Recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C de 2015

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1 da EASL para o tratamento da hepatite C de 2015 Associação Europeia para o Estudo do Fígado* Introdução A infeção pelo vírus de hepatite C (VHC) é uma das principais causas de doença hepática crónica no mundo [1]. O impacto a longo prazo da infeção pelo VHC é muito variável, desde alterações histológicas mínimas até à fibrose avançada e cirrose, com ou sem carcinoma hepatocelular (CHC). O número de indivíduos cronicamente infetados no mundo é aproximadamente de 160 milhões, mas a maioria não tem consciência da sua infeção. A implementação dos critérios alargados para o rastreio de VHC é objeto de grande debate. A abordagem aos doentes com doença hepática relacionada com o VHC tem avançado consideravelmente durante as últimas duas décadas, graças a uma melhor compreensão da fisiopatologia da doença e à evolução dos procedimentos de diagnóstico, bem como avanços na prevenção e no tratamento. As presentes recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C destinam-se a auxiliar os médicos e outros profissionais de saúde, bem como doentes e outras pessoas interessadas, no processo de tomada de decisão clínica, descrevendo a atual abordagem otimizada dos doentes com infeções agudas e crónicas de VHC. Estas recomendações aplicam-se aos tratamentos que tenham sido aprovados na União Europeia no momento da sua publicação. O tratamento recomendado até 2014 O principal objetivo do tratamento do VHC é curar a infeção. A resposta virológica sustentada (RVM) é definida como ARN do VHC indetetável (RVM12) ou 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento. A infeção é curada em mais de 99% dos doentes que obtêm uma RVM. A RVM é geralmente associada à resolução da doença hepática em doentes sem cirrose. Os doentes com cirrose continuam com risco de complicações fatais; no entanto, a fibrose hepática pode regredir e o risco de complicações como a insuficiência hepática e a hipertensão portal é reduzido. Dados recentes sugerem que o risco de CHC e de mortalidade global são significativamente reduzidos, mas não eliminados, em doentes cirróticos com resolução do VHC, em comparação com doentes não tratados e doentes sem resposta virológica sustentada [2,3]. O VHC também pode afetar a neurocognição e a supressão viral eficaz está associada à reversão de lesões cerebrais documentadas por ressonância magnética [4]. Recebida a 8 de outubro de 2015; aceite a 8 de outubro de 2015 *Colaboradores. Coordenador: Patrizia Burra; Membros do painel: Andrew Burroughsy, Ivo Graziadei, Jacques Pirenne, Juan Carlos Valdecasas, Paolo Muiesan, Didier Samuel, Xavier Forns.yAndrew Burroughs faleceu durante a elaboração deste capítulo. Gostaríamos de agradecer a contribuição de Giacomo Germani e Emmanuel Tsochatzis para a elaboração do mesmo. *Correspondência: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Genebra, Suíça. Endereço de correio eletrónico: easloffice@easloffice.eu. Até 2011, o tratamento aprovado para a hepatite C crónica consistia na combinação de interferão peguilado (PegIFN)-α e ribavirina durante 24 ou 48 semanas [5]. Com este esquema, os doentes infetados com o VHC, genótipo 1, tinham taxas de RVM de aproximadamente 40% na América do Norte e de 50% na Europa Ocidental. As taxas mais elevadas eram alcançadas em doentes infetados com os genótipos 2, 3, 5 e 6 (até cerca de 80% e superiores para o genótipo 2 em comparação com os genótipos 3, 5 e 6), tendo sido alcançadas taxas intermédias de RVM nos doentes com o genótipo 4 do VHC [6]. Em 2011, o telaprevir e o boceprevir foram aprovados para o tratamento de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC. Estes dois fármacos pertencem à primeira geração de antivirais de ação direta (AAD). Ambos têm como alvo a serina protease NS3-4A do VHC, sendo por isso descritos como inibidores da protease. Tanto o telaprevir como o boceprevir devem ser administrados em combinação com o PegIFN-α e a ribavirina. Em ensaios de Fase III de boceprevir e telaprevir em doentes naïves ao tratamento, infetados com o genótipo 1 do VHC, estes esquemas de terapêutica tripla têm alcançado taxas de RVM mais elevadas do que a terapêutica dupla com PegIFN-α e ribavirina, na ordem dos 65% a 75% [7 10]. No entanto, o perfil de efeitos secundários destes esquemas de terapêutica tripla e os custos associados à RVM em doentes com fibrose hepática avançada, bem como os custos associados a estes esquema terapêuticos, desencorajam a sua utilização em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, uma vez que existem outras opções, mais eficazes e melhor toleradas. Em 2014, foram aprovados três novos AAD para o tratamento da infeção pelo VHC com terapêuticas de combinação na UE. O sofosbuvir, um inibidor pangenotípico análogo de nucleotídeos da ARN polimerase ARN-dependente do VHC, foi aprovado em janeiro de O simeprevir, um inibidor da protease NS3-4A da primeira geração, com atividade contra os genótipos 1 e 4, foi aprovado em maio de O daclatasvir, um inibidor pangenotípico de NS5A, foi aprovado em agosto de Cada um destes três AAD pode ser utilizado num esquema de combinação triplo, com PegIFN-α e ribavirina, com taxas de RVM de %, consoante o AAD utilizado, o genótipo do VHC, a presença detetável de mutações preexistentes que confiram resistência ao AAD usado e a gravidade da doença hepática. Embora estas combinações sejam melhor toleradas do que a combinação tripla com telaprevir ou boceprevir, os seus perfis de efeitos secundários continuam a ser um problema, devido à utilização de PegIFN-α e de ribavirina. A aprovação de três novos AAD para o tratamento do VHC em 2014 levou à utilização generalizada de combinações sem IFN em toda a Europa, inicialmente como parte de programas de acesso precoce a medicamentos, sobretudo em doentes com doença hepática avançada (fibrose com pontuação METAVIR F3 ou F4). Journal of Hepatology 2015 vol

