ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. NOME DO MEDICAMENTO PREZISTA 100 mg/ml suspensão oral 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml de suspensão oral contém 100 mg de darunavir (sob a forma de etanolato). Excipiente com efeito conhecido: 3,43 mg/ml de para-hidroxibenzoato de metilo sódico (E219). Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Suspensão oral Suspensão opaca branca a esbranquiçada 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas PREZISTA coadministrado com dose baixa de ritonavir é indicado, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, no tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH-1) em doentes adultos e em doentes pediátricos a partir dos 3 anos de idade e com pelo menos 15 kg de peso corporal (ver secção 4.2). PREZISTA coadministrado com cobicistate é indicado, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, no tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana 1 (VIH-1) em doentes adultos (ver secção 4.2). Quando se opta por iniciar o tratamento com PREZISTA, administrado em associação com cobicistate ou uma dose baixa de ritonavir, deve prestar-se particular atenção à história terapêutica de cada doente e aos padrões de mutações associados aos diferentes fármacos. Os testes genotípicos ou fenotípicos (quando disponíveis) e a história terapêutica devem orientar a utilização de PREZISTA (ver secção 4.2, 4.4 e 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração A terapêutica deve ser iniciada por um prestador de cuidados de saúde com experiência no tratamento da infeção pelo VIH. Após o início da terapêutica com PREZISTA, os doentes devem ser aconselhados a não alterar a dose, a forma de apresentação ou descontinuar o tratamento, sem consultar o seu prestador de cuidados de saúde. O perfil de interação do darunavir depende se o ritonavir ou o cobicistate são utilizados como potenciadores farmacocinéticos. O darunavir pode, portanto, ter diferentes contraindicações e recomendações para medicamentos concomitantes, dependendo se o composto é potenciado com ritonavir ou cobicistate (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). Posologia PREZISTA deve ser sempre administrado oralmente com cobicistate ou com uma dose baixa de ritonavir, como potenciador farmacocinético, e em associação com outros medicamentos antirretrovirais. Dever-se-á, consequentemente, consultar o Resumo das Características do Medicamento de cobicistate ou ritonavir, conforme apropriado, antes de instituir uma terapêutica com 2

3 PREZISTA. O cobicistate não está indicado em regimes de duas vezes por dia ou na população pediátrica. Doentes adultos sem TAR prévia A dose recomendada de PREZISTA é de 800 mg, uma vez por dia, administrada com cobicistate 150 mg, uma vez por dia, ou administrada com ritonavir 100 mg, uma vez por dia, com alimentos. Doentes adultos previamente submetidos a TAR A dose recomendada de PREZISTA é de 600 mg, duas vezes por dia, administrada com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, com alimentos. Uma dose de 800 mg, uma vez por dia, administrada com cobicistate 150 mg, uma vez por dia, ou administrada com ritonavir 100 mg, uma vez por dia, tomada com alimentos pode ser utilizada em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais que não tenham desenvolvido mutações associadas a resistência ao darunavir (DRV-MARs)* e que apresentem valores plasmáticos de ARN do VIH-1 < cópias/ml e número de linfócitos CD células x 10 6 /l. * DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Se o teste genotípico para o VIH-1 não estiver disponível, a dose recomendada de PREZISTA é de 600 mg, duas vezes por dia, administrada com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, com alimentos. Doentes pediátricos sem TAR prévia (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo menos 15 kg de peso corporal) A dose recomendada de PREZISTA e ritonavir em doentes pediátricos, em função do peso corporal, é fornecida na tabela abaixo. Ainda não foi estabelecida a dose de cobicistate a utilizar com PREZISTA, em crianças com menos de 18 anos de idade. Dose recomendada de PREZISTA e ritonavir para o tratamento de doentes pediátricos (dos 3 aos 17 anos) sem TAR prévia a Peso corporal (kg) Dose (uma vez por dia com alimentos) 15 kg - < 30 kg 600 mg (6 ml) de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir uma vez por dia 30 kg - < 40 kg 675 mg (6,8 ml) b de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir uma vez por dia 40 kg 800 mg (8 ml) de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir uma vez por dia a b solução oral de ritonavir: 80 mg/ml com arredondamento superior, para um dose de suspensão conveniente Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo menos 15 kg de peso corporal) Um regime de dose diária de PREZISTA com ritonavir, tomado com alimentos, pode ser utilizado em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais, mas sem mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV MARs)* e que apresentem valores plasmáticos de ARN do VIH-1 < cópias/ml e número de linfócitos CD células x10 6 /l. * DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. A dose recomendada de PREZISTA e ritonavir em doentes pediátricos, em função do peso corporal, é fornecida na tabela abaixo. A dose recomendada de PREZISTA com uma dose baixa de ritonavir não deve ser superior à dose recomendada no adulto (600 /100 mg, duas vezes por dia ou 800/100 mg, uma vez por dia). Ainda não foi estabelecida a dose de cobicistate a utilizar com PREZISTA, em crianças com menos de 18 anos de idade. Dose recomendada para o tratamento em doentes pediátricos (dos 3 aos 17 anos) submetidos previamente a TAR para PREZISTA e ritonavir a Peso corporal (kg) Dose (uma vez por dia com Dose (duas vezes por dia com alimentos) alimentos) 15 kg - < 30 kg 600 mg (6 ml) de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) 380 mg (3,8 ml) de PREZISTA/50 mg (0,6 ml) de ritonavir duas vezes por dia 3

4 30 kg - < 40 kg 40 kg a b de ritonavir uma vez por dia 675 mg (6,8 ml) b de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir uma vez por dia 800 mg (8 ml) de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir uma vez por dia solução oral de ritonavir: 80 mg/ml com arredondamento superior, para um dose de suspensão conveniente 460 mg (4,6 ml) de PREZISTA/60 mg (0,8 ml) de ritonavir duas vezes por dia 600 mg (6 ml) de PREZISTA/100 mg (1,2 ml) de ritonavir duas vezes por dia Nos doentes pediátricos com experiência prévia de TAR, é recomendada a realização de um teste genotípico do VIH. No entanto, quando a realização do teste genotípico do VIH não é possível, é recomendado um regime posológico de PREZISTA/ritonavir, uma vez por dia, para os doentes pediátricos sem experiência com inibidores da protease do VIH, e é recomendado um regime posológico de duas vezes por dia, para os doentes pediátricos com experiência prévia com inibidores da protease do VIH. A suspensão oral de PREZISTA pode ser utilizada em doentes incapazes de engolir PREZISTA comprimidos. PREZISTA está também disponível em comprimidos revestidos por película de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg e 800 mg. Aconselhamento relativo à omissão de doses Esta recomendação baseia-se na semivida de darunavir na presença de cobicistate ou ritonavir e no intervalo de administração recomendado de aproximadamente 12 horas (regime de duas vezes por dia) ou de aproximadamente 24 horas (regime de uma vez por dia). Se utilizado o regime de duas vezes por dia: no caso de uma dose de PREZISTA e/ou ritonavir ser omitida durante 6 horas após a hora em que habitualmente é tomada, deve recomendar-se ao doente que tome a dose prescrita de PREZISTA e ritonavir, com alimentos, assim que for possível. Case se verifique que o doente não tomou a dose habitual após 6 horas sobre a hora recomendada da toma, o doente não deve tomar a dose omissa, e deve prosseguir com o esquema posológico inicial. Se utilizado o regime de uma vez por dia: no caso de uma dose de PREZISTA e/ou cobicistate ou ritonavir ser omitida durante 12 horas após a hora em que habitualmente é tomada, deve recomendar-se ao doente que tome a dose prescrita de PREZISTA e cobicistate ou ritonavir, com alimentos, assim que for possível. Caso se verifique que o doente não tomou a dose habitual após 12 horas sobre a hora recomendada da toma, o doente não deve tomar a dose omissa, e deve prosseguir com o esquema posológico inicial. Populações especiais Idosos A informação disponível nesta população é limitada e, portanto, PREZISTA deve ser utilizado com precaução neste grupo etário (ver secções 4.4 e 5.2). Compromisso hepático O darunavir é metabolizado pelo sistema hepático. Não é necessário efetuar ajuste na posologia em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) ou moderado (Classe B de Child-Pugh), no entanto PREZISTA deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não existem dados de farmacocinética disponíveis em doentes com compromisso hepático grave. O compromisso hepático grave pode provocar um aumento da exposição ao darunavir e um agravamento do seu perfil de segurança. Assim, PREZISTA não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). 4

5 Compromisso renal Não é necