TÍTULO: TERAPIAS FARMACOLÓGICAS COMO TRATAMENTO PARA PORTADORES DE ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)

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1 TÍTULO: TERAPIAS FARMACOLÓGICAS COMO TRATAMENTO PARA PORTADORES DE ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) CATEGORIA: CONCLUÍDO ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE SUBÁREA: FISIOTERAPIA INSTITUIÇÃO: FACULDADE ANHANGUERA DE TAUBATÉ AUTOR(ES): ANNA VICTÓRIA SOUZA SILVA ORIENTADOR(ES): RONALD NASCIMENTO GONÇALVES, VITOR ALEXANDRE DA SILVA, VIVIANE RODRIGUES VIEIRA COLABORADOR(ES): IVANETE CHAVES SBRUZZI, LUIZ AUGUSTO BRUSACA

2 Resumo Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma patologia que acomete um número ainda incerto de pacientes em todo o mundo. Possui caráter degenerativo, gradativo, podendo evoluir para sucesso letal. Tendo a característica de ser incapacitante e de proporções de alcance não determinada, não apresenta uma abordagem terapêutica específica e consolidada, assim como validada pela sociedade científica. A evolução da sintomatologia clinica é a mesma para todos os portadores, da mesma forma que não respondem da mesma forma aos tratamentos propostos, o que requer um grupo altamente especializado para seu acompanhamento. O presente estudo tem como objetivo realizar um levantamento de terapias farmacológicas como intervenção da mesma, com o intuito de disponibilizar aos profissionais de saúde, um olhar mais amplo sobre as esferas que a doença atinge, e que pode ser controlada, mediante os avanços da medicina. Conclui-se que as múltiplas dificuldades expostas na progressão da ELA abrangem um vasto campo de atuação, sendo assim, para intervenções clínicas e a utilização de medidas profiláticas na sociedade, é de vital importância o desempenho da equipe multidisciplinar, possibilitando enfim, a disponibilização de inúmeras vertentes para uma doença de extrema relevância na atualidade. Palavras-chave: Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença do neurônio motor, Tratamento, Reabilitação. Área do Conhecimento: Fisioterapia Introdução A Esclerose lateral amiotrófica (ELA) é definida como uma complexa doença do sistema nervoso central e periférico que se caracteriza pela degeneração de neurônios motores superiores e inferiores, e consequentemente uma perda funcional progressiva. Por ser uma patologia rara, anda sendo considerada como um desafio na detecção de entendimentos e tratamentos. A faixa etária que abrange a patologia é de 40 a 70 anos, sendo que a maioria dos pacientes do gênero masculino. O quadro clínico é de instalação insidiosa, caracterizada por fraqueza muscular assimétrica, que vai evoluir para perda de força global caracterizando uma tetraplegia, atrofia de membros e hiperreflexia. Com o avançar da doença, podem surgir os sintomas bulbares como a disfonia, disartria, disfagia, fraqueza, atrofia e

3 fasciculações da língua, e mais tardiamente evoluir para uma insuficiência respiratória, principal causa de óbito. Vale ressaltar que a participação de uma equipe multidisciplinar de reabilitação é de grande valia. Uma vez que o comprometimento motor e respiratório leva a doença, á gerar um fim incapacitante. Salienta-se que a Fisioterapia motora e respiratória como parte do tratamento, possui evidente importância, pois busca proporcionar aos pacientes acometidos uma melhor qualidade de vida. Possíveis causas em mulheres podem ser de mudanças no estilo de vida á exposição ambiental através de potenciais tóxicos. E em homens, fumo e exposições ocupacionais. Outros fatores como choque elétrico severo, prática de atividade física extenuante com ou sem repetição de traumas, podem ser levados em consideração para histórico clínico do paciente. Sabe-se que uma das vias para impedir a neurodegeneração motora é diminuir os efeitos do glutamato com a utilização de drogas experimentais como carbonato de lítio e riluzol. Todavia, carecem de estudos mais aprofundados na área, pesquisas clínicas mais apuradas com grupos de controle representativos que possam apresentar novas metodologias de tratamento. Atualmente, a dificuldade encontrada é que a doença possui ausência de um marcador biológico ideal, portanto o diagnóstico continua baseado em aspectos clínicos, tendo a Eletroneuromiografia como exame fundamental para a caracterização do diagnóstico. Também, se faz necessário a utilização de marcadores de progressão da doença. Atualmente, são adotados métodos diagnósticos para avaliação do quadro clínico atual, nos quais se destaca: força muscular, escalas funcionais, biopsia muscular, estimulação magnética transcraniana, ressonância magnética espectroscopia, biomarcadores. Objetivos O presente estudo tem como objetivo lançar um olhar analítico sobre a patologia, procurando através de uma pesquisa bibliográfica, realizar levantamento das Farmacoterapias já existentes e também novas alternativas. De forma que o conhecimento disponibilize aos profissionais da saúde, inúmeras possibilidades de conduta com a finalidade de melhorar os aspectos de qualidade de vida dos pacientes.

4 Metodologia A pesquisa foi realizada através da análise sistemática nas seguintes bases de dados em saúde: PubMed, Lilacs e SciELO utilizando as seguintes palavraschave: Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença do neurônio motor, Tratamento, Reabilitação, Farmacoterapia. Após o levantamento, foi constatado no período de 2004 a 2015, a presença de 4 estudos sobre Tratamento. Dentre os artigos do levantamento realizado, os que discorreram sobre Farmacoterapia foram considerados como um critério de inclusão, pois o estudo em si possui a ideia de reafirmar e disponibilizar avanços quanto às terapias farmacológicas utilizadas. Desenvolvimento AUTORES FÁRMACOS UTILIZADOS RESULTADOS BRUM, KATHARINE BRAGA GOMES; SILVA, EDUARDO RODRIGUES. RILUZOL O estudo mostrou duas formas de tratamento, o primeiro com a utilização de Riluzol, único neuroprotetor capaz de retardar a progressão da patologia, e o segundo com o combate aos sintomas que seguem a evolução da doença, como sialorréia, aumento de secreções brônquicas, dor e câimbras todos tratados por terapia multimedicamentosa. MARRONE, DOMÊNICO. CARLO MINOCICLINA, TAMOXIFEN, ARICLOMOL, FENILBUTIRATO SÓDICO, MULTI-TERAPIAS Descrição de fármacos de alcance maior como Minociclina, Tamoxifen, Arimoclomol, Fenilbutirato Sódico. Mesmo que no momento não exista uma forma eficaz de tratar medicamentosamente a doença ELA, a tendência é de se utilizar multi-terapias (multi-drogas, terapia gênica, etc.). Com tal abordagem poderiam ser enquadrados múltiplos mecanismos patogênicos, tendo ação sobre vários alvos, podendo trazer benefícios sinérgicos. PALOTTA, R; ANDRADE, A; PAIVA, CM. TERAPIA CELULAR Foram analisados 12 artigos em modelos animais e oito estudos clínicos em modelos humanos, sendo observada melhora clínica ou estagnação do quadro na maioria dos trabalhos. Nenhuma piora foi relacionada ao procedimento, porém algumas dúvidas não foram elucidadas como a melhor fonte de células a ser utilizada, a via de aplicação mais adequada, a população a ser mais beneficiada, bem como a necessidade ou não de se utilizar imunossupressão previamente à terapia celular. LIMA, SR; GOMES, KB. UTILIZAÇÃO DE CÉLULAS- TRONCO Enquanto todas as indagações sobre o uso das célulastronco não forem elucidadas; e não forem propostas terapias que garantam a sua eficácia e segurança para os pacientes, novas pesquisas ainda são necessárias a fim de utilizar a terapia celular como alternativa de tratamento da ELA. Tabela 1. Relação de Estudos com ênfase em Farmacoterapia na Esclerose Lateral Amiotrófica

5 Resultados preliminares Segundo FEDERHEN et al. (2013), diante de 6 a 8 mil condições diferentes de doenças raras no mundo, no Brasil apenas uma pequena parcela possui um tratamento medicamentoso aprovado ou em pesquisa (aproximadamente 100 doenças). Atualmente, numa relação dos medicamentos aprovados pela ANVISA para o tratamento de doenças raras, encontra-se o Riluzol (como nome fantasia de Rilutek, fabricado por Sanofi Aventis), um fármaco antiglutamatérgico que diminui o processo de excitação do neurônio motor. Ele vem sendo utilizado como terapia medicamentosa, no qual o sucesso lhe rendeu a permanência para intervenções em diagnósticos de ELA. Isso se deve ao fato pelo mesmo possuir a capacidade de retardar a evolução da doença, podendo então garantir ao paciente uma taxa de sobrevida perante aos dados estatísticos do quadro clínico (BROOKS, 1996; CUDKOWICZ, QURESHI e SHEFNER, 2004; JÚNIOR, 2006; BRUM e SILVA, 2013). Por outro lado, MARRONE (2006) relata em estudos mais recentes a possibilidade de aplicação de novos medicamentos, que podem contribuir ou diminuir os efeitos drásticos da evolução da doença. Fármacos como Minociclina, Tamoxifen, Arimoclomol, Fenilbutirato Sódico. São apontados como possibilidades terapêuticas, no entanto não são demonstradas sua eficácia e eficiência na redução no processo evolutivo desta. Efeitos colaterais e a presença de doenças secundárias oportunistas advindas do próprio processo degenerativo da doença podem contribuir negativamente para o encontro de uma droga minimamente eficaz. Exemplos como a Minociclina surgem como medicamentos o alvo terapêutico a inibição da morte do neurônio motor, através da redução da ativação de enzimas pró-apoptose e de enzimas próinflamação. Neste caso observou-se o retardo no início da patologia e o aumento da sobrevida em modelos animais de ELA. Em outra via, drogas como o tamoxifeno são fármacos que atuam em vias enzimáticas da excitotoxicidade do glutamato e foi constatado nestes trabalhos que sua ação está anormalmente aumentada na medula de pacientes com ELA. O Arimoclomol é uma droga que estimula a ação das proteínas citoplasmáticas que agem na interação de proteína com proteína, fazendo com que haja prevenção de agregação proteica indesejável. Isso se dá por adequada conformação proteica, evitando agrupamento e

6 enovelamento das mesmas. Portanto estimulam a reparação celular natural (NATURE NEUROSCIENCE, 2005). Já o Fenilbutirato Sódico é um fármaco utilizado em erros inatos do metabolismo (anti-hiperamoníaco), tendo um mecanismo de ação multi-alvo. Isso se deve ao fato de inibir a enzima histona deacetilase (que controla o empacotamento do DNA). A medicação seria uma espécie de Chaperona química, promovendo ou modificando a estabilidade proteica. Entende-se que mesmo no momento não exista uma forma eficaz de tratar medicamentosamente a doença ELA, a tendência se destaca na adoção multi-terapias (multidrogas, terapia gênica, entre outras combinadas ou não, assim como tratamento fisioterápico permanente). Com tal abordagem poderiam ser enquadrados múltiplos mecanismos patogênicos, tendo ação sobre vários alvos, podendo trazer benefícios sinérgicos. Como outro tipo de rota alternativa, surgem as terapias celulares, gênicas, ou tratamentos com aplicação de células-tronco. PALOTTA, ANDRADE E PAIVA (2010) relatam em análise de 12 casos, a possibilidade de melhora clínica ou estagnação do quadro na maioria dos trabalhos. Porém a ressalva existente na utilização deste tipo de terapêutica se retrata nas questões bioéticas, onde as propostas atuais ainda não são totalmente elucidadas, garantindo eficácia ou segura para aqueles que a necessitam. Desta forma, esperase que futuramente novos estudos possam basear e ampliar a sua visibilidade. LIMA E GOMES (2010) reafirmam a necessidade de novos esforços na área diagnóstica sobre a doença, para a geração de maiores esclarecimentos sobre a mesma. No cenário contemporâneo da sociedade, o que se percebe no âmbito científico é a carência de tratamentos relevantes que possam levar á cura da mesma com efeitos permanentes, portanto além das terapias medicamentosas em curto prazo, existe a necessidade de intervenções multidisciplinares em diversos setores da área da saúde (Medicina, Fisioterapia, Farmácia, Enfermagem, Psicologia, Serviço Social, entre outros) que possam englobar a doença como um todo, e proporcionar aos pacientes, uma melhor qualidade de vida perante seu estado vigente.

7 Conclusão Devido a tradicional utilização do Riluzol como opção para pacientes portadores da doença, novas drogas com padrão de maior potencial (Minociclina, Tamoxifen, Arimoclomol e Fenilbutirato Sódico) surgem como possibilidades terapêuticas para proporcionar uma expectativa de vida associada a qualidade e bem-estar dos mesmos. Juntamente com as terapias celulares que andam se destacando no cenário da indústria farmacêutica, apesar de não serem totalmente esclarecidas, são apontadas como ações promissoras para melhorar as estatísticas referentes a doenças raras conhecidas mundialmente, na qual a ELA se encontra. Os processos de reabilitação provenientes das equipes multidisciplinares, também são vistas como papel importante no tratamento da ELA. Uma vez que não há cura desta doença evolutiva e tão incapacitante, intervenções de reabilitação podem contribuir com a amenização das perdas funcionais e motoras, e o prolongamento da sobrevida, minimizando complicações das sequelas características do quadro clínico, com objetivo de proporcionar uma melhor qualidade de vida aos portadores. As múltiplas dificuldades expostas na progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica abrangem um vasto campo de atuação por parte dos profissionais de saúde, sendo assim, para intervenções clínicas e utilização de medidas profiláticas na sociedade. É de vital importância o desempenho da equipe multiprofissional, possibilitando enfim, a disponibilização de inúmeras vertentes para uma doença de extrema relevância na atualidade. Diante das inúmeras vertentes e questionamentos que esta doença pode acarretar, o presente estudo destaca a necessidade da investigacao sistematica sobre a mesma, podendo garantir maior compreensão aos profissionais da saúde sobre as possíveis formas versus eficácia para a resolução desta e de inúmeras doenças que ainda se encontram como incógnitas para o meio científico.

8 Fontes Consultadas BROOKS, B. R. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1996; 124: BRUM, K. B. G. e SILVA, EDUARDO RODRIGUES. Revisão sobre o uso de gabapentina e outros fármacos para tratamento sintomático de pacientes com esclerose lateral amiotrófica. TCC IFRJ - Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro, CHIEIA, M. A. T. Doenças do Neurônio Motor. Escola Paulista de Medicina / Universidade Federal de São Paulo UNIFESP. Revista Neurociências V13 N3 (supl-versão eletrônica) jul/set, 2005 COSMO, C. S. A. LUCENA, R. C. S. SENA, E. P. Aspectos clínicos determinantes da capacidade funcional na Esclerose Lateral Amiotrófica R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p , mai./set CUDKOWICZ, M. QURESHI, M. SHEFNER, J. Measures and markers in amyotrophic lateral sclerosis. Neuro Rev ; FARIA, DC; FÁVERO, FM; FONTES, SV; QUADROS, AAJ; OLIVEIRA, ASB. Perfil clínico de pacientes com doença do neurônio motor no ambulatório da Unifesp. Rev Neurocienc 2008;16/3: FEDERHEN, A; PINTO E VAIRO, F; VANZELLA, C; BOER, AP; BALDO, G; GIUGLIANI, R. Pesquisa clínica e doenças raras: a situação no Brasil. J Bras Econ Saúde; 2014 Supl.(1): JUNIOR, CM; FOSS, HD; GONÇALVES, C; MARTINS, MRI; MAIA, TB. Facilitação Neuromuscular Proprioceptiva na Esclerose Lateral Amiotrófica. Rev Fisioter S Fun. Fortaleza, 2013 Jan-Jun; 2(1): JUNIOR, E.L. Abordagem Fisioterapêutica na Esclerose Lateral Amiotrófica: Artigo de Atualização. Rev Neurocienc 2013;21(2): JÚNIOR, M. E. T. D. Eletroneuromiografia: Estimativa do número de unidades motoras na ELA. Revista Neurociências V14 N2 - abr/jun, 2006.

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