2 A combinação de sofosbuvir e ribavirina é indicada em doentes infetados com o genótipo 2 () ou 3 (24 semanas) do VHC e obtém taxas de RVM da ordem de 80-95%. A combinação de sofosbuvir e simeprevir, sem IFN, e com ou sem ribavirina, foi escolhida com base nos resultados do pequeno estudo de Fase II, COSMOS, efetuado em doentes infetados pelo genótipo 1, tendo sido alcançada uma RVM em % dos casos [11]. Dados preliminares de vida real, recolhidos nos EUA, mostraram taxas de RVM ligeiramente inferiores às do ensaio clínico COSMOS em doentes infetados pelo genótipo 1: 82% de RVM12 no estudo TRIO, 89% de RVM4 no estudo TARGET [12,13]. A combinação de sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, também tem sido amplamente utilizada em doentes com doença hepática avançada em toda a Europa, com base nos resultados de um estudo de Fase II em doentes infetados pelo genótipo 1, com taxas de RVM entre 95% e 100% [14]. Esta combinação foi bem tolerada durante o tratamento no ensaio clínico, aguardando-se dados de vida real. Os membros do painel estão cientes da heterogeneidade do rendimento per capita e dos sistemas de seguro de saúde em toda a Europa e nas outras regiões, e, por conseguinte, da possível necessidade de continuar a utilizar esquemas de terapêutica com PegIFN-α e ribavirina, com ou sem os inibidores de protease da primeira geração, telaprevir ou boceprevir. Contudo, a aprovação de novos AAD leva-nos a não recomendar estes esquemas em Espera-se que a publicação das recomendações atualizadas dê origem ao reembolso (e ao desconto nos custos do fármaco), a fim de harmonizar os tratamentos nos diferentes países e regiões. Metodologia Estas recomendações da EASL foram elaboradas por um painel de especialistas escolhidos pelo Conselho Diretivo da EASL. As recomendações foram aprovadas pelo Conselho Diretivo da EASL. As recomendações baseiam-se, tanto quanto possível, nas evidências em publicações existentes e apresentações em congressos internacionais e, se as evidências não estiverem disponíveis, na opinião e experiência pessoal dos especialistas. O nível de evidência das recomendações são indicados sempre que possível. A evidência das recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e Análise das (GRADE). A força das recomendações reflete deste modo a qualidade das evidências subjacentes. Os princípios do sistema de GRADE foram enunciados [15]. A qualidade da evidência nestas recomendações foi classificada com um de três níveis: alta (A), moderada (B) ou baixa (C). O sistema de GRADE apresenta duas classes de recomendação: forte (1) ou fraca (2) (Tabela 1). Desta forma, as recomendações refletem a qualidade da evidência: quanto mais alta a qualidade da evidência, maior será a probabilidade de se justificar uma forte recomendação; quanto maior a variabilidade nos valores e nas preferências, ou maior a incerteza, maior será a probabilidade de uma recomendação mais fraca. Estas recomendações baseiam-se, necessariamente, em fármacos atualmente aprovados. Serão atualizadas regularmente, na sequência da aprovação de novos esquemas terapêuticos pela Agência Europeia de Medicamentos. Diagnóstico de hepatite C aguda e crónica O diagnóstico da infeção aguda e crónica pelo VHC baseia-se na deteção do ARN do VHC por um método molecular sensível (limite inferior de deteção <15 unidades internacionais [UI]/ml). Na grande maioria dos doentes com infeção pelo VHC, os anticorpos anti-vhc podem ser detetados por imunoensaio enzimático (EIA). Contudo, na hepatite C aguda precoce e em doentes profundamente imunossuprimidos, os resultados de EIA podem ser falsos negativos. Após a eliminação viral espontânea ou induzida pelo tratamento, os anticorpos anti-vhc persistem na ausência do ARN do VHC, mas podem diminuir e mesmo desaparecer em alguns indivíduos [16,17]. O diagnóstico da hepatite C aguda só pode ser feito se a seroconversão para os anticorpos anti-vhc puder ser documentada, uma vez que não existe nenhum marcador serológico que comprove infeção por VHC na fase aguda precoce. Nem todos os doentes com hepatite C aguda serão anti-vhc positivos no momento do diagnóstico. Nestes casos, poder-se-á suspeitar de hepatite C aguda se os sinais e sintomas clínicos forem compatíveis com hepatite C aguda (alanina aminotransferase [ALT] >10 vezes o limite superior do normal, icterícia) na ausência de antecedentes pessoais de doença hepática crónica ou outras causas de hepatite aguda e/ou se for identificada epidemiologia provável de transmissão. Pode ser avaliada a carga viral do VHC durante a fase aguda, embora possam ocorrer breves períodos em que o ARN do VHC é indetetável. O diagnóstico de hepatite C crónica baseia-se na deteção de anticorpos anti-vhc e ARN do VHC na presença de sinais biológicos ou histológicos de hepatite crónica. Visto que, no caso de uma infeção recente pelo VHC, a eliminação viral espontânea é muito rara após 4 a 6 meses de infeção, o diagnóstico da hepatite C crónica pode ser feito após esse período de tempo. Os anticorpos anti-vhc são o exame de diagnóstico de primeira linha para a infeção pelo VHC (A1) Em caso de suspeita de hepatite C aguda ou nos doentes imunocomprometidos, os testes de ARN do VHC devem fazer parte da avaliação inicial (A1) Se forem detetados anticorpos anti-vhc, o ARN do VHC deve ser determinado por um método molecular sensível (A1) Os indivíduos anti-vhc positivos, ARN do VHC negativos devem ser reavaliados para o ARN do VHC após três meses para confirmar a recuperação da infeção (A1) Rastreio de hepatite C crónica Devido à aprovação de esquemas de tratamento de elevada eficácia para o VHC, o acesso à terapêutica deverá ser alargado. Uma parte substancial dos doentes com hepatite C crónica não sabe que está infetado. Além disso, é necessários maior investigação epidemiológica da incidência e prevalência do VHC, de modo a analisar a magnitude da pandemia nas diferentes regiões e conceber intervenções de saúde pública. Desta forma, o teste da hepatite C é necessário para identificar as pessoas infetadas e envolvê-las nos cuidados e tratamento, devendo-se implemen- 2 Journal of Hepatology 2015 vol

3 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabela 1. Classificação das evidências usadas (adaptada do sistema GRADE). Qualidade das evidências Notas Alta É muito improvável que pesquisa adicional mude a nossa confiança na probabilidade do efeito A Classificação Moderada Baixa É provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do efeito, podendo alterar a probabilidade É muito provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do efeito e é suscetível de alterar a probabilidade. Qualquer probabilidade do efeito é incerta B C Recomendação Notas Classificação Forte Fraca Os fatores que influenciam a força da recomendação incluem a qualidade da evidência, os custos e os presumíveis resultados com importância para o doente Variabilidade nas preferências e valores ou mais incerteza. Recomendação é feita com menor certeza, maior consumo de recursos ou custos 1 2 tar um rastreio focado nos marcadores de infeção pelo VHC. É possível identificar grupos de maior risco de infeção pelo VHC, devendo estes ser testados. As populações de risco a rastrear dependem da epidemiologia local da infeção pelo VHC. Além dos EIA, os testes de diagnóstico rápidos (TDR) podem ser utilizados no rastreio de anticorpos anti-vhc. Os TDR podem ser aplicados a amostras de soro, plasma, assim como sangue total colhido por punção capilar na ponta do dedo e, alguns deles a saliva, facilitando o rastreio sem a necessidade de punção venosa, centrifugação de tubos, congelamento e mão-de-obra qualificada. Os TDR são simples de executar à temperatura ambiente, sem instrumentos específicos nem grande formação. O rastreio da infeção pelo VHC é recomendado para populações específicas definidas de acordo com a epidemiologia local da infeção pelo VHC, de preferência no âmbito de planos nacionais (A1) O rastreio da infeção pelo VHC deverá basear-se na deteção de anticorpos anti-vhc (A1) Podem utilizar-se testes de diagnóstico rápido, em vez de imunoensaios enzimáticos clássicos, para facilitar o rastreio de anticorpos anti-vhc e melhorar o acesso aos cuidados de saúde (B1) Se forem detetados anticorpos anti-vhc, o ARN do VHC deve ser determinado por um método molecular sensível para identificar doentes com infeção ativa (A1) Objetivos do tratamento do VHC O objectivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC, de forma a prevenir complicações decorrentes de doenças hepáticas e extra-hepáticas relacionadas com o VHC, incluindo necroinflamação hepática, fibrose, cirrose, cirrose descompensada, CHC, manifestações extra-hepáticas graves e morte. O objetivo do tratamento é a RVM, definida como ARN do VHC indetetável às (RVM12) ou às 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento, avaliada por um método molecular sensível com um limite inferior de deteção 15 UI/ml. Tanto a RVM12 como a RVM24 foram aceites como objetivos do tratamento por reguladores na Europa e os EUA, dado que a sua concordância é de 99% [18]. Estudos de seguimento a longo prazo têm demonstrado que a RVM corresponde à cura definitiva da infeção pelo VHC em mais de 99% dos casos [19]. O objetivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC para evitar a cirrose hepática, cirrose descompensada, CHC, manifestações extra-hepáticas graves e morte (A1) O objetivo do tratamento é atingir ARN do VHC indetetável num ensaio sensível ( 15 UI/ml) às 12 (RVM12) e 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento (A1) Em doentes com fibrose avançada e cirrose, a erradicação do VHC reduz a taxa de descompensação e reduz, embora possa não eliminar, o risco de CHC. Esses doentes devem continuar a ser vigiados para o CHC (A1) Em doentes com cirrose descompensada, a erradicação do VHC reduz a necessidade de transplantação do fígado. Não se sabe se a erradicação do VHC tem impacto a médio-longo prazo na sobrevida destes doentes (B2) Avaliação pré-terapêutica A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática deve ser estabelecida, a gravidade da doença hepática deve ser avaliada e os parâmetros virológicos basais que serão úteis para adaptar o tratamento devem ser determinados. Procurar outras causas de doença hepática As outras causas de doença hepática crónica ou fatores que possam afetar a história natural ou a progressão da doença hepática devem ser sistematicamente investigados e todos os doentes devem ser testados para outros vírus hepatotrópicos, particularmente o vírus da hepatite B (VHB) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV). O consumo de álcool deve ser avaliado e quantificado e deve ser prestado aconselhamento específico para abstinência alcoólica. Devem ser avaliadas possíveis comorbilidades, incluindo alcoolismo, autoimunidade, doenças hepáticas metabólicas ou genéticas (por exemplo hemocromatose genética, diabetes ou obesidade) e a possibilidade de hepatotoxicidade induzida por fármacos. Avaliação da gravidade da doença hepática Recomenda-se que a gravidade da doença hepática seja avaliada Journal of Hepatology 2015 vol

4 antes do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose ou fibrose avançada (em ponte) é de particular importância, já que o prognóstico pós-tratamento depende do estádio da fibrose. A ausência de fibrose significativa também pode ter implicações importantes para o estadiamento da doença e, eventualmente, calendarização do tratamento. Não é necessário avaliar o estádio de fibrose em doentes com evidência clínica de cirrose. Os doentes com cirrose têm de ser rastreados para o CHC. Uma vez que os doentes com ALT repetidamente normal podem apresentar fibrose significativa, a avaliação da gravidade da doença deve ser realizada independentemente dos níveis de ALT. A biópsia hepática é, há muitos anos, o método de referência para classificar a atividade e a progressão histológica (estádio) da doença. Na hepatite C crónica, há evidência considerável para utilizar métodos não-invasivos, em vez de biópsia hepática, na avaliação da gravidade da doença hepática antes do tratamento, com boa acuidade. A elastografia hepática pode ser usada para avaliar a fibrose hepática nos doentes com hepatite C crónica, desde que se considerem os fatores que podem afetar adversamente o seu desempenho, como por exemplo a obesidade. Também podem ser aplicados scores bem estabelecidos de biomarcadores de fibrose. Tanto a elastografia hepática como os biomarcadores identificam bem a cirrose e a ausência de fibrose, mas têm acuidade mais baixa na identificação de graus intermédios de fibrose. A combinação de biomarcadores sanguíneos ou a combinação da elastografia hepática com um marcador sanguíneo melhoram a acuidade e reduzem a necessidade de biópsia hepática [20,21]. Estes testes são de particular interesse nos doentes com perturbações da coagulação, embora a biópsia hepática transjugular possa também ser utilizada com segurança nesta situação, com a vantagem de poder também avaliar o gradiente de pressão portal. Em caso de resultados contraditórios com marcadores não invasivos, a biópsia hepática pode ser indicada. Além disso, a histologia pode ser necessária nos casos de etiologias mistas conhecidas ou suspeitas (por exemplo, co-infeção pelo VHC e VHB, síndrome metabólica, alcoolismo ou autoimunidade). Deteção e quantificação do ARN e do genótipo do VHC A deteção/quantificação do ARN do VHC é indicada para os doentes a quem se considera tratamento antiviral. A quantificação do ARN do VHC deve ser feita por um ensaio sensível e fiável, devendo os níveis de ARN do VHC ser expressos em UI/ml. O genótipo do VHC, incluindo o subtipo do genótipo 1, também deve ser avaliado antes do início do tratamento. A genotipagem/ subtipagem deve ser realizada mediante um ensaio que discrimine com precisão o subtipo 1a e o subtipo 1b [22]. Não é necessário efetuar o teste de resistência do VHC antes do tratamento de primeira linha. Com efeito, a presença de variantes preexistentes associadas à resistência, detetadas por sequenciação, não tem um grande impacto nos resultados do tratamento e não terá influência na decisão de tratamento (à exceção do efeito da mutação Q80K em doentes com infeção do subtipo 1a tratados com a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, consultar abaixo). Determinação da genética do hospedeiro A genotipagem da IL28B perdeu valor preditivo com os novos esquemas terapêuticos de elevada eficácia sem IFN. Assim, a genotipagem da IL28B só é útil em contextos em que apenas estão disponíveis o PegIFN-α e ribavirina ou para selecionar opções de tratamento custo-efetivas em contexto de restrição económica. A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática deve ser estabelecida (A1) A contribuição das comorbidades para a progressão da doença hepática deve ser avaliada e adequadamente manejada (A1) A gravidade da doença hepática deve ser avaliada antes do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose é de particular importância, pois tal reflete-se numa alteração do seu prognóstico, podendo o respetivo esquema de tratamento ser adaptado (A1) A avaliação do estádio da fibrose pode ser efetuada inicialmente por métodos não invasivos, sendo a biópsia hepática reservada para os casos em que há incerteza ou potenciais etiologias adicionais (A1) A deteção e a quantificação do ARN do VHC devem ser feitas por um ensaio sensível com um limite inferior de deteção de 15 UI/ml (A1) O genótipo do VHC e o subtipo (1a/1b) do genótipo 1 devem ser determinados antes do início do tratamento já que condicionam a escolha do tratamento (A1) Com os novos AAD, a genotipagem da IL28B não tem qualquer papel na indicação de tratamento da hepatite C (A1) Não se deve realizar o teste de resistência do VHC antes do tratamento, pois as taxas de RVM são muito elevadas, tanto em doentes com como em doentes sem quantidades detetáveis de variantes associadas à resistência, como demonstrado pela sequenciação da população na antes do tratamento (com exceção de doentes infetados com o subtipo 1a que recebem a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir) (A1) Contraindicações para o tratamento IFN-α e ribavirina O tratamento da hepatite C crónica com esquemas com PegIFN -α e ribavirina está absolutamente contraindicado nos seguintes grupos de doentes: depressão não controlada, psicose ou epilepsia; mulheres grávidas ou casais não dispostos a aderir a contraceção adequada; doenças