptomicina e em 1950 a isoniazida. A isoniazida atua quando penetra na micobactéria e é quebrada em princípios ativos. As bactérias resistentes não produzem as enzimas que quebram a isoniazida. Na Tb sensível ao tratamento a cura ocorre em 93-98% dos casos, se o paciente completar o tratamento. Se o bacilo for resistente as chances de cura se reduzem. Cerca de 10% das pessoas com bactérias não resistentes morrem e cerca de 50% dos portadores das resistentes. Grupos de risco: desnutridos, alcoólatras, viciados em drogas, aidéticos, imunodeprimidos. Tratamento recomendado pela OMS para Tb.: Fase inicial (2 meses): Isoniazida - 100mg, 3 comps/dia Rifampicina - 300mg, 2 caps/dia Pirazinamida - 500mg, 4 comps/dia Etambutol - 400mg, 3 comps/dia (no caso de suspeita de bactérias resistentes) Fase de manutenção (4 meses): Isoniazida - 100mg, 4 comps, 3x/semana Rifampicina - 150mg, 4caps, 3x/semana

5 28 Objetivos- Inflamação crônica. - Conceitue inflamação crônica. - Cite as principais características da inflamação crônica - Cite e comente situações nas quais há inflamação crônica. - Descreva a etiologia e as características da úlcera péptica. - Discuta a incidência da tuberculose - Descreva as principais características das micobactérias, particularmente da M.tuberculosis. - Comente os dois tipos de hanseníase. - Como ocorre a transmissão da Tb. - Discuta a patogênese da Tb. - Descreva a formação do complexo primário da Tb. - Que são os focos de Ghon e de Assmann. - Que é tuberculose miliar. - Descreva tuberculose secundária. - Que é tuberculose fibrocaseosa reativada. - Descreva o fenômeno de Koch. - Comente que tipo de hipersensibilidade ocorre na Tb. - Conceitue e dê as características de granuloma. - Compare granuloma da Tb com granuloma periapical. - Que são células de Langhans e epitelióides. - Descreva o teste de Mantoux. - Que é BCG e qual a sua eficácia. - Comente a ocorrência de Tb em pacientes aidéticos. - Qual tratamento feito para Tb e qual sua eficácia. - Comente porque Tb é considerada o protótipo das inflamações crônicas.