Cronobiologia e fechamento da disciplina

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1 Fisiologia 10 Cronobiologia e fechamento da disciplina Iniciando a conversa Deixamos para a última semana da disciplina um assunto muito interessante: a Cronobiologia. O estudo da Biologia em geral foi grandemente baseado na observação das formas e das relações químicas de um organismo vivo. O estudo da manutenção e funcionamento do organismo vivo muitas vezes parece uma sessão de fotografias, tiradas em momentos únicos e consideradas representativas de toda uma gama de outros momentos. Gostaria que cada um pensasse no que seria a Biologia no Tempo o estudo da Fisiologia considerando o tempo. Creio que para muitos de vocês vem à mente o processo de envelhecimento. A vida segue um caminho de mão única ao longo do tempo, iniciando-se com a fase neonatal; segue pela infância, adolescência, juventude, vida adulta e se encerra com o processo de envelhecimento. Este é um efeito importante quando se considera a Biologia ao longo do tempo, mas não é o objeto central do estudo da Cronobiologia. Diria que esse é o objetivo da Gerontologia. A Cronobiologia estuda a forma como os organismos se adaptam ou se antecipam às variações rítmicas que ocorrem ao longo da vida. Portanto, a cronobiologia avalia uma das formas de integração de um ser vivo ao meio ambiente e também de integração de indivíduos de diferentes espécies.

2 126 Fisiologia A principal pista que marca o tempo é a alternância claro/escuro as 24 horas de um dia. Nosso organismo não apenas é capaz de se ajustar a esta alternância, como também é capaz de prever o clarear e o escurecer. O poder de prever a duração da fase do claro (fotofase) e do escuro (escotofase) dá ao organismo também a capacidade de prever o inverno e o verão noites longas e noites curtas. Para um excelente funcionamento do organismo multicelular há necessidade de que o organismo esteja preparado para receber uma determinada informação e responder de forma adequada. Este conceito implica prever o que irá ocorrer a fim de responder apropriadamente. Considerando os ciclos naturais aos quais somos submetidos, o organismo precisa estar preparado para o amanhecer e para todas as demais fases das 24 horas do dia, para que possa responder de forma apropriada a todos os desafios que surgem. O estudo da Cronobiologia foi iniciado em 1729, quando Jean Jacques d'ortous Mairan mostrou que o ritmo diário de abertura e fechamento de folhas em plantas era mantido mesmo no escuro constante. Ele era um astrônomo interessado nos fenômenos gerados pelo sol. Observava com cuidado uma planta do gênero heliotropos (helio sol; tropos atração), que se abre para o sol todas as manhãs. O astrônomo Mairan fechou a planta em um armário escuro, por onde não entrava a luz. Sua hipótese era a de que a planta ficasse fechada mas qual não foi sua surpresa quando viu que, apesar da ausência da luz do sol, a planta se abria durante o dia e fechava durante a noite. Este foi o primeiro experimento que sugeriu que os seres vivos possuem relógios internos, que marcam as 24 horas do dia. No encerramento da nossa disciplina, abordaremos, portanto, como o organismo é capaz de marcar as alternâncias rítmicas ao longo da vida e comentaremos, de forma muito breve, a relevância deste mecanismo para a boa vida. Marcação do Tempo Como um organismo se orienta quanto à passagem do tempo? Para que um organismo vivo possa orientar-se no tempo há necessidade de comparar um marcador de tempo interno com um marcador de tempo externo ao organismo. Já comentamos que um excelente marcador de tempo externo é a alternância claro/escuro. Qual seria o marcador de tempo interno? Existe no hipotálamo um grupo de neurônios localizados no núcleo supraquiasmático (NSQ), que tem uma função rítmica com período ao redor de 24 horas, isto é, ritmo circadiano. A retirada do NSQ torna um animal arrítmico e, por isso, ele foi considerado o relógio biológico. Se um ser humano é mantido isolado de todos os outros seres humanos e de pistas ambientais de claro/escuro, ele é capaz de adquirir uma rotina de vida de aproximadamente 24 horas. As alimentações e demais funções fisiológicas são feitas mais ou menos no mesmo horário. Todos os seres vivos têm relógios dentro de si e são capazes de exercer as tarefas da vida de forma rítmica, repetindo-as mais ou menos nos mesmos horários.

3 Semana10Cronobiologia e fechamento da disciplina 127 A grande questão é como esses seres vivos conseguem adequar-se ao ambiente em que vivem. A resposta é: integração! Existe uma projeção neural que vai da retina ao NSQ e, quando a retina é iluminada, o ritmo do relógio é ajustado. A luz, ao incidir em fotorreceptores chamados melanopsina, ativa os neurônios, que se projetam sobre o NSQ. Estes neurônios formam a via retino-hipotalâmica. O NSQ, por sua vez, projeta-se para outro núcleo hipotalâmico, o chamado núcleo paraventricular (NPV). Sob o efeito da luz, o NPV é estimulado por neurônios que liberam o neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), levando ao silenciamento deste núcleo. Sob o efeito do escuro, os neurônios do NSQ que são ativados liberam sobre o NPV o neurotransmissor glutamato, que estimula outros neurônios que desencadeiam uma via de resposta, que segue pela medula e vai ativar o gânglio cervical superior. Este é um gânglio simpático, que entre outros órgãos também estimula a glândula pineal. A glândula pineal libera o hormônio melatonina, e este sinaliza o escuro. Leia novamente a descrição da via de liberação de melatonina, acompanhando com a Figura 10.1: Figura 10.1: Via polissináptica que liga a retina à glândula pineal. (Animação 1). / Fonte: Cepa. Portanto, a luz pode regular o relógio biológico (NSQ) controlando a sua informação de saída, isto é, ativando neurônios gabaérgicos ou glutamatérgicos. Na ausência de luz, a via de saída do NSQ alterna-se entre gabaérgica e glutamatérgica e o ciclo todo leva um pouco mais de 24 horas portanto, é circadiano. Isto significa que o hormônio do escuro, a melatonina, também é liberado de forma cíclica no que se convencionou chamar noite subjetiva.

4 128 Fisiologia Percepção das células quanto à passagem do tempo O relógio molecular Estudos realizados, já no século XXI, mostram que todas as células expressam um relógio molecular. Este relógio é formado pela transcrição de genes e tradução de proteínas que se autorregulam no tempo, de forma que um ciclo desse mecanismo leva ao redor de 24 horas. Apesar de não ser nosso objetivo que você aprenda, com detalhe, todos os genes e as proteínas do relógio, é muito importante mencionar a sua existência para que possa acompanhar o seu desenvolvimento ao longo dos próximos anos. Voltemos agora a entender a marcação do tempo no nível organísmico. Melatonina O hormônio do escuro A melatonina é uma molécula muito simples derivada diretamente do aminoácido triptofano. Não confundir melatonina com melanina, que é a proteína responsável pela cor da pele e dos cabelos. A melatonina é uma molécula altamente conservada. Nos seres unicelulares, tem a função de molécula protetora contra o estresse oxidativo. Nos vertebrados, incluindo o homem, a sua função principal é ser o hormônio que marca o escuro informa a todo o organismo que é noite. Mas ela também conserva funções de proteção. A produção de melatonina pela glândula pineal é controlada indiretamente pelo escuro. No item anterior, foi mostrada a via polissináptica (formada de várias conexões sinápticas) que liga a retina à glândula pineal. O último neurônio libera o neurotransmissor noradrenalina sobre os pinealócitos. Estas células são as que sintetizam a melatonina. O sinal nervoso desencadeia uma série de reações, que vai ativar uma enzima-chave na via biossintética da melatonina a NAS (figura 10.2). No homem, esta enzima está inativa durante o dia e é ativada no escuro. No rato, a Figura 10.2: Síntese de Melatonina. / Fonte: Cepa. enzima é sintetizada e ativada no escuro. Lembre-se de que o rato fica acordado à noite, enquanto o homem, de dia.

5 Semana10Cronobiologia e fechamento da disciplina 129 Melatonina é sintetizada apenas no escuro porque a atividade da enzima AA-NAT depende do sinal nervoso que é transmitido no escuro. Um flash de luz à noite interrompe imediatamente a produção de melatonina. Se este flash ocorrer no início da produção haverá possibilidade de retorno, mas se ocorrer mais no final da noite esta é interrompida. Portanto, a melatonina marca o escuro e não o momento de repousar. Analise a figura Russ Reiter, um dos importantes pesquisadores do campo da melatonina escreveu que a melatonina é um relógio e um calendário a presença da melatonina marca a existência da noite e a duração do pico da melatonina marca a duração da noite. Portanto, a melatonina também provê uma informação fotoperiódica para o organismo informando a existência de noites curtas - verão (parte superior do gráfico) - e noites longas - inverno (parte inferior do gráfico). A melatonina marca o escuro em todos os animais em que ela foi estudada existem apenas algumas exceções, como é o caso de animais muito primitivos como as esponjas. Para marcar o escuro, a melatonina deve circular apenas enquanto está escuro. Já apresentamos evidências de que ela é apenas sintetizada no escuro. Precisamos ainda mencionar que é rapidamente liberada na circulação. Outro ponto muito importante a ser citado é o fato de que a melatonina é rapidamente metabolizada transformando-se em uma molécula que é possível ser excretada na urina. Portanto, para que a melatonina continue circulando ela deve estar sendo sintetizada. Assim que sua síntese acaba, os níveis de melatonina no plasma caem, sinalizando um flash de luz. Ação da melatonina Figura 10.3: Produção de Melatonina ao longo das horas. / Fonte: Cepa. Alguns efeitos e disfunções Você pode estar perguntando um hormônio que marca o escuro seria um bom indutor de sono? Talvez no homem... nunca no rato... Na realidade, mesmo no homem, a melatonina não induz o sono, apenas prepara o organismo para que os mecanismos que devem ser ativados à noite encontrem um ambiente apropriado. A melatonina, como hormônio do escuro, prepara o organismo para a noite e a redução do seu nível, ao final da noite, sinaliza para as funções diurnas. Todas as funções do organismo são direta ou indiretamente reguladas pela melatonina ou pelos relógios celulares. Mas... há ocasiões em que desligar-se do meio ambiente pode ser importante. Quando o organismo precisa responder a um agente agressor bactéria, vírus, processo inflamatório há necessidade de concentrar energias nesta resposta. Dados muito recentes mostram que, na montagem de uma resposta inflamatória, a produção de melatonina pela glândula pineal é suspensa temporariamente. E quando a melatonina é produzida em excesso? No caso do homem, isso pode ser experimentado nos países localizados em latitudes extremas, que têm noites muito longas e dias muito curtos no inverno. Muitos indivíduos nessas regiões sofrem de depressão

6 130 Fisiologia sazonal, que está diretamente ligada a um excesso de produção de melatonina. Antigamente, eles eram tratados com remédios. Hoje, conhecendo-se a biologia da doença, os pacientes são apenas expostos a um painel de luz de manhã, de modo que mimetize uma exposição ao sol. Considerações finais A importância entre a regulação de tempo externa e interna ao organismo Esta aula foi introduzida com o objetivo de despertar sua curiosidade para as relações entre os seres vivos e o tempo biológico. A mensagem mais importante desta aula é a de que os seres vivos confrontam o seu tempo endógeno com o do meio ambiente com o objetivo de preparar-se para o que sabe que virá a seguir. Nosso ritmo endógeno permite antecipar o que vai acontecer no meio externo. No entanto, se sofrermos mudanças muito bruscas como, por exemplo, uma viagem através de fusos horários o sistema endógeno levará mais tempo para se adaptar. Esta aula deixa muito em aberto, pois, apesar de a primeira observação sobre a Cronobiologia ter sido feita no século XVIII e a melatonina ter sido descoberta em 1958, é no século XXI que os vários elementos deste sistema estão sendo descobertos, permitindo que se entenda não só a adaptação um indivíduo, mas também a relação entre as espécies. Conversa com o especialista A professora Regina Pekelman Markus - responsável por este curso - deu uma entrevista dia 09/02/2011 para a CBN (rádio da rede Globo) sobre Cronofarmacologia. Alguns medicamentos têm horário correto para serem tomados; Faça o download do áudio da entrevista aqui. médicos devem indicar quando tomar (Entrevista com Regina Pekelman Markus, professora do Laboratório de Cronofarmacologia do Instituto de Biociências da USP).

7 Semana10Cronobiologia e fechamento da disciplina 131 Atividades Acesse o ambiente virtual e realize a atividade proposta. Esta semana teremos: Texto Online Você se lembra da questão inicial desta disciplina? Nosso organismo é uma máquina muito bem azeitada, que desenvolve suas funções ao longo dos dias, meses e anos de forma regular. Ele tem a capacidade de prever o que vai acontecer, quando um fenômeno ocorre de forma rítmica (como a alternância entre claro e escuro) e pode se adaptar a fatos novos (por exemplo, adaptação a fatores de estresse ou convívio com agentes infecciosos). Este curso pretende visitar esta máquina maravilhosa. Para darmos sequência a esta atividade, clique aqui. Fórum Escolha um tema do curso e discorra sobre como pretende transmiti-lo para os estudantes do ensino médio. Avaliação da Disciplina Bom trabalho! Para finalizar, acesse o Ambiente Virtual e assista ao vídeo de Cronobiologia.