concomitantes graves e comorbilidades que incluem retinopatia, doença autoimune da tiroide; doença hepática descompensada. A utilização de PegIFN-α não está recomendada em doentes com uma contagem absoluta de neutrófilos <1500/mm3 e/ou uma contagem de plaquetas /mm3. O tratamento de doentes com doença hepática avançada fora das recomendações aprovadas pode ser viável em centros especializados sob vigilância cuidadosa e com consentimento informado. AAD aprovados Com base nos conhecimentos atuais, não há contraindicações absolutas para os AAD aprovados na região da UE em É necessária prudência na utilização de sofosbuvir em doentes com insuficiência renal grave, pois o efeito da insuficiência renal na clearance de metabolitos derivados do sofosbuvir ainda está a ser determinado. A combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciada com ritonavir está a ser avaliada em doentes com cirrose descom- 4 Journal of Hepatology 2015 vol

5 JOURNAL OF HEPATOLOGY pensada Child-Pugh B e está contraindicada em doentes com cirrose descompensada Child-Pugh C. Estão em curso estudos para avaliar a farmacocinética e segurança do simeprevir na cirrose descompensada. Indicações para o tratamento: quem deve ser tratado? Todos os doentes, naïve ao tratamento ou com experiência terapêutica, com doença hepática crónica compensada relacionada com o VHC, que estejam dispostos a ser tratados e não tenham contraindicações para o tratamento, devem ser considerados para a terapêutica. Como nem todos os doentes infetados com VHC podem ser tratados no prazo de um ano é necessário estabelecer prioridades (Tabela 2). O painel reconhece que a definição de prioridades poderá ser modulada de acordo com considerações locais e/ou sociais. A definição da prioridade do tratamento deve basear-se no estádio da fibrose, risco de progressão para doença mais avançada, presença de manifestações extra-hepáticas da infeção pelo VHC e risco de transmissão do VHC. O tratamento deve ser prioritário em doentes com fibrose avançada (pontuação METAVIR F3 a F4), incluindo doentes com cirrose descompensada com contraindicação para a utilização de IFN-α, mas que podem ser tratados de forma segura com esquemas sem IFN. Com efeito, dados de ensaios clínicos e coortes de vida real indicam que esses doentes, a curto prazo, poderiam beneficiar mais de uma cura da infeção pelo VHC, pois foram observadas diminuições substanciais nas pontuações Child-Pugh e MELD, bem como reduções na incidência de eventos clínicos. No entanto, a evidência para uma melhoria das perspetivas ainda é limitada em doentes com pontuação de Child-Pugh acima de 12 e MELD superior a 20. O tratamento sem IFN em doentes com doença descompensada só deve ser tentado em centros especializados até terem sido reunidos dados adicionais sobre eficácia e segurança. Os grupos de prioridade alta incluem igualmente doentes com coinfeção por HIV ou VHB, doentes em fase pré ou pós-transplante hepático, doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos do VHC e linfoma não-hodgkin de células B) e doentes com fadiga debilitante, independentemente do estádio da fibrose hepática. Independentemente do estádio da fibrose ou das manifestações extra-hepáticas, deve ser igualmente dada prioridade ao tratamento de indivíduos com risco de transmissão do VHC, incluindo consumidores ativos de droga injetável, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional. Os consumidores de drogas injetáveis e os homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco deverão ser informados do risco de reinfeção pelo VHC e deverão ser aplicadas medidas preventivas após o tratamento bem-sucedido. O tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada (pontuação METAVIR F2). A calendarização e natureza do tratamento para doentes com pouca ou nenhuma fibrose (METAVIR F0-F1) e sem manifestações extra-hepáticas graves são discutíveis, podendo ser considerado o diferimento do tratamento com comunicação ao doente. A decisão de diferir o tratamento para um doente específico deve considerar a preferência e prioridades do doente, a história natural e o risco de progressão, a presença de comorbilidades e a idade do doente. Os doentes para os quais o tratamento é diferido, devem ser regularmente avaliados quanto a evidência de progressão, a indicação de tratamento deve ser reconsiderada e devem ser discutidas novas terapêuticas à medida que estas surjam, sejam disponibilizadas ou se tornem economicamente acessíveis. O tratamento não é recomendado em doentes com esperança de vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas. Todos os doentes naïve ao tratamento ou com experiência à terapêutica, com doença hepática crónica compensada ou descompensada devido ao VHC devem ser considerados para tratamento (A1) TO tratamento deve ser prioritário para doentes com fibrose significativa ou cirrose (pontuação METAVIR F3 a F4) (A1) TOs doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C) devem ser tratados urgentemente com um esquema sem IFN (A1) TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve ser prioritário para doentes com coinfeção por VIH ou VHB, doentes em fase pré ou pós-transplante hepático, doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos do VHC e linfoma não-hodgkin de células B) e doentes com fadiga debilitante (A1) TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve ser prioritário para os indivíduos com risco de transmissão do VHC, incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional (B1) TO tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada (Pontuação METAVIR F2) (A2) TEm doentes