AVALIAÇÃO DAS POSSIBILIDADES DE CONTROLE DA HANSE- NÍASE A PARTIR DA POLIQUIMIOTERAPIA

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1 AVALIAÇÃO DAS POSSIBILIDADES DE CONTROLE DA HANSE- NÍASE A PARTIR DA POLIQUIMIOTERAPIA Maria Júlia Izzo Crespo Faculdade de Medicina Centro de Ciências da Vida maria.jic@puccampinas.edu.br Aguinaldo Gonçalves Grupo de Pesquisa: Epidemiologia e Saúde Centro de Ciências da Vida aguinaldogoncalves@puc-campinas.edu.br Resumo: A poliquimioterapia (PQT) foi instituída como estratégia pela Organização Mundial da Saúde em 1982 e incorporou como objetivo a eliminação da doença. A persistência da endemia sinaliza urgência de revisão, o que levou à investigação das possibilidades evolutivas do controle da hanseníase, a partir da adoção da PQT. Procedeu-se estudo de dados secundários por revisão bibliográfica de caráter descritivo-discursivo e análise do conteúdo de textos técnicos e documentais. Foram adotadas as bases de dados PUBMED, BVS e Academic One File no período , referentes aos idiomas inglês e português, tendo como unitermos de busca leprosy/multidrug therapy, leprosy/treatment, hanseníase/poliquimioterapia, hanseníase/tratamento. Uma vez obtido, o material foi analisado com extração das informações relevantes e processamento subsequente, e submetido à inferência e à interpretação, segundo elementos como impacto, interesses, significados, saturações e intencionalidades. Foram encontradas 95 referências distribuídas em duas categorias de interesse, a saber, Fases Evolutivas do Controle e Possibilidades de Eliminação. A partir da primeira, verificou-se que a resistência medicamentosa persiste; a doença avança, com estimativas de cinco milhões de casos detectados em quinze anos; a redução de profissionais qualificados na matéria e a manutenção de grau dois de incapacidades físicas constituem efeitos negativos da chamada eliminação da doença; ainda faltam informações sobre aspectos imprescindíveis para aperfeiçoamento da terapêutica e de estudos epidemiológicos, bem como acurácia no registro dos dados. Os resultados apontam sobretudo para a prevista impossibilidade de eliminação da hanseníase por meio somente da atual PQT. Complementarmente, constatou-se que vêm sendo desenvolvidas estratégias, como a Poliquimioterapia Acompanhada e mais significativamente a Poliquimioterapia Uniforme, além de ter-se trabalhado na direção de novas drogas e respectivas combinações. Palavras-chave: hanseníase, controle, poliquimioterapia. Área do Conhecimento: Ciências da Saúde Medicina CNPq. 1. INTRODUÇÃO Atualmente, os princípios básicos para o controle da hanseníase consistem em diagnóstico precoce e tratamento com poliquimioterapia (PQT), associação farmacológica preconizada pela Organização Mundial da Saúde (OMS): doentes multibacilares (MB) são tratados durante doze meses com dapsona e clofazimina diariamente mais rifampicina e dose suplementar de clofazimina mensalmente, sob supervisão; os paucibacilares (PB) recebem por seis meses dapsona diariamente e rifampicina, administração mensal supervisionada [1]. A reorientação na prática assistencial, o aumento da cobertura de serviços e a reorganização do sistema de informação do país foram fatos que se deram simultaneamente à terapêutica adotada. Entretanto, nem assim a aplicação maciça da poliquimioterapia se revelou suficientemente adequada para refrear a ascensão da incidência da hanseníase e sua eliminação num futuro próximo torna-se pouco plausível [2]. Em 2010, emergiram casos novos no mundo [3]. A persistência da endemia sinaliza necessidade de revisão, aprimoramento e criação de estratégias. Nesse sentido, classificação dos doentes, prevenção primária e novas abordagens terapêuticas, incluindo variação da duração e composição dos regimes, têm sido discutidas. Diante deste contexto, o presente projeto buscou, num plano mais geral, contribuir para avaliação das possibilidades de controle da hanseníase a partir da PQT. Procurou-se recuperar as fases evolutivas do controle da moléstia e possibilidades de eliminação da doença enquanto problema de Saúde Pública e destacar colaborações de centros universitários de referência.

2 2. MÉTODO Procedeu-se estudo de dados secundários por análise do conteúdo de textos técnicos e documentais. Foram adotadas as bases de dados PUBMED e BVS, no período de 2005 a 2010, referentes aos idiomas inglês e português, tendo como unitermos de busca leprosy/multidrug therapy, leprosy/treatment, hanseníase/poliquimioterapia, hanseníase/tratamento. Também foram exploradas as referências pertinentes ao assunto contidas nesses. Uma vez obtido, o material foi analisado com extração das informações relevantes e processamento subsequente, e, a seguir, submetido à inferência e à interpretação. Os textos foram tomados para objeto de análise segundo contemplassem elementos como impacto, interesses, significados, saturações e intencionalidades. Utilizou-se da modalidade metodológica de revisão bibliográfica de caráter descritivodiscursivo. 3. RESULTADOS O levantamento bibliográfico identificou 95 referências nas fontes citadas. Os artigos foram então distribuídos segundo ano de publicação e categorias de interesse, criadas a partir dos mencionados objetivos específicos (Tabela 1). As categorias de interesse são tratadas a seguir. Tabela 1. Distribuição dos textos estudados segundo categorias de interesse e período de publicação. Categorias de interesse Período de publicação Total /12 1. Fases Evolutivas do Controle Possibilidades de Eliminação Classificação dos doentes Poliquimioterapia uniforme Poliquimioterapia acompanhada Outras abordagens farmacológicas Prevenção primária Total DISCUSSÃO 4.1 Fases Evolutivas da Poliquimioterapia Controvérsias da Eliminação A PQT foi adotada como estratégia terapêutica oficial da Organização Mundial da Saúde (OMS) para hanseníase em 1982 [4]. Em 1991, baseada na adoção da PQT, foi proposta pela OMS a eliminação da hanseníase como problema de saúde pública até o ano de 2000, significando prevalência de menos de um caso por dez mil habitantes. Em 2000, a eliminação foi atingida, se tomada toda a população planetária conjuntamente como denominador [5], mas doze países permaneciam endêmicos, o que ensejou a prorrogação do prazo para O Plano Estratégico para Eliminação Hanseníase da OMS incentivava esses países a assumirem o compromisso de tratar dos desafios lançados pelo controle da doença [6]. Ao final deste período, seis regiões tinham a enfermidade como problema de saúde pública e a hanseníase era promovida à categoria de doença negligenciada [7]. Com a finalidade de concluir o Plano de Eliminação e de reduzir mais os valores de detecção e prevalência, a OMS lançou a Estratégia Global para Maior Redução da Carga da Hanseníase e a Sustentação das Atividades de Controle da Hanseníase ( ), que, partindo da percepção das dificuldades, propunha acesso baseado nos princípios de equidade e justiça social. Um dos reptos assinalados consistia em assegurar apropriada alocação de recursos externos no contexto da mudança nas prioridades [8]. No quinquênio considerado para tais intervenções, foi produzida variedade de textos acerca das controvérsias da eliminação. Lockwood (2005) [9] ressalta aspectos que contribuíram para o alcance da meta, entre os quais: o denominador utilizado para o cálculo foi a população mundial, o número de registros ativos declinou muito em decorrência da redução do esquema de doses, que, ao passar de 24 para 12 meses, concede alta por cura ao paciente antes que este passe a constar nos registros do ano subsequente; alguns países não têm registrados casos de lesão única. Fine (2008) [10] acrescenta a esta lista a ação primordial da melhora das condições de vida,

3 comprovada pela diminuição da incidência antes da adoção da PQT, além de pressões políticas que influenciaram a maneira de reportar as estatísticas, de modo que alguns países dispuseram-se a forjar seus resultados. A PQT fortaleceu ações para a eliminação da hanseníase, embora muitas vezes tenha passado, intencionalmente ou não, essa imagem pelo emprego inadequado de termos epidemiológicos. Tanto a eliminação da infecção como da doença implicam redução da incidência a zero, definição não compatível com valores de indicadores utilizados pela OMS[11]. Todavia, o equívoco não se limitou à semântica, mas surtiu efeitos indesejados, desencorajando pesquisas, investimentos, treinamento e, principalmente, atenção em campo para detecção precoce. Além disso, de acordo com Fine (2006) [12], a leitura dos boletins periódicos da OMS permite a identificação de inúmeros problemas que comprometem validade e compreensão, ou ainda, funcionalidade dos dados à Saúde Pública. Essas falhas geram variações e distorções entre regiões que, aliadas a ausência de criticidade mínima, tornam comparação e interpretação inviáveis. Os esforços para eliminação priorizaram a redução da prevalência, a qual não foi acompanhada, na mesma proporção, pela diminuição da detecção de casos novos. A incidência de casos traduz com maior fidelidade a situação atual do agravo de saúde por não ser afetada pela duração do tratamento, tampouco por alteração da definição de casos, refletindo o número de indivíduos que realmente está transmitindo a doença [13]. Outro indicador recentemente recomendado pela OMS na Estratégia Global Aprimorada para Redução Adicional da Carga da Hanseníase ( ) foi a taxa de casos novos com grau 2 de incapacidade física por cada habitantes que pode ser usado para monitorar o progresso, avaliar a detecção e medir a qualidade dos serviços. Nesse plano, propõe-se redução desse número de no mínimo 35% entre os finais de 2010 e 2015 [14]. 4.2 Possibilidades de Controle da Doença Classificação dos doentes de hanseníase A classificação apropriada do doente é considerada fundamental para tratamento e prognóstico. Ridley e Jopling (1966) [15] descreveram a hanseníase em formas espectrais, enfatizando aspectos imunológicos do hospedeiro: lepromatoso-lepromatoso (LL), borderline-lepromatoso (BL), borderlineborderline(ll),borderline-tuberculóide (BT) e tuberculóide-tuberculóide (TT). Em 1982, a OMS instituiu diferentes modalidades de PQT para o tratamento dos casos MB e PB, segundo índice bacteriológico (IB) de Ridley. Em 1988, já a- tendendo a necessidades operacionais, os esfregaços positivos tornaram-se suficientes para distinguir MB e, em 1995, a OMS recomendou a divisão atual na qual os doentes foram alocados de acordo com o número de lesões: PB até cinco lesões, e MB, mais de cinco [16]. Dessa forma, muitos MB podem ser alocados como PB e, por receber o regime farmacológico destes, favorecer resistência bacteriana e recidivas [17]. De acordo com Barreto et. al (2007) [18], nenhum método, analisado de forma isolada, é sempre 100% sensível e específico para se classificar acuradamente a forma clínica da hanseníase, quer esse critério seja o número de lesões, a manifestação clínica inicial, o resultado da histopatologia ou da baciloscopia, ou status imunológico/sorológico. Todas essas abordagens não se mostraram suficientes, sendo necessárias mais investidas para que se obtenha classificação mais assertiva, principalmente no que concerne à redução da taxa de recidivas Poliquimioterapia Uniforme Para eliminar erros de classificação e para simplificar e abreviar o tratamento da hanseníase, o grupo assessor técnico da OMS (TAG), em 2002, propôs a uniformização da PQT com esquemas iguais para PB e MB, consistindo em rifampicina, dapsona e clofazimina por seis meses[19]. Desde então, a proposta tornou-se bastante polêmica. Evidências sugerem que a PQT, mesmo após reduzido número de doses, é capaz de diminuir a infectividade e matar o bacilo de Hansen. Ademais, o encurtamento é possível sem aumento da resistência à rifampicina devido à atividade bactericida das drogas e da combinação entre elas. Também se alega que o risco de possível inadequação para MB é de 2% de todas as novas detecções. No caso de recidivas, estas poderiam ser facilmente retratadas com dose a- dicional de PQT. Além disso, adição de clofazimina ao regime PB possibilitou melhora clínica e produziu desaparecimento das lesões e regressão de granulomas, e em ensaio conduzido na Índia, reduziu a proporção de lesões cutâneas em atividade, de reações tardias e de recidivas. Para comprovar operacionalidade e custo benefício do regime único, iniciou-se estudo multicêntrico cujos resultados parciais

4 indicam eficácia em melhorar a condição clínica das lesões cutâneas e aceitação da clofazimina pelos doentes, com pigmentação mínima que desapareceu rapidamente após conclusão da terapia [20]. Contrariamente à adoção da PQT-U, foi devidamente comprovado que as características imunológicas e bacteriológicas dos diferentes espectros da doença determinam taxas de recidivas e resistência próprias e que, por isso, demandam tratamentos distintos. Além disso, não há sequer seguimento adequado dos pacientes MB a partir da mudança de 24 para 12 meses para justificar maior redução. Também em relação à taxa de recidivas, o valor considerado aceitável, 5% ao final do estudo, vai muito além do verificado em programas rotineiros, 1% após nove anos da conclusão. Vale ressaltar ainda que, devido à dificuldade de distinção entre lesões reacionais e lesões da doença em atividade, os marcadores para recidivas são frágeis, e o ensaio da OMS não é comparativo, invalidando equivalência nos resultados. Sendo assim, doentes com alta positividade bacilar ficariam sob risco de subtratamento e PBs cuja eficácia do atual tratamento não é questionada seriam sobretratados portanto, com adição de custos desnecessários e mais efeitos colaterais [21] Poliquimioterapia Acompanhada A PQT-A consiste em estratégia terapêutica na qual toda medicação é provida na primeira consulta após o diagnóstico. Nessa ocasião, o doente e o acompanhante escolhido por ele são informados e orientados a voltar ao serviço de saúde ao término do regime ou no caso de dúvidas e/ou complicações [22]. A mudança na estratégia atual é extremamente controversa (Quadro 1). Quadro 1. Vantagens e desvantagens da adoção da Poliquimioterapia Acompanhada [23]. Vantagens Melhor acessibilidade à poliquimioterapia Doentes e acompanhantes informados Preparo e distribuição de material técnico Desvantagens Alto índice de não adesão Ausência de contato com o profissional de saúde Falta de justificativa baseada em evidência científica Outras abordagens farmacológicas O desenvolvimento de novas substâncias e combinações farmacológicas deve ser incentivado com os seguintes propósitos: precaução ou postergação da emergência de resistência à PQT, redução da duração do tratamento, bem como de toxicidade/efeitos colaterais [24] e da ocorrência de reações e recidivas [25] e administração supervisionada de todo o esquema [26]. Cinco drogas parecem ter sido as mais exploradas no período considerado: minociclina (MINO), claritromicina (CLARI), ofloxacina (OFLO), moxifloxacina (MOXI) e rifampetina (RFT). Dentre as combinações experimentadas, RFP, OFLO e MINO (ROM) foi a primeira totalmente supervisionada e surgiu no final da década de 90 [27]. Outras opções com associação de OFLO vêm sendo avaliadas em quinze centros desde 1991 e 1992 [28]. Mais recentemente, no 17º Congresso Internacional de Hanseníase, destacaram-se sugestões de combinações relacionadas com resistência à RFP e à PQT que devem ser testadas em ensaios clínicos. Propõe-se: Para indivíduos MBs suscetíveis, administração mensal supervisionada de RFT-900mg (ou 600mg de RFP), MOXI-400mg e CLARI-100mg (ou 200mg de MINO). Para cepas resistentes, em duas fases: na primeira, através de MOXI-400mg, CLO-50mg, CLARI-500mg e MINO-100mg, diariamente, por seis meses e, na segunda, utilizando-se de MOXI-400mg, CLARI-1000mg e MINO-200mg, mensalmente, por mais dezoito meses [29] Aplicações terapêuticas a serviço da prevenção primária Alguns sustentam a concepção de que os grupos de maior potencial para desenvolver a doença podem tornar-se alvo de quimioterapia profilática. Com essa finalidade, estudo mostrou que dose única de rifampicina promove redução de 57% da incidência geral de hanseníase em contatos, após seguimento por dois anos, sendo que, depois de quatro anos do início do ensaio, a efetividade da medida terapêutica foi mantida, porém não houve diferenças estatísticas significativas entre o grupo controle e com rifampicina [30]. Entretanto, algumas questões foram levantadas: devido ao longo período de incubação da doença, a redução da incidência pode significar infecção subclínica [31]; para identificação dos contatos, seria necessário expor o caso índice, e a absorção de RFP

5 pode ser prejudicada por características individuais [32]. Encontra-se também o entendimento de que vacinas são a melhor forma de prevenção primária. Atualmente, no Brasil, aplica-se BCG, medida que, segundo meta-análise realizada por Merle, Cunha e Rodrigues (2010) [33], confere proteção de 20 a 90%, porém em níveis variáveis. A vacina contra hanseníase hipoteticamente preveniria o desenvolvimento de resistência medicamentosa, quebraria a transmissão, protegeria contra a infecção e poderia melhorar a resposta à PQT, reduzindo a incidência de recidivas [34]. A análise genética da hanseníase vem sendo empregada na tentativa de identificar indivíduos suscetíveis tanto à infecção quanto à evolução clínica. Entretanto, elucidação das bases moleculares e celulares da susceptibilidade depende de tecnologia avançada, atualmente disponível apenas em centros de pesquisa restritos [35]. 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS Muitas metas são traçadas, mas a complexidade e as necessidades dos hansenianos continuam sendo avaliadas e defrontadas insuficientemente; a eliminação da hanseníase baseou-se em dados não precisos, medidas impróprias e conceito distorcido; a redução de profissionais qualificados na matéria e a persistência de grau dois de incapacidades físicas refletem respectivos efeitos colaterais; faltam informações sobre aspectos biológicos imprescindíveis para estimativas epidemiológicas e aperfeiçoamento da terapêutica, bem como acurácia em coletar e registrar dados. Os resultados apontam para a impossibilidade de eliminação da hanseníase por meio somente da poliquimioterapia. Nesse sentido, discutemse métodos para ajustes no esquema operacional, como a PQT-A e mais significativamente a PQT-U, bem como espera-se que novas drogas e combinações supram as necessidades vindouras. REFERÊNCIAS [1] BRASIL. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância Epidemiológica. 7. ed. Brasília: Ministério da Saúde, [2] GONÇALVES, A.; MANTELLINI, G. G.; PADOVANI, C. R. Leprosy control: perspectives & epidemiological and operational aspects. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, v.52, n.6, p , [3] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Leprosy update, Weekly Epidemiological Record, v.86, n.36, p , [4] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Multidrug therapy against leprosy: development and implementation over the past 25 years. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data, Geneva, [5] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Leprosy elimination campaigns Achievements and challenges. Weekly Epidemiological Record, v. 75, n. 45, p , [6] WORLD HEALTH ORGANIZATION. The final push towards elimination of leprosy: strategic plan Geneva, [7] BRASIL. Ministério da Saúde. Departamento de Ciência e Tecnologia, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Doenças negligenciadas: estratégias do Ministério da Saúde/Neglected diseases: the strategies of the Brazilian Ministry of Health. Revista de Saúde Pública, v.44, n.1, p , [8] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global strategy for further reducing the leprosy burden and sustaining leprosy control activities: plan period Geneva, [9] LOCKWOOD, D.; SUNEETHA, S. Leprosy: too complex a disease for a simple elimination paradigm. Bulletin of the World Health Organization, v.3, n.83, p , [10] FINE, P. E. M. Leprosy's globlal statistics - still room for improvement. Leprosy Review, v. 79, p , [11] RICHARDUS, J. H.; HABBEMA, J. D. F. The impact of leprosy control on the transmission of M. leprae: is elimination being attained? Leprosy Review, v.78, p , [12] FINE, P. E. M. Global leprosy statistics: a cause for pride, or frustration? Leprosy Review, v.77, p , [13] SAUNDERSON, P. R. Leprosy elimination: not as straightforward as it seemed. Public Health Report, v.123, n.2, p , [14] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Enhanced global strategy for further reducing the disease burden due to leprosy: plan period Geneva, 2009.

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