RECUPERAÇÃO TARDIA DA TRABECULECTOMIA ATRAVÉS DO AGULHAMENTO COM MITOMICINA C. Tese de Doutorado defendida na Universidade Federal de Minas Gerais

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1 RECUPERAÇÃO TARDIA DA TRABECULECTOMIA ATRAVÉS DO AGULHAMENTO COM MITOMICINA C Tese de Doutorado defendida na Universidade Federal de Minas Gerais Autora: Heloisa Andrade Maestrini Orientador: Prof. Dr. Sebastião Cronemberger Sobrinho Co-autores: Hérika Danielle dos Santos, José Roberto Reis, Rafael Vidal Mérula, Alberto Diniz Filho, Flávio de Andrade Marigo, Emília Sakurai, Graziele Ferreira. Os resultados desta tese encontram-se publicados em: Maestrini HA, Cronemberger S, Matoso HD, et al. Late needling of flat filtering blebs with adjunctive mitomycin C: efficacy and safety for the corneal endothelium. Ophthalmology 2011;118(4): Introdução: A trabeculectomia (TREC) ainda é o procedimento cirúrgico padrão para o tratamento do glaucoma. Ela é bastante eficaz, mas possui significativa taxa de falência, tanto precoce quanto tardia. A falência de uma TREC nos deixa algumas opções: podemos reiniciar o tratamento clínico, o que, no entanto, pode não conseguir reduzir suficientemente a PIO, além aumentar os custos e os efeitos colaterais. Uma segunda TREC pode ter o mesmo desfecho da primeira, além de sacrificar a conjuntiva. A revisão cirúrgica da TREC ou o implante de um tubo de drenagem são cirurgias maiores e mais caras e também podem evoluir para a falência. Por fim, os procedimentos ciclodestrutivos possuem o risco de perda visual e atrofia do globo ocular. O agulhamento pode ser uma solução relativamente simples para a falência da TREC. Através dele é possível romper os tecidos cicatriciais e restabelecer a função da fístula. A primeira descrição do agulhamento foi publicada em 1941, por Ferrer 1. No entanto, ele só veio a se popularizar após o advento dos anti-mitóticos. Em 1990, Ewing e Stamper 2 descreveram o agulhamento com o 5-fluoro-uracil (5-FU), e, em 1996, Mardelli 3 foi o primeiro a descrever o uso da mitomicina-c (MMC) como adjuvante para o agulhamento. Enquanto o 5-FU é tóxico para o epitélio corneano, a MMC pode ser muito tóxica para o endotélio corneano e para o corpo ciliar. Se, por um lado, o epitélio corneano se regenera com facilidade, já o endotélio e o corpo ciliar não possuem capacidade de regeneração. Por isso, uma das grandes preocupações em relação ao uso da MMC é quanto a sua segurança. Muitos trabalhos estudaram o efeito do agulhamento durante o período pósoperatório precoce 4-7, mas poucos o fizeram no período pós-operatório mais tardio Muitos cirurgiões acreditam que o agulhamento só é viável quando ainda existe alguma bolsa filtrante presente ou quanto o retalho escleral é visível sob a conjuntiva. Quando se deparam com uma bolsa totalmente plana, meses ou anos após a trabeculectomia, preferem realizar uma segunda TREC por não acreditarem ser viável a recuperação da primeira, através do agulhamento. O objetivo desta tese foi determinar a eficácia do agulhamento com MMC em recuperar bolsas filtrantes totalmente planas no período pós-operatório tardio, tentando encontrar os fatores que podem influenciar sua taxa de sucesso, além de avaliar sua segurança para o endotélio corneano. Materiais e métodos: 1

2 Foram incluídos 125 olhos de 98 pacientes neste estudo intervencionista, prospectivo, em formato de série de casos. Todos tinham ao menos 1 TREC falida, com bolsa totalmente plana e o óstio interno patente à gonioscopia. O tempo médio entre a última TREC e o agulhamento foi de 5,3 ± 5,3 anos (6 meses a 30 anos). Em 42 olhos de 36 pacientes, o endotélio corneano foi acompanhado durante um ano após o agulhamento, com microscopia especular e paquimetria. Os agulhamentos foram realizados no bloco cirúrgico, com anestesia tópica, após antissepsia com iodopovidona. Uma mistura de lidocaína com MMC foi preparada aspirando-se 0,2 ml de lidocaína a 2% (com epinefrina) e 0,1 ml de MMC a 0,25 mg/ml em uma mesma seringa de insulina, obtendo-se uma concentração de MMC equivalente a 0,08 mg/ml. Após a colocação do blefarostato, os pacientes foram solicitados a manter o olhar voltado para baixo. Com uma agulha de insulina 26-gauge (0,45 x 13 mm), apenas 0,1 ml da solução foi injetada no espaço sub-conjuntival, a cerca de 10 mm da borda posterior do retalho escleral. O blefarostato foi removido para que se pudesse realizar uma suave massagem sobre a pálpebra superior, durante 5 minutos, para auxiliar na difusão do anestésico e da MMC. Após a recolocação do blefarostato, o agulhamento foi realizado, introduzindo-se a mesma agulha o mais longe possível da bolsa, e avançando-se a agulha no espaço sub-tenoniano, bem rente à esclera, com movimentos em leque, para que a lateral do bisel da agulha pudesse cortar os tecidos e desfazer as aderências sobre o retalho escleral. O procedimento foi realizado até que se observasse a passagem de humor aquoso e a elevação da bolsa filtrante. Com uma certa frequência, era observado um pequeno refluxo de sangue para a câmara anterior. Em nenhum momento a agulha foi introduzida sob o flap escleral ou dentro da câmara anterior. Imediatamente após o procedimento, aplicou-se uma gota de ciprofloxacina colírio. Durante o período pós-operatório, um colírio de ciprofloxacina + dexametasona (Cilodex ) foi usado 6X ao dia na primeira semana, e gradativamente reduzido, de acordo com a reação inflamatória. Atropina 1% foi prescrita 3X ao dia apenas nos casos que apresentaram a câmara anterior rasa ou descolamento da coróide. Caso se observassem sinais de cicatrização excessiva ou de falência iminente da bolsa, injeções de 5-FU (em bolsas moderadamente vascularizadas) ou MMC (em bolsas muito vascularizadas) foram realizadas no pós-operatório, na lâmpada de fenda. Caso a PIO se elevasse acima da PIO-alvo, o agulhamento com MMC foi repetido, no bloco cirúrgico. Não houve limitação ao número de agulhamentos, mas o máximo realizado foram 4 agulhamentos em um mesmo olho. Resultados e discussão: Foram realizados 186 agulhamentos nos 125 olhos (média 1,5 ± 0,6 agulhamentos por olho, 1 a 4). Setenta e três olhos (57%) foram submetidos a 1 agulhamento, 44 olhos (35,2%) foram submetidos a 2 agulhamentos, 7 olhos (5,6%) a 3, e apenas 1 olho (0,8%) a 4 agulhamentos. A necessidade de se repetir o agulhamento é descrita em quase todos os trabalhos já publicados 3-5,7, Quando analisamos o sucesso de apenas o primeiro agulhamento em cada olho, observamos que os resultados teriam sido muito piores do que quando analisamos todos os agulhamentos realizados em todos os olhos (figura 1). Ou seja, olhos que seriam classificados como insucesso após o primeiro agulhamento, passaram para o grupo de sucesso após a repetição do agulhamento. Trinta e um olhos (24,8%) receberam injeções de 5-FU durante o período pósoperatório, com uma média de 4,1 ± 2,8 aplicações por olho (1 a 14). Um olho (0,8%) recebeu 1 injeção subconjuntival de MMC e 3 olhos (2,4%) receberam 2 injeções de 2

3 MMC no período pós-operatório. Tais injeções são consideradas importantes ferramentas para reduzir a resposta cicatricial em olhos de difícil controle. Conseguimos restabelecer o fluxo de aquoso e obtivemos uma bolsa filtrante funcionante em 115 olhos (92%), o que pode ser considerado um resultado excelente para um procedimento relativamente rápido e simples. Isso prova que uma bolsa filtrante totalmente plana pode ser recuperada, mesmo anos após a TREC. Assim como na TREC, o aspecto das bolsas após o agulhamento era variável, mas a maioria era difusa, grande e pouco vascularizada (figura 2). O tempo médio de seguimento em nossa amostra foi de 20,8 ± 12,0 meses (1 a 57 meses). A PIO média pré-operatória caiu de 20,1 ± 5,2 (11-39) mmhg para 13,2 ± 6,8 (1-38) mmhg na última consulta (p<0,001). A mudança na PIO pode ser observada na figura 3. O número médio de medicações hipotensoras por olho caiu de 2,4 ± 1,1 (0 a 5) para 0,8 ± 1,3 (0-4) na última consulta (p<0,001). Na última consulta (tabela 1), 95 olhos (76%) foram classificados como sucesso (PIO 16 mmhg), dos quais 73 olhos (58,4%) estavam sem medicação (sucesso absoluto) e 22 olhos (17,6%) estavam em uso de medicação hipotensora (sucesso qualificado). Trinta olhos (24%) foram classificados como insucesso, sendo que 13 deles permaneceram em tratamento clínico, 14 foram submetidos a uma nova TREC e 3 receberam um implante de Tubo de Molteno. A análise de sobrevivência pela curva de Kaplan-Meyer mostrou taxas de sucesso de 91,2% com 1 mês de pós-operatório, 84,5% aos 6 meses, 81,0% com um ano, 74,6% aos 2 anos e 66,3% aos 3 anos. A figura 4 mostra a evolução da PIO em cada grupo ao longo do período pós-operatório. Nossos resultados são semelhantes aos obtidos em outros trabalhos da literatura 3,13-15, cujas taxas de sucesso variaram de 71,6 a 76%. Estes resultados mostram que o agulhamento é altamente eficaz e pode proporcionar uma redução significante da PIO e do número de medicações hipotensoras. No grupo do sucesso absoluto houve uma redução média de mais de 50% da PIO. Mesmo no grupo do insucesso, apesar da PIO não ter se modificado, houve uma redução significativa do número de medicações. Para a maioria dos pacientes, o agulhamento proporcionou uma redução não só da PIO, mas também do custo e dos efeitos colaterais do tratamento, melhorando sua qualidade de vida. No subgrupo que teve o endotélio corneano monitorizado durante um ano após o agulhamento (42 olhos de 36 pacientes), não houve diferença estatisticamente significativa entre os valores pré e pós-operatórios da espessura corneana central, da densidade endotelial, do coeficiente de variação do tamanho das células (uma medida objetiva do polimegatismo) e da hexagonalidade (um índice de pleomorfismo). Ao final de um ano, o efeito sobre o endotélio corneano foi semelhante naqueles pacientes submetidos a apenas um agulhamento (25 olhos) e naqueles submetidos a mais de um procedimento (16 olhos com 2 agulhamentos e 1 olho com 3 agulhamentos). Também não houve diferença naqueles que tiveram alguma complicação pós-operatória. É importante salientar que a dose de MMC utilizada neste estudo foi baixa (8 µg). Durante o agulhamento, é possível que a MMC chegue à câmara anterior (CA) através de duas vias: difusão pelos tecidos 16 ou pela inoculação direta após a reabertura da fístula. O risco de entrada da MMC na CA pode ser minimizado através de uma técnica cuidadosa: a MMC deve ser injetada antes do agulhamento, enquanto a fístula ainda está fechada, um pouco longe da bolsa e de forma lenta, para se evitar a formação de um gradiente de pressão entre o espaço subconjuntival e a CA. Como a dose aqui utilizada foi baixa, ainda que toda a solução penetrasse na câmara anterior, a concentração de 32 µg/ml (baseada em um volume de 0,25ml da CA), ainda estaria bem abaixo do nível considerado tóxico para o endotélio (200 µg/ml) 17. 3

