ARTIGO ORIGINAL. Palavras-chave: AINEs. Anti-hipertensivos. Interação medicamentosa.

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1 ARTIGO ORIGINAL INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA ENTRE ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E ANTI-HIPERTENSIVOS EM PACIENTES HIPERTENSOS INTERNADOS EM UM HOSPITAL PÚBLICO: UMA ABORDAGEM EM FARMACOVIGILÂNCIA Edilson Dantas da Silva Júnior a Ivana Maria Fechine Sette b Lindomar de Farias Belém b Gustavo José da Silva Pereira a Jahamunna Abrantes Andrade Barbosa a Resumo Uma das questões de relevância para a Farmacovigilância é a detecção/identificação de interações medicamentosas. Muitas das reações adversas a medicamentos (RAMs) são causadas por interações medicamentosas. Há numerosos estudos que têm como enfoque as RAMs dos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) sobre a pressão arterial e a diminuição da eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos. Assim, o estudo teve por objetivo identificar as possíveis interações entre AINEs e anti-hipertensivos, detectar as principais RAMs ocasionadas por tais medicamentos e o possível impacto na pressão arterial. Trata-se de um estudo descritivo e exploratório realizado mediante uma abordagem transversal e qualiquantitativa em pacientes hipertensos internados na clínica geral de um hospital público. Dos 47 participantes, mais da metade eram homens; houve grande porcentagem de idosos. A interação mais freqüente foi entre a dipirona e o captopril. Constatou-se que metade dos pacientes apresentaram a média dos níveis pressóricos acima de 139/89 mmhg; a outra metade relatou possíveis RAMs relacionadas com a elevação dos níveis pressóricos. É possível, por meio da Farmacovigilância, detectar tais interações e promover discussões na equipe de saúde com intuito de melhorar a farmacoterapia dos pacientes assistidos em qualquer hospital público do país. Palavras-chave: AINEs. Anti-hipertensivos. Interação medicamentosa. a Graduandos(as) do Curso de Farmácia da Universidade Estadual da Paraíba. b Prof(as). Titulares do Departamento de Farmácia da Universidade Estadual da Paraíba. Endereço para correspondência: Edilson D. da S. Junior. Rua Neuza Borborema, 348. Santo Antônio. Campina Grande, PB. CEP: silvajunior9@hotmail.com 18

2 Revista Baiana de Saúde Pública DRUG INTERACTION BETWEEN NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY AND ANTIHYPERTENSIVES DRUGS IN PATIENTS WITH HYPERTENSION IN A PUBLIC HOSPITAL: A PHARMACOVIGILANCE APPROACH Abstract One of the aims of pharmacovigilance is to detect and identify drug interactions. Many adverse reactions are caused by this interaction. There are several studies that have focused on non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) adverse reaction on blood pressure and the decreasing effectiveness of antihypertensive drugs. Therefore, the aim of this study was to identify the possible drug interaction between NSAID and antihypertensive drugs and to detect the main adverse reaction caused by such interaction with possible impacts to blood pressure. This study can be classified as a quali-quantitative descriptive cross-sectional exploratory design with hypertensive inpatients in the primary care clinic of a public hospital. From the 47 participants, more than half were men and there was an expressive percentage of the elderly. The most frequent drug interaction was that of dipirone and captopril. It was observed that 55.33% of the patients had an average of blood pressure above 139/89 mmhg; 53.2% of patients related possible adverse reaction possibly correlated with the elevation of blood pressure. It is possible through pharmacovigilance to detect such drug interactions and, thus, promote discussions between the health team with the objective of improving inpatients pharmacotherapy in other public hospitals integrated in the country s health network. Key words: NSAID. Antihypertensive drugs. Drug interaction. INTRODUÇÃO Uma das questões de relevância para a Farmacovigilância é a detecção/identificação de interações medicamentosas, consideradas importantes fatores de risco para o surgimento de reações adversas resposta nociva e não-intencional a um medicamento, que ocorre nas doses normalmente usadas no homem para profilaxia, diagnóstico, terapia da doença ou modificação de funções fisiológicas ou até mesmo um tipo de RAM. 1 A hipertensão arterial é uma doença crônica, degenerativa e não-transmissível, caracterizada pela elevação dos níveis pressóricos para valores persistentemente acima de 139/89 mmhg. 2 Para o tratamento medicamentoso da hipertensão arterial utiliza-se um arsenal de fármacos genericamente denominados anti-hipertensivos (diuréticos [furosemida, espironolactona, hidroclorotiazida etc.], inibidores da enzima conversora de angiotensina [captopril, enalapril, lisinopril etc.], beta-bloqueadores [propranolol, atenolol etc.]) que visam, sobretudo, reduzir os v.32, n.1, p jan./abr

3 índices de morbimortalidade relacionadas à hipertensão com a redução dos níveis pressóricos para valores abaixo de 140/90 mmhg. 2 Os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo os antipiréticos e analgésicos, estão entre as drogas mais prescritas no Brasil. Dada a alta prevalência da hipertensão arterial (cerca de 20% da população adulta mundial), é muito freqüente o uso concomitante de AINEs e anti-hipertensivos no mesmo paciente, assim como o surgimento de interações medicamentosas clinicamente significativas entre tais classes de fármacos. 3,4 Há numerosos estudos que têm como enfoque o efeito dos AINEs sobre a pressão arterial, gerando a diminuição da eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos. Os AINEs nãoseletivos agem sobre a COX 1 e COX 2 que principalmente se envolvem em interações potenciais com os anti-hipertensivos são o ibuprofeno, o naproxeno, o piroxicam, a indometacina, o diclofenaco e o ácido acetilsalicílico. Outros, entretanto, inclusive analgésicos e antipiréticos, como a dipirona e o paracetamol, também podem interferir na ação dos anti-hipertensivos. 5 Além disso, os coxibs (p.ex. etoricoxibe e celecoxibe), AINEs seletivos a COX 2 afetam a pressão arterial de forma semelhante aos não-seletivos. 3 O principal mecanismo que envolve a elevação da pressão arterial pelos AINEs é a inibição da enzima COX. Tal inibição gera a redução sistêmica e renal da síntese de prostaglandinas (PGs). 6,7 No rim, a inibição da COX gera a diminuição das taxas de PGI 2 e PGE 2. Tais prostaglandinas agem mantendo a homeostasia renal por regulação da reabsorção de sódio e água, mediando o tônus vascular e a liberação de renina. 8,9 O uso de AINEs é limitado e motivo de precaução por desenvolverem hipertensão, edema, doença cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral em uma proporção significativa de pacientes. 10,11,12 O efeito dos AINEs na instabilidade da pressão arterial é clinicamente relevante tanto em pacientes em tratamento anti-hipertensivo como naqueles sem tratamento. 13 Todos os AINEs podem antagonizar a terapia anti-hipertensiva, seja parcial ou totalmente. Dessa forma, podem aumentar a morbidade relacionada à hipertensão arterial. O efeito na pressão arterial pode variar de nenhum até crises hipertensivas. Quando dados de vários estudos foram combinados, constatou-se que a média de aumento da pressão arterial foi de 10 mmhg e a duração foi de curta a longa. Interações significativas ocorreram em cerca de 1% de 2 mil indivíduos por ano. O risco é maior em idosos, afrodescendentes e naqueles com hipertensão arterial com renina baixa. 3,6,14 Recomenda-se que pacientes com hipertensão arterial controlada com antihipertensivos sejam submetidos a monitoramento cuidadoso da pressão arterial e da função renal após o início da terapia com AINEs e que se avalie os benefícios do tratamento em relação aos 20

4 Revista Baiana de Saúde Pública riscos. Cabe ao farmacêutico dispensador orientar o prescritor e o paciente quanto a esta interação em potencial. Em caso de perceber qualquer dano ao paciente, deve-se interromper a terapia do antiinflamatório, mudar o agente anti-hipertensivo ou alterar a dose deste último. 3,5,6,8,15 A pesquisa procurou identificar as possíveis interações entre AINEs e antihipertensivos, bem como detectar as principais reações adversas ocasionadas por tais interações e o possível impacto que possam causar na pressão arterial, visando contribuir para a Saúde Pública por meio da Farmacovigilância. METODOLOGIA A pesquisa do tipo descritiva e exploratória foi realizada mediante uma abordagem transversal e qualiquantitativa em pacientes hipertensos internados na clínica geral (clínica médica e cirúrgica) do Hospital da Fundação Assistencial da Paraíba (FAP). Para tornar-se apto a participar da pesquisa, o paciente deveria ser hipertenso e estar em uso simultâneo de pelo menos um antiinflamatório não-esteróide e um agente anti-hipertensivo, incluindo diuréticos. Não houve discriminação quanto ao gênero, raça, idade, classe social ou antecedente patológico. Foram excluídos da pesquisa aqueles pacientes em estado tão grave que impossibilitasse a coleta dos dados como os entubados sob ventilação mecânica e/ou com perda da consciência. Quando necessário, recorreu-se aos familiares para a obtenção de alguns dados. A amostra foi constituída por 47 pacientes, os quais se inserem nos requisitos acima, internados na clínica geral no período de agosto de 2006 a julho de Como instrumento de coleta de dados foi utilizado o formulário farmacoterapêutico padrão, o qual foi preenchido com dados extraídos dos prontuários médicos e da entrevista direta com os pacientes que compuseram a amostra. Para esta finalidade, utilizou-se um conjunto de métodos e técnicas de Farmacovigilância Hospitalar conhecido como busca-ativa. Os dados coletados foram analisados com o objetivo de quantificar a prevalência dos dados colhidos e, por meio de uma abordagem qualitativa, confrontar os resultados obtidos com os dados da literatura. Os dados aqui apresentados foram extraídos dos resultados finais da pesquisa de Iniciação Científica do Programa Institucional de Iniciação Científica da Universidade Estadual da Paraíba (PROINCI/UEPB) cota 2006/2007 intitulada Problemas Relacionados ao uso Concomitante de Antiinflamatórios Não-esteróides e Anti-hipertensivos na Clínica Geral. Os pacientes participantes foram informados antecipadamente sobre os objetivos da pesquisa. A estes foi garantido total anonimato e o direito de desistir ou não participar da pesquisa. Os pacientes que concordaram em participar assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, conforme as diretrizes regulamentadoras emanadas da Resolução nº 196/96 do v.32, n.1, p jan./abr

5 Conselho Nacional de Saúde (Ministério da Saúde). 16 A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual da Paraíba (UEPB), conforme o protocolo nº RESULTADOS Dos 47 pacientes participantes da pesquisa e que estavam em uso concomitante de AINEs e anti-hipertensivos, 59,6% pertencem ao gênero masculino. A média de idade foi de aproximadamente 68,7 anos. Observou-se que grande parte dos pacientes participantes estavam internados na clínica médica. A duração da concomitância foi em média de três dias (Tabela 1). Tabela 1. Caracterização da Amostra O AINE mais prescrito foi a dipirona, utilizado por 89,4% dos pacientes, com relação aos anti-hipertensivos, o captopril foi o mais prescrito, sendo utilizado, por 87,3% dos pacientes. A dipirona foi administrada como único AINE em 66% dos pacientes e em associação com o diclofenaco em 19,14% dos pacientes. O captopril foi administrado em monoterapia anti-hipertensiva em 55,3% dos pacientes e em associação com a furosemida em 15% dos pacientes (Tabela 2). Tabela 2. Freqüência de utilização entre AINEs e anti-hipertensivos 22

6 Revista Baiana de Saúde Pública Sendo a dipirona e o captopril os fármacos mais prescritos de cada classe, a interação medicamentosa que apresentam, obviamente, foi a mais freqüente, presente em 76,6% dos pacientes. Vale ressaltar que em alguns casos foi encontrada mais de uma possível interação entre AINEs e anti-hipertensivos no mesmo paciente (Tabela 3). Tabela 3. Freqüência das possíveis interações medicamentosas entre AINEs e anti-hipertensivos Constatou-se que 21,26% dos pacientes estavam em uso de fármacos, excluindo os AINEs, que podem antagonizar o efeito dos anti-hipertensivos (Tabela 4). Tabela 4. Porcentagem de pacientes em uso de fármacos, excluindo AINEs que podem antagonizar o efeito dos anti-hipertensivos Os valores pressóricos dos pacientes participantes da presente pesquisa foram observados e registrados. Para análise, fez-se uma média dos valores pressóricos de cada paciente a fim de classificá-los quanto a sua pressão arterial segundo as V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. 2 Foi observado que 55,33% dos pacientes, mesmo medicados com agentes anti-hipertensivos estão hipertensos. Constatou-se ainda que 38,32% dos pacientes foram classificados como apresentando hipertensão em estágio 1 (Tabela 5). Distribuindo-se os pacientes, na Tabela 6, de acordo com a terapia medicamentosa encontrada nas prescrições entre um ou mais AINEs em simultaneidade com um ou mais antihipertensivos, pôde-se comparar a associação encontrada com a média dos níveis pressóricos dos pacientes participantes da pesquisa. A associação entre a dipirona e o captopril foi a mais freqüente v.32, n.1, p jan./abr

7 nos pacientes com a média da pressão arterial em valores superiores a 139/89 mmhg, e esteve presente em 21,27% dos casos em que a média superou tal valor. Tabela 5. Classificação da pressão arterial dos pacientes em uso simultâneo de AINEs e anti-hipertensivos Tabela 6. Distribuição dos pacientes de acordo com a média da pressão arterial (PA) e da concomitância encontrada entre AINEs e anti-hipertensivos * Associações encontradas em pequena quantidade. AINEs presentes: dipirona, AAS, diclofenaco; Anti-hipertensivos presentes: captopril, propranolol, atenolol, furosemida e hidroclorotiazida. Como não houve um acompanhamento diário da função renal na grande maioria dos casos, torna-se impossível realizar qualquer análise ou correlação utilizando esta variável. Da amostra pesquisada, 53,2% dos pacientes relataram queixas possivelmente relacionadas com reações adversas causadas pela interação medicamentosa entre AINEs e antihipertensivos. As mais relatadas estão expostas na Figura 1. 24

8 Revista Baiana de Saúde Pública Figura 1. Percentual das reações adversas causadas pela possível interação entre AINEs e antihipertensivos DISCUSSÃO Devido à alta freqüência de pacientes idosos (idade igual ou superior a 60 anos) em uso simultâneo de AINEs e anti-hipertensivos tornou-se necessário um acompanhamento diário, visto que o risco de malefícios por conta da interação é mais evidente e suficiente para ter importância clínica. 3,6,13,17 A dipirona é um derivado das pirazolonas com a capacidade de inibir funcionalmente a COX 1 e a COX 2, sobretudo a produção de prostaglandinas cerebrais, 18,19 e também pode interferir de modo antagônico na ação dos anti-hipertensivos por meio da redução da síntese de prostaglandinas renais. 5,20 Entretanto estudos atuais demonstram que a dipirona, quando administrada intravenosamente, pode causar diminuição da pressão arterial por mecanismos ainda não muito claros; acredita-se, porém, que seja por inibição de canais de potássio voltagem dependentes no músculo liso vascular. 21,22 Portanto, sendo a dipirona um fármaco pouco estudado, sua ação na hemodinâmica ainda é controversa. Entretanto, observando a Tabela 6, pode-se constatar que a dipirona está relacionada a 40,39% (n=47) dos pacientes hipertensos com a média dos níveis pressóricos acima de 139/89 mmhg, mesmo sob medicação anti-hipertensiva. Tal achado permite supor que a dipirona possa estar envolvida em uma possível interação antagônica com os agentes anti-hipertensivos, levando a falha da terapêutica antihipertensiva. 5,20 É pertinente frisar que a suposição anterior envolvendo a dipirona foi realizada com base nos dados obtidos na pesquisa; devido, sobretudo, à pequena amostra estudada talvez não possua uma veracidade estatística comprovada. v.32, n.1, p jan./abr

9 Devido às controvérsias em relação à dipirona, pode-se sugerir que o papel do diclofenaco e do AAS (mesmo encontrados em menor freqüência) na elevação da pressão arterial seja de maior relevância. O diclofenaco é considerado o segundo AINE com maior risco de desenvolver eventos cardiovasculares (p. ex. infarto do miocárdio) em pacientes hipertensos, devido, principalmente, ao aumento da pressão arterial. 13 Já o AAS é relacionado ao aumento dos níveis pressóricos quando em uso crônico, sobretudo no paciente idoso. 23 Além dos AINEs, uma parcela dos pacientes estava em uso de outros fármacos que podem antagonizar o efeito dos anti-hipertensivos. Tal fato pode ser visto com preocupação, pois pode haver um sinergismo no antagonismo gerado por tais drogas no efeito dos anti-hipertensivos. Quando os objetivos da terapêutica anti-hipertensiva não são alcançados, recomenda-se: (1) substituição da terapia anti-hipertensiva ou (2) aumentar a dose dos antihipertensivos. 2 Contudo, para sobrepor o efeito dos AINEs na pressão arterial, seria indicado apenas o aumento da dose dos anti-hipertensivos. 24 É importante frisar que grande parte dos pacientes com a média das pressões arteriais em nível elevado (55,33% dos pacientes) não tiveram seu esquema anti-hipertensivo alterado. Os problemas cardiovasculares mais graves gerados pela interação entre AINEs e anti-hipertensivos como, por exemplo, infarto, podem ser observados principalmente com o uso prolongado e simultâneo de ambas as classes de medicamentos em estudo. 6 Por ora as reações adversas encontradas (p. ex. tontura, dor de cabeça, cansaço) não trouxeram riscos à vida dos pacientes, todavia podem levar a um aumento do tempo de permanência hospitalar ou à perca da credibilidade do paciente para com o médico. CONCLUSÕES Nas condições em que o estudo foi realizado torna-se insensato afirmar com segurança que a elevação dos níveis pressóricos seja causada unicamente pela interação em estudo. Todavia, com base nos subsídios fornecidos pela literatura científica, pode-se crer que uma das etiologias dos valores resistentes dos níveis pressóricos acima de 139/89 mmhg, mesmo com uma associação racional de três agentes anti-hipertensivos, seja por conta da devida interação. É possível, por meio da farmacovigilância, detectar tais interações e promover discussões entre a equipe de saúde com intuito de melhorar a farmacoterapia dos pacientes assistidos em qualquer hospital público do país. 26

10 Revista Baiana de Saúde Pública REFERÊNCIAS 1. Organização Mundial da Saúde. Departamento de Medicamentos Essenciais e Outros Medicamentos. A importância da Farmacovigilância. Monitorização da segurança dos medicamentos/ Organização Mundial da Saúde. Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde; V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial Extraído de [ acesso em [28 de dezembro de 2006]. 3. Fortes ZB, Nigro D. Aspectos farmacológicos da interação anti-hipertensivos e antiinflamatórios não-esteróides. Rev Bras Hipertens 2005;12(2): Fuchs FD et al. Farmacologia clínica. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; Silva EV. Anti-hipertensivos X Antiinflamatórios não-esteróides. Boletim do Centro Brasileiro de Informações sobre Medicamentos (CEBRIM), Conselho Federal de Farmácia. Extraído de [ jan_fev_1998/antxant.html], acesso em [25 de novembro de 2006]. 6. Yang CC. Drug interaction: non-steroidal anti-inflammatory drugs and blood pressure. Clin. Med. (Taipei) 1999;44: Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avom J. Relationship Between COX- 2 Specific Inhibitors and Hypertension. Hypertension 2004;44: Frishman WH. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy on blood pressure and peripheral edema. Am. Journal Cardiol. 2002;89(suppl):18D-25D. 9. Cheng HF, Harris R. Cyclooxygenases, the Kidney, and Hypertension. Hypertension 2004;43: Zhonghua Q et al. Opposite effects of cyclooxygenase -1 and - 2 activity on the pressor response to angiotensin II. J Clin Invest. 2002;110(1): François H, Coffman TM. Prostanoids and blood pressure: which way is up? J. Clin. Invest. 2004;114(6): Wirtha HP, Hurlimannb R, Fluckigera T. Les AINS et les inhibiteurs de la COX-2: principaux effets indésirables. Forum Med Suisse 2006;6: White WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007;49: Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A Meta-Analysis. Annals Int. Med. 1994;121: v.32, n.1, p jan./abr

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