Efeito da Força de Compressão e da Umidade no Perfil de Dissolução de Fármacos

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1 ORIGINAL/ORIGINAL Efeito da Força de Compressão e da Umidade no Perfil de Dissolução de Fármacos Compression Force and Humidity Effect in the Dissolution Profile of Drugs ANDRÉA CRISTINA DE LIMA Medicamentos - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (Unesp/SP) DANIELE CARVALHO MICHELIN Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (Unesp/SP) MANOEL ROBERTO DA CRUZ SANTOS MARIA ONDINA PAGANELLI ROSA FERNANDA IGNÁCIO Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas(USP/SP) MARCO VINICIUS CHAUD* *Correspondências: Rod. do Açúcar, km 156, FACIS, , Piracicaba/SP marchaud@unimep.br RESUMO A variabilidade de respostas a um tratamento medicamentoso depende de diversos fatores biofarmacêuticos. Uma forma importante de variação na biodisponibilidade está relacionada com as características físicas e químicas do fármaco, com o processo de fabricação do medicamento e com as características físicas da forma farmacêutica. Neste trabalho, avaliamos a influência da força de compressão e da umidade no perfil de dissolução de uma formulação de comprimidos contendo fenilbutazona. Resistência mecânica, tempo de desintegração do comprimido e perfil de dissolução do fármaco foram utilizados para avaliar a influência da umidade e da força de compressão. O tempo de desintegração não é alterado com a força de compressão, mas é influenciado pela umidade. O perfil de dissolução foi alterado tanto pela força de compressão como pela umidade. Ambos os fatores podem alterar a biodisponibilidade de fármacos veiculados na forma de comprimidos. Palavras-chave COMPRIMIDOS UMIDADE DESINTEGRAÇÃO PERFIL DE DISSOLUÇÃO. ABSTRACT The variability of answers to a medicinal treatment depends on several biopharmaceutical factors. An important form of variation in the bioavailability is related to the physical and chemical characteristics of the drug, to the production process of the medicine and to the physical characteristics in the pharmaceutical form. In this work, we have evaluated the influence of the compression force and of the humidity in the profile of dissolution of a tablet formulation containing phenylbutazone. Mechanical resistance, time of the tablet disintegration and the profile of the drug dissolution were used to evaluate the influence of the humidity and of the compression force. The time of disintegration doesnít alter with the compression force but it is influenced by humidity. The dissolution profile was altered both by the compression force and by humidity. Both factors can alter the drug bioavailability transmitted in the form of tablets. Keywords TABLETS HUMIDITY DISINTEGRATION DISSOLUTION PROFILE. Saúde em Revista 39

2 INTRODUÇÃO Avariabilidade de respostas a um tratamento medicamentoso depende de diversos fatores, como dose, rapidez com que se metaboliza e excreta o fármaco, bem como de outros elementos farmacocinéticos. Uma forma importante de variação na biodisponibilidade está relacionada com as características físicas e químicas do fármaco, o processo de fabricação do medicamento e a forma farmacêutica. 1, 2 Toda variabilidade inesperada na absorção do fármaco pode ter graves conseqüências clínicas. Os resultados podem ser tanto o fracasso terapêutico como o aparecimento de efeitos adversos graves. 2, 3 Quando os medicamentos são administrados por via oral na forma sólida, o processo de liberação do fármaco pode ser o fator que limita a velocidade de absorção. A liberação do fármaco contido em um comprimido implica dois processos: desintegração e dissolução. 4, 5 A absorção pode ser incompleta se a velocidade de liberação do fármaco for baixa. A velocidade com que esses processos ocorrem é influenciada por certas características da formulação e/ou da forma farmacêutica, entre elas: tamanho e forma das partículas, quantidade e características dos agentes agregantes, desintegrantes e lubrificantes, tempos de mistura, grau de consolidação das partículas e umidade dos pós, grânulos e dos próprios comprimidos. 6, 7 Força de compressão e umidade são dois fatores extrínsecos ao planejamento das formulações farmacêuticas de comprimido. O primeiro, relacionado ao processo mecânico da fabricação, é um aspecto variável e sujeito a procedimentos de operação da máquina de compressão e das condições dos grânulos a serem compactados, exerce efeitos diretos sobre as propriedades mecânicas 8 e o tempo de desintegração de comprimidos. 9 O segundo está relacionado ao meio ambiente em que os comprimidos são preparados, à maneira como são embalados e armazenados e às condições de transporte. 10 Várias pesquisas têm mostrado os efeitos da umidade e suas interações com os excipientes na estabilidade de vários fármacos 11 e efeitos diretos nas propriedades de comprimidos. 10, 12 Caso não sejam devidamente padronizados, esses fatores podem influenciar tanto a velocidade quanto a quantidade de fármaco absorvido, comprometendo o sucesso 13, 14 terapêutico. MATERIAL E MÉTODOS Preparação dos comprimidos (granulação e compressão) A formulação usada para preparar os comprimidos foi elaborada a partir dos resultados da micromerítica do fármaco e continha 18,75% de fenilbutazona, 3% de amido de milho, 7,5% de celulose microcristalina, 32,5% de lactose, 32,5% de carbonato de cálcio, 0,5% de glicolato sódico de amido, 4,2% de polivinilpirrolidona, 1% de estearato de cálcio e 0,05% de lauril sulfato de sódio. Todos os componentes eram de grau farmacêutico e foram utilizados conforme adquiridos do fornecedor. O grau de pureza da fenilbutazona foi avaliado e comparado com padrão Sigma (31k1084). Lotes com aproximadamente 1 kg de grânulos foram preparados para o estudo. O estearato de cálcio e o lauril sulfato de sódio foram reservados e adicionados aos grânulos antes da compressão. Os componentes da formulação na forma de pó foram misturados por 15 minutos em um misturador em V e, em seguida, transferidos para um misturador planetário. A mistura de pós foi gradualmente umedecida com a dispersão de polivinilpirrolidona 15% em etanol 30%, até a obtenção de massa moldável, que foi forçada através de um crivo com malhas de 3,36 mm de abertura. Os grânulos foram colocados em estufa com circulação forçada de ar a 60º C até que a umidade do mesmo fosse de aproximadamente 2%. Os grânulos secos foram padronizados em tamises com malhas de 0,150 e 0,300 mm. Uma prensa hidráulica modelo Carver foi usada para calibrar a força de compressão em 500, e libras. Punção com superfície plana (0,10 cm de diâmetro) foi usada para preparar os comprimidos com 400 mg. Exposição dos comprimidos aos microambientes com umidade relativa controlada Os comprimidos de fenilbutazona foram expostos às umidades relativas de 38, 69 e 85% à temperatura ambiente, em cubas dessecadoras contendo soluções de ácido sulfúrico cujas densidades eram, respectivamente, de 1,25; 1,16 e 1,08 g/ml. Os comprimidos foram mantidos nesses microambientes de umidade relativa controlada por 72 horas. 40 SAÚDE REV., Piracicaba, 7(15): 39-43, 2005

3 Resistência mecânica (friabilidade e dureza) A resistência dos comprimidos ao atrito (friabilidade) e ao esmagamento (dureza) foram realizadas segundo metodologia descrita na USP Os equipamentos utilizados nesse experimento foram, respectivamente, Friabilômetro Nova Ética modelo 300 e Durômetro Nova Ética modelo de bancada. Tempo de desintegração Os tempos de desintegração foram determinados usando aparelho para desintegração Nova Ética. Fluido intestinal simulado (sem enzima) a 37ºC foi utilizado como meio de desintegração (USP-24). 15 Perfil de dissolução Os estudos foram realizados usando o aparelho 1 de dissolução USP. 15 A velocidade de agitação dos cestos foi programada para 100 rpm. O meio de dissolução mantido a 37º ± 0,05ºC era composto por fluido intestinal simulado (sem enzima). Alíquotas de 5 ml foram retiradas do meio de dissolução nos tempos 5, 10, 15, 20, 25 e 30 minutos e filtradas. O volume de cada cuba foi mantido constante através da reposição imediata de 5 ml dos respectivos meios de dissolução mantidos a 37ºC. As amostras foram filtradas por papel de filtro analítico e a análise da concentração de fármaco dissolvido foi determinada por espectrofotometria (264 nm) (Shimadzu UV/Visible 1601 PC). Em todos os testes, os grupos controles utilizados foram comprimidos não expostos aos microambientes de umidade relativa controlada. RESULTADOS As forças de compressão utilizadas (500, e libras) foram escolhidas dentro de uma faixa aceitável de friabilidade e ausência de capping. A resistência ao esmagamento é uma medida relacionada ao estado de consolidação das partículas e pode influenciar o tempo de desintegração e, conseqüentemente, o perfil de liberação e dissolução do fármaco. A tabela 1 mostra a friabilidade e a resistência dos comprimidos ao esmagamento. Os resultados são a média de três determinações. O tempo de desintegração dos comprimidos está relacionado com a consolidação das partículas e diretamente condicionado ao agregante e à força empregada na compactação dos grânulos e, por outro lado, ao desintegrante utilizado na formulação. Os resultados apresentados na tabela 1 são a média de seis determinações. Tabela 1. Friabilidade, dureza e tempo de desintegração dos comprimidos de fenilbutazona. FORÇA DE COMPRESSÃO (LIBRAS) E UMIDADE (%) FRIABILIDADE (%) (N = 3) DUREZA (KGF) (N = 3) TEMPO DE DESINTEGRAÇÃO (MIN) (N = 6) 500* 2, * 2, * 2, % UR 500 2,25 14, , , % UR 500 0,96 11, ,91 14, , % UR 500 1,05 9, ,63 11, ,59 14,7 33 * Grupo controle (comprimidos não submetidos aos microambientes de umidade relativa controlada). Saúde em Revista 41

4 As figuras 1-3 representam os perfis de dissolução da fenilbutazona em comprimidos submetidos a diferentes forças de compactação (500, e libras) e diferentes graus de umidade relativa. Figura 1. Perfil de dissolução dos comprimidos de fenilbutazona obtidos com 500 libras de pressão e submetidos a diferentes Figura 2. Perfil de dissolução dos comprimidos de fenilbutazona obtidos com libras de pressão e submetidos a diferentes Figura 3. Perfil de dissolução dos comprimidos de fenilbutazona obtidos com libras de pressão e submetidos a diferentes DISCUSSÃO Comprimidos com dureza adequada e friabilidade reduzida são requisitos necessários para sua aceitação. A correlação entre resistência ao esmagamento e desintegração dos comprimidos ou, preferencialmente, a velocidade de dissolução do fármaco está perfeitamente estabelecida. Comprimidos que tendem a liberar pó ou pequenos fragmentos quando são manuseados apresentam problemas de variação de peso ou de uniformidade de conteúdo. Por atrito, os comprimidos não deveriam perder mais que 1% de seu peso. 16 Apesar da dureza dos comprimidos, a friabilidade por eles apresentada foi maior que a esperada. Isso se deu, principalmente, pela perda de pequenos fragmentos das suas bordas. Pequenas saliências nas bordas dos comprimidos são formadas durante o processo de compactação e estão relacionadas, provavelmente, com o desgaste dos punções utilizados. A friabilidade dos comprimidos diminuiu com o aumento da umidade, influenciada, provavelmente, pela ação aglutinante de superfície sobre as partículas dos comprimidos. Conforme esperado, a ampliação da força de compressão aumenta o grau de consolidação dos grânulos e reduz sua friabilidade. Contudo, a dureza de um comprimido está relacionada também com o fluxo irregular dos grânulos para a câmara de compactação e com o agente agregante utilizado na formulação. Essa relação tende para um valor máximo de dureza que, neste estudo, foi atingido quando se usou libras de força de compressão. Embora não se deva esperar uma correlação direta entre a desintegração do comprimido e a dissolução do fármaco, o teste de desintegração é utilizado como um guia para a otimização da formulação e um controle do processo de fabricação, permitindo assegurar a uniformidade entre lotes. Para os comprimidos armazenados sob condições adequadas de umidade, a força de compressão não alterou o tempo de desintegração. Contudo, tanto em ambientes mais secos, quanto em ambientes mais úmidos, o tempo de desintegração foi influenciado pela força de compressão e pela umidade. Como a desintegração do comprimidos não é uma garantia de que o fármaco seja liberado, a dissolução do fármaco é decisiva na biodisponibilidade dos mesmos. A taxa e a extensão de dissolução do fármaco é alterada tanto por com- 42 SAÚDE REV., Piracicaba, 7(15): 39-43, 2005

5 ponentes da formulação como por características do processo de fabricação. 15, 17 Para comprimidos contendo 75 mg de fenilbutazona, a USP estipula que pelo menos 45 mg estejam dissolvidos no prazo máximo de 30 minutos. Neste estudo, apenas os comprimidos obtidos com força de compressão de 500 libras e armazenados em condições adequadas de temperatura e umidade atendem a esse padrão farmacopeico. Mesmo com a redução do tempo de desintegração, quando a umidade relativa era de 85%, a dissolução da fenilbutazona foi menor que a esperada, mostrando que a desintegração do comprimido não é uma garantia de que o fármaco seja liberado. O aumento da força de compressão e a exposição dos comprimidos a diferentes ambientes de umidade relativa influenciou negativamente a dissolução da fenilbutazona. CONCLUSÃO Umidade e força de compressão são fatores extrínsecos aos projetos de preparação de medicamentos. Contudo, de acordo com os resultados obtidos neste estudo, podemos concluir que ambos influenciam as propriedades físicas dos comprimidos e o perfil de dissolução do fármaco. Este estudo ressalta a importância de, nos estudos de pré-formulação, definir as condições ideais não só para a fabricação do medicamento, mas também de armazenamento e transporte, uma vez que, como ficou demonstrado, tanto a umidade como a força de compressão podem interferir na taxa de liberação e dissolução de fármacos contidos nas formas farmacêuticas de comprimidos, comprometendo os resultados terapêuticos esperados. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Achanta AS, Adusumilli PS, James KW. Endpoint determination and its relevance to physicochemical characteristics of solid dosage forms. Drug Dev Ind Pharm 1997;6(23): Willians AC, Cooper VB, Thomas L, Griffith LJ, Petts CR, Booth S. Evaluation of drug physical form during granulation, tableting and storage. Int J Pharm 2004;275(1-2): Graffner C, Johansson ME, Nicklasson M, Nyqvist H. Preformulation studies in a drug development program for tablet formulations. J Pharm Sci 1985;1(74): Fitzpatrick S, McCabe JF, Petts CR, Booth SW. Effect of moisture on polyvinylpirrolidone in accelerated stability testing. Int J Pharm 2002;246: Peltonen L, Liljeroth P, Heikkila T, Kontturi K, Hirvonen J. Dissolution testing of acetylsalicylic methods. Eur J Pharm Sci 2003;19: Aboul-enein HY, Abou-basha LI, Wahman LF. Comparative bioavailability study of two tablet formualtions of digoxin. J Immunoassay Immunchem 2004;25(2): Wurster DE, Taylor PW. Advantages of impact testing over hardness testing in determining physical integrity of tablets. Drug Dev Ind Pharm 1965;54(5): Riippi M, Tanninen VP, Yliruusi J. The effect of compression force on surface structure, crushing strength, friability and disintegration time of erythromycin acistrate tablets. Eur J Pharm Biopharm 1998;46: Bi Y, Yonezawa Y, Sunada H. Rapidly disintegration tablets prepared by the wet compression method: mechanism and optimization. J Pharm Sci 1999;88(10): Chen Y, Li Y. A new mode for predicting moisture uptake by packaged solid pharmaceuticals. Int J Pharm 2004;255(1-2): Matsunaga Y, Bando N, Yuasa H, Kanaya Y. Effects of compresion pressure on physical and chemical stability of tablets containing an anticancer drug TAT 59. Chem Pharm Bull 1994;42(12): Mollan MJ, Celik M. The effects of humidity and storage time on the behavior of maltodextrins for direct compression. Int J Pharm 1995;114: Berggeen J, Frenning G, Alderborn G. Compression behaviour and tablet forming ability of spray dried amorphous composite particles. Eur J Pharm Sci 2004;22(2-3): Johnson JR, Wang LH, Gordon MS, Chowhan ZT. Effect of formulation solubility and hygroscopicity on disintegrant efficiency in tablets prepared by wet granulation, in terms of dissolution. J Pharm Sci 1991;8(5): USP-24/NF 19. Pharmacopeia & National Formulary. The Official Compendia of Standards; Lieberman HA, Lachman L, Schwartz JB. Pharmaceutical dosage forms: tablets, marcel rekker Ibrahim HG. Observations on the dissolution behavior of a tablet formulations: effect of compression force. J Pharm Sci 1985;88(10): Submetido: 15/jun./2004 Aprovado: 10/dez./2004 Saúde em Revista 43