sem doença ou com doença ligeira (pontuação METAVIR F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas acima mencionadas, a indicação para o tratamento e respetiva calendarização podem ser individualizadas (B1) TO tratamento não é recomendado em doentes com esperança de vida limitada devida a comorbilidades não hepáticas (B1) Fármacos disponíveis na União Europeia em 2015 Os fármacos para o VHC disponíveis na União Europeia são enumerados nesta secção e na Tabela 3. As interações medicamentosas conhecidas são igualmente enumeradas. Para uma lista mais abrangente de interações medicamentosas, consulte as Tabelas 4A-F e PegIFN-α. O PegIFN-α2a deve ser utilizado na dose de 180 μg/ semana, ao passo que o PegIFN-α2b deve ser utilizado na dose 1,5 μg/kg/semana com base no peso. Ribavirina. A dose de ribavirina deve ser de 1000 ou 1200 mg/dia, com base no peso corporal (<75 kg ou 75 kg, respetivamente). Os acontecimentos adversos mais comuns ( 20%) observados em associação com PegIFN-α e ribavirina foram fadiga, cefaleia, náuseas, insónia e anemia. Também foram observadas elevações ligeiras de creatina quinase, amilase e lipase, sem impacto clínico. Sofosbuvir deve ser administrado numa dose de 400 mg (um comprimido) uma vez por dia. Aproximadamente 80% do sofos- Journal of Hepatology 2015 vol

6 Tabela 2. Indicações para o tratamento da hepatite C crónica em 2015: Quem deve ser tratado e quando? Prioridade para o tratamento Tratamento indicado Tratamento deve ser prioritário Tratamento justificado Tratamento pode ser diferido Tratamento não recomendado Grupo de doentes Todos os doentes naïve ao tratamento e com experiência terapêutica com doença hepática compensada e descompensada Doentes com fibrose (F3) ou cirrose (F4) significativas, incluindo cirrose descompensada Doentes com coinfeção por VIH Doentes com coinfeção por VHB Doentes com indicação para transplantação hepática Doentes com recidiva de VHC após transplantação hepática Doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas Doentes com fadiga debilitante Indivíduos com risco de transmissão do VHC (incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional) Doentes com fibrose moderada (F2) Doentes sem doença ou com doença ligeira (F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas acima mencionadas Doentes com esperança de vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas Tabela 3. Fármacos para VHC aprovados na União Europeia em Produto Apresentação Posologia PegIFN-α2a PegIFN-α2b Solução injetável com 180, 135 ou 90 µg de PegIFN-α2a Solução injetável com 50 µg por 0,5 ml de PegIFN-α2b Injeção subcutânea administrada uma vez por semana semana com 180 µg de (ou inferior, se for necessária uma redução da dose) Injeção subcutânea de 1,5 µg/ kg/semana (ou inferior, se for necessária uma redução da dose) Ribavirina Cápsulas com 200 mg de ribavirina Duas cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal <75 kg ou Três cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal 75 kg Sofosbuvir Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Simeprevir Cápsulas com 150 mg de simeprevir Uma cápsula uma vez ao dia (de manhã) Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir Comprimidos com 30 ou 60 mg de daclatasvir Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir e 90 mg de ledipasvir Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir Comprimidos com 75 mg de paritaprevir, 12,5 mg de ombitasvir e 50 mg de ritonavir Dois comprimidos uma vez por dia (de manhã) Dasabuvir Comprimidos com 250 mg de dasabuvir Um comprimido duas vezes por dia (manhã e noite) buvir é excretado por via renal, ao passo que 15% é excretado nas fezes. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina consiste no metabolito nucleosídeo derivado de desfosforilação GS (78%), enquanto 3,5% é recuperado como sofosbuvir. Isto indica que a clearance renal é a principal via de eliminação do GS , grande parte por secreção ativa. Atualmente, não é possível recomendar uma dose de sofosbuvir para doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [etfg] <30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal de fase terminal, devido a exposições mais elevadas (até 20 vezes mais) ao GS A exposição ao sofosbuvir não é alterada de forma significativa em doentes com insuficiência hepática ligeira, mas aumenta 2,3 vezes em doentes com insuficiência hepática moderada. O sofosbuvir é bem tolerado ao longo de 12 a 24 semanas de administração. Os acontecimentos adversos mais comuns ( 20%) observados em associação com a ribavirina foram fadiga e cefaleia. O sofosbuvir não é metabolizado pelo citocromo P450, mas é transportado pela P-glicoproteína (P-gp). Os fármacos que são indutores potentes da P-gp reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de sofosbuvir e podem conduzir a um efeito terapêutico reduzido. Por conseguinte, o sofosbuvir não deve ser administrado com outros indutores conhecidos da P-gp, tais como rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou hipericão. Poderão ocorrer outras potenciais interações com rifabutina, rifapentina e modafinil. Não foram relatadas outras interações medicamentosas significativas, em particular, relativamente a todos os agentes antirretrovirais testados, incluindo a emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ritonavir e raltegravir, não existindo interações medicamentosas com os restantes antirretrovirais. A coadministração de amiodarona (e, possivelmente, de dronedarona) com sofosbuvir em combinação com daclatasvir, simeprevir ou ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de bradicardia sintomática (um caso fatal relatado). Desconhece-se o mecanismo de interação, bem como o papel de 6 Journal of Hepatology 2015 vol

7 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabela 4A. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e antirretrovirais para o HIV. NRTI NNRTI Inibidores da protease I nibidores da fusão/ integrase SIM DCV SOF SOF/ LDV Abacavir Didanosina Entricitabina Lamivudina Estavudina Tenofovir Zidovudina Efavirenz * Etravirina Nevirapina Rilpivirina * Atazanavir; atazanavir/ ritonavir Darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat * * Fosamprenavir * Lopinavir * Saquinavir * Dolutegravir Elvitegravir/cobicistat * Maraviroc Raltegravir SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. *São conhecidos ou esperados aumentos nas concentrações de tenofovir com esquemas potenciados e com efavirenz e rilpivirina quando administrado sofosbuvir mais ledipasvir: deve ser usado com prudência e monitorização renal frequente. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. outros tratamentos concomitantes, sendo necessária investigação adicional. Foi observada bradicardia horas a dias após o início do tratamento com AAD, mas existem casos observados até 2 semanas após o início do tratamento do VHC. Sofosbuvir e ledipasvir estão disponíveis numa combinação de dose fixa com 400 mg de sofosbuvir e 90 mg de ledipasvir num único comprimido. A dose recomendada da combinação é de um comprimido tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos. A excreção biliar de ledipasvir inalterado é a principal via de eliminação com a excreção renal como via de menor importância 3D Tabela 4B. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e drogas recreativas ilícitas. SIM DCV SOF SOF/ LDV Anfetamina Canábis Cocaína Diamorfina Diazepam Gama-hidroxibutirato Cetamina MDMA (ecstasy) Metanfetamina Fenciclidina (PCP) Temazepam SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. Tabela 4C. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos hipolimeliantes. SIM DCV SOF SOF/ LDV Atorvastatina Bezafibrato Ezetimiba Fenofibrato Fluvastatina Gemfibrozil Lovastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. (cerca de 1%), ao passo que sofosbuvir é sobretudo excretado pelos rins, como indicado acima. As semividas medianas de sofosbuvir e do seu metabolito predominante GS , após a administração de sofosbuvir/ledipasvir foram de 0,5 e 27 h, respetivamente. 3D 3D Journal of Hepatology 2015 vol

8 Tabela 4D. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos com ação no sistema nervoso central. SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Tabela 4E. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos cardiovasculares. SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Antidepressivos Amitriptilina Citalopram Duloxetina Escitalopram Fluoxetina Paroxetina Sertralina Antiarrítmicos Antiplaquetários e antico agulantes Amiodarona Digoxina Flecainida Vernakalant Clopidogrel Dabigatrano Varfarina Trazodona Trimipramina Venlafaxina Bloqueadores beta Atenolol Bisoprolol Propranolol Antipsicóticos Amissulprida Aripiprazol Clorpromazina Clozapina Flupentixol Haloperidol Olanzapina Bloquea-dores dos canais de cálcio Agentes anti-hipertensores e para o tratamento da insuficiência cardíaca Amlodipina Diltiazem Nifedipina Alisquireno Candesartan Doxazosina Enalapril Quetiapina Risperidona SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. Sofosbuvir e ledipasvir não são substratos dos transportadores de captação hepática; GS não é um substrato dos transportadores renais. A exposição plasmática ao ledipasvir (AUC) foi semelhante em doentes com compromisso hepático grave e em controlos com função hepática normal. A análise farmacocinética da população em doentes infetados com VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao ledipasvir. Embora não seja necessário qualquer ajuste da dose de sofosbuvir e ledipasvir em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, a segurança da combinação sofosbuvir-ledipasvir não foi avaliada em doentes com insuficiência renal grave (etfg <30 ml/ min/1,73 m 2 ) ou doença renal em fase terminal com necessidade de hemodiálise. Relativamente aos doentes com função renal normal (etfg >80 ml/min/1,73 m 2 ), a AUC do sofosbuvir foi 61%, SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja:potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. 107% e 171% mais elevada em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, enquanto a AUC do GS foi 55%, 88% e 451% mais elevada, respetivamente. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose para doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, mas para os doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m 2 ) ou com doença renal em fase terminal, não é possível recomendar atualmente uma dose. As reações adversas mais comuns relatadas com esta combinação foram fadiga e cefaleia. Como a combinação contém ledipasvir e sofosbuvir, quaisquer interações identificadas para os fármacos individuais também se aplicam à combinação. As potenciais interações (limitadas) com sofosbuvir foram indicadas acima. Uma vez que tanto ledipasvir e sofosbuvir são transportados pela P-gp e pela proteína resistente do cancro da mama (BCRP), todos os fármacos coadministrados que sejam indutores potentes da P-gp irão reduzir as concentrações plasmáticas de so- 8 Journal of Hepatology 2015 vol

9 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabela 4F. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e imunossupressores. SIM DCV SOF SOF/ LDV Azatioprina Ciclosporina Etanercept Everolimus Micofenolato Sirolimus Tacrolimus SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. fosbuvir e ledipasvir, causando a redução do efeito terapêutico. Embora a coadministração de fármacos que inibem a P-gp e/ou a BCRP possa aumentar a exposição ao sofosbuvir e ledipasvir é pouco provável que se verifiquem consequências clínicas. Um aspecto a destacar nas interações com ledipasvir é a inibição da P-gp e/ou BCRP mediante a qual ledipasvir pode aumentar a absorção intestinal de fármacos coadministrados. Desta forma, recomendase prudência com os substratos bem estudados da P-gp, como a digoxina e dabigatrano, mas também com outros fármacos que são, em parte, transportados por estas proteínas (por exemplo alisquireno, amlodipina, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). A coadministração de amiodarona (e, possivelmente, dronedarona) com sofosbuvir/ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de bradicardia sintomática (consulte acima, mecanismo de interação é desconhecido). A utilização da rosuvastatina também não é recomendada (possivelmente devido à inibição do OATP por ledipasvir), não podendo ser excluídas interações com outras estatinas. É importante monitorizar as reações adversas às estatinas. Como a solubilidade do ledipasvir diminui com o aumento do ph, os fármacos que aumentam o ph gástrico (antiácidos, antagonistas dos recetores H2, inibidores da bomba de protões) são suscetíveis de diminuir as concentrações de ledipasvir. Os antagonistas dos recetores H2 podem ser administrados simultaneamente ou 12 h depois, numa dose não superior a 40 mg de famotidina, e os inibidores da bomba de protões podem ser administrados simultaneamente, numa dose comparável a 20 mg de omeprazol. Ledipasvir/sofosbuvir podem ser administrados com todos os antirretrovirais. No entanto, devido a um aumento nas concentrações de tenofovir com a utilização de um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistat) num esquema antirretroviral, estas combinações (ou seja, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat, todas em combinação com tenofovir/emtricitabina) devem ser utilizadas com prudência, com monitorização renal frequente, se não estiverem disponíveis outras alternativas. Atualmente não existem 3D dados sobre a segurança e eficácia da combinação de sofosbuvir e ledipasvir administrados em esquemas com inibidores da protease do HIV, não sendo a interação atenuada pela administração desfasada em 12 h. A concentração de tenofovir aumenta igualmente em esquemas contendo efavirenz, pelo que se recomenda prudência na sua utilização. O simeprevir deve ser administrado numa dose de 150 mg (uma cápsula) uma vez por dia. O simeprevir liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente à albumina. O simeprevir sofre primariamente um metabolismo oxidativo pelo sistema hepático CYP3A. A eliminação ocorre através de excreção biliar, sendo a excreção renal insignificante. A AUC média em estado estacionário do simeprevir é 2,4 vezes superior em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). É 5,2 vezes superior em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático grave (Child-Pugh C). O simeprevir não foi estudado aprofundadamente nestes doentes, mas foi utilizado em contextos da vida real. No entanto, neste grupo ocorrem exposições ao simeprevir substancialmente mais elevadas, pelo que simeprevir não é recomendado para estes doentes. Não é necessário ajustar a dose de simeprevir em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave. A segurança e eficácia de simeprevir não foram estudadas em doentes com uma clearance da creatina inferior a 30 ml/min ou com doença renal em fase terminal, incluindo doentes em diálise. No entanto, como o simeprevir possui uma elevada ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise cause uma remoção significativa de simeprevir. As reações adversas com uma frequência de pelo menos 3% nos doentes que tomaram simeprevir em associação com PegIFN-α e ribavirina incluem erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade), prurido e náuseas. Como o simeprevir é um inibidor dos transportadores hepáticos OATP1B1 e MRP2 [23], em aproximadamente 10% dos casos foi observada uma ligeira hiperbilirubinemia transitória não acompanhada por alterações noutros parâmetros hepáticos. Como o principal enzima envolvido no metabolismo do simeprevir é a CYP3A4, não se recomenda a coadministração de simeprevir com indutores ou inibidores fortes ou moderados da CYP3A4, pois poderá levar a uma exposição significativamente mais baixa ou mais elevada ao simeprevir. Vários compostos estão contraindicados em doentes a tomar simeprevir, incluindo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), antifúngicos administrados sistemicamente (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada sistemicamente, cisaprida, produtos de ervanária (cardo de santa maria, hipericão) e vários antirretrovirais, incluindo esquemas baseados em cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir e qualquer inibidor da protease do HIV, potenciado ou não com ritonavir. O raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina e abacavir não têm interações com o simeprevir, podendo ser utilizados com segurança em doentes a tomar este fármaco. Com alguns antiarrítmicos, varfarina, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da redutase da HMG Co-A e sedativos/ ansiolíticos são necessários ajustes da dose. Não são necessárias alterações na dose quando simeprevir é utilizado em combinação com os imunossupressores tacrolimus e Journal of Hepatology 2015 vol