4 As complicações do agulhamento foram semelhantes às da trabeculectomia. No período pós-operatório precoce, foram observados pequenos hifemas (48 olhos, 25,8%), câmara anterior rasa (34 olhos, 18,3%), descolamento transitório da coróide (29 olhos, 15,6%), vazamento temporário de humor aquoso pelo orifício de entrada da agulha (16 olhos, 8,6%), encapsulamento da bolsa filtrante (14 olhos, 7,5%), discreta hemorragia vítrea (5 olhos, 2,7%) e ceratopatia punctata (4 olhos, 2,2%). Todas as complicações precoces foram leves e transitórias, não havendo necessidade de tratamento específico para sua resolução. Já as complicações tardias se restringiram à hipotonia (PIO < 6 mmhg, 11 olhos, 8,8%) e à formação de catarata (11 olhos, 15,9% dos pacientes fácicos). Dos pacientes com hipotonia, apenas um necessitou correção cirúrgica com enxerto de esclera, 6 meses após o agulhamento. Os demais permaneceram assintomáticos. Nenhum dos olhos em nosso estudo desenvolveu blebite ou endoftalmite. No entanto, o potencial para complicações mais sérias não deve ser subestimado. Há relatos, na literatura, de grandes descolamentos serosos da coróide (com necessidade de drenagem cirúrgica), descolamentos hemorrágicos, glaucoma maligno e endoftalmite. Vários fatores foram analisados com o objetivo de se investigar sua influência na taxa de sucesso do agulhamento (tabelas 2 e 3): idade, raça, tipo de glaucoma, estado do cristalino (fácico x pseudofácico), número de medicações hipotensoras, número de trabeculectomias prévias, tempo entre a TREC e o agulhamento, PIO antes do agulhamento, PIO no primeiro dia após o agulhamento, número de agulhamentos realizados, tipo de retalho conjuntival usado na TREC (base fórnice X base limbo), uso de antimetabólitos na TREC, ocorrência de complicações após o agulhamento, e uso de 5-FU após o agulhamento. A análise univariada mostrou que a principal variável associada ao sucesso foi a PIO baixa antes do agulhamento (p < 0,001). O sucesso também foi correlacionado a uma PIO baixa no primeiro dia após o agulhamento (p = 0,005), um maior intervalo de tempo entre a trabeculectomia e o agulhamento (p = 0,030) e à idade (p = 0,050; significância limítrofe), sendo que quanto mais idoso o paciente, maior sua chance de sucesso. As taxas de sucesso também foram maiores em pacientes brancos, em olhos pseudofácicos e em olhos com trabeculectomias de base fórnice, mas não em um grau que atingisse significância estatística. No entanto, a análise multivariada, que tenta eliminar a interação entre as variáveis, confirmou apenas a PIO pré-operatória e a PIO no primeiro dia após o agulhamento como estatisticamente significativas. Conclusões: O agulhamento com MMC é eficaz em recuperar o funcionamento de bolsas filtrantes planas e em controlar a PIO, mesmo quando realizado vários anos após a trabeculectomia. Quando realizado com baixa dose de MMC, parece ser seguro para o endotélio corneano. Maiores taxas de sucesso foram alcançadas em olhos com menor PIO pré-operatória, menor PIO no primeiro dia após o agulhamento, maior intervalo de tempo entre a trabeculectomia e o agulhamento e em pacientes mais idosos. 4

5 Cumulative Survival Multiple needlings One single needling Months Figura 1 Curvas de análise de sobrevivência cumulativa de Kaplan-Meyer. A curva superior (linha contínua) mostra a sobrevivência quando foram considerados todos os agulhamentos de todos os olhos. A curva inferior (linha pontilhada) mostra a sobrevivência apenas do primeiro agulhamento de cada olho. Critério de sucesso utilizado: PIO 16 mmhg. 5

6 2A 2B 2C 2D Figura 2 Aparência de uma bolsa filtrante antes e após o agulhamento com MMC. 2A: Aspecto pré-operatório (bolsa plana, PIO 20 mmhg). 4B: Primeiro dia de pósoperatório (bolsa elevada, PIO 6 mmhg). 2C: Seis meses após o agulhamento (bolsa difusa, PIO 12 mmhg). 2D: Dois anos após o agulhamento (bolsa difusa, PIO 10 mmhg). 6

7 Post-needling IOP (mmhg) Pre-needling IOP (mmhg) Figura 3 Mudança na pressão intraocular (PIO) após os agulhamentos. Todos os pontos à direita da linha de equivalência mostram olhos nos quais a PIO baixou após o procedimento. TABELA 1. Pressão intraocular e número de medicações hipotensoras. Antes do agulhamento Após o agulhamento (última consulta) P* Média (±DP) Média Média (±DP) Média Grupo sucesso absoluto (73 olhos; 58.4%) PIO (mmhg) (±5.14) (±3.50) 10 < No. de medicações 2.26 (±1.09) < Grupo sucesso qualificado (22 olhos; 17.6%) PIO (mmhg) (±3.02) (±1.50) 13 < No. de medicações 2.32 (±1.21) (±1.09) Grupo insucesso (30 olhos; 24.0%) PIO (mmhg) (±5.15) (±4.67) No. de medicações 2.60 (±1.19) (±1.55) *Teste de Wilcoxon bilateral com correção de continuidade. Valores em negrito são estatisticamente significativos. PIO = pressão intraocular. DP = desvio padrão. 7

8 25 20 Mean IOP (mmhg) day 1 week 1 month 3 months 6 months 18 months 1 year 2 years 3 years Follow-up Failure Qualified sucess Absolute sucess Figura 4 Pressão intraocular média durante o período pós-operatório. TABELA 2. Variáveis contínuas nos grupos de sucesso e insucesso. Variável Grupo sucesso Grupo insucesso Média (±DP) Mediana Média (±DP) Mediana P* Idade (anos) (±18.35) (±19.58) Nº medicações pré-operatórias 2.27 (±1.12) (±1.19) Nº de cirurgias prévias 1.48 (±0.68) (±0.86) Tempo TRECagulhamento 5.70 (±5.49) (±4.75) (anos) PIO pré (mmhg) (±4.86) (±5.15) 22.5 < Nº de agulhamentos 1.49 (±0.67) (±0.57) PIO no 1º DPO (mmhg) 5.02 (±6.55) (±9.43) *Teste de Mann-Whitney bilateral com correação de continuidade. Valores em negrito são estatisticamente significativos. DP = Desvio padrão. TREC = Trabeculectomia. DPO = dia de pósoperatório. 8

9 TABELA 3. Variáveis categóricas e taxas de sucesso. Variável Raça Tipo de glaucoma Estado do cristalino Retalho conjuntival da TREC prévia Uso prévio de antimetabólitos Complicações após o agulhamento Uso de 5-FU no pósoperatório Branco (n=41) Negro (n=84) GCAA (n=97) Outros tipos (n=28) Pseudofácico (n=53) Fácico (n=69) Afácico (n=3) Base fórnice (n=52) Base limbo (n=59) Sim (n=42) Não (n=49) Sim (n=62) Não (n=63) Sim (n=31) Não (n=94) Taxa de sucesso n (%) 35 (85.37) 60 (71.43) 75 (77.32) 20 (71.43) 45 (84.91) 48 (69.57) 2 (66.67) 43 (82.69) 41 (69.49) 33 (78.57) 35 (71.43) 48 (77.42) 47 (74.60) 24 (77.42) 71 (75.53) P 0.136* 0.520* 0.086** 0.163* 0.589* 0.874* 0.977* *Teste de χ 2 de Pearson bilateral com correção de continuidade de Yates. **Teste exato de Fisher bilateral. GCAA = glaucoma crônico de ângulo aberto. TREC = trabeculectomia. 5-FU = 5-fluoro-uracil. Referências: 1. Ferrer H. Conjunctival dialysis in the treatment of glaucoma recurrent after sclerectomy. Am J Ophthalmol 1941;24: Ewing RH, Stamper RL. Needle revision with and without 5-fluorouracil for the treatment of failed filtering blebs. Am J Ophthalmol 1990;110: Mardelli PG, Lederer CM, Murray PL, et al. Slit-lamp needle revision of failed filtering blebs using mitomycin C. Ophthalmology 1996;103: Gutierrez-Ortiz C, Cabarga C, Teus MA. Prospective evaluation of preoperative factors associated with successful mitomycin C needling of failed filtration blebs. Journal of glaucoma 2006;15: Rotchford AP, King AJ. Needling revision of trabeculectomies: bleb morphology and long-term survival. Ophthalmology 2008;115: e4. 6. Ophir A, Wasserman D. 5-Fluorouracil-needling and paracentesis through the failing filtering bleb. Ophthalmic surgery and lasers 2002;33: Greenfield DS, Miller MP, Suner IJ, Palmberg PF. Needle elevation of the scleral flap for failing filtration blebs after trabeculectomy with mitomycin C. Am J Ophthalmol 1996;122: Ung CT, Von Lany H, Claridge KG. Late bleb needling. The British journal of ophthalmology 2003;87:

10 9. Kapasi MS, Birt CM. The efficacy of 5-fluorouracil bleb needling performed 1 year or more posttrabeculectomy: a retrospective study. Journal of glaucoma 2009;18: Passos AF, Cardozo AS, Mendes AG, Batista DMP. Late episcleral needling with adjunctive mitomycin-c for failed filtering blebs [in Portuguese]. Rev Bras Oftalmol 2002;61: Hawkins AS, Flanagan JK, Brown SV. Predictors for success of needle revision of failing filtration blebs. Ophthalmology 2002;109: Anand N, Khan A. Long-term outcomes of needle revision of trabeculectomy blebs with mitomycin C and 5-fluorouracil: a comparative safety and efficacy report. Journal of glaucoma 2009;18: Nascimento GN, Passos AF, Cardozo AS, Zandonade E. Episcleral needling with adjunctive Mitomycin-C: long term results [in Portuguese]. Rev Bras Oftalmol 2007;66: Ben-Simon GJ, Glovinsky Y. Needle revision of failed filtering blebs augmented with subconjunctival injection of mitomycin C. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2003;34: Iwach AG, Delgado MF, Novack GD, et al. Transconjunctival mitomycin-c in needle revisions of failing filtering blebs. Ophthalmology 2003;110: Kawase K, Matsushita H, Yamamoto T, Kitazawa Y. Mitomycin concentration in rabbit and human ocular tissues after topical administration. Ophthalmology 1992;99: McDermott ML, Wang J, Shin DH. Mitomycin and the human corneal endothelium. Archives of ophthalmology 1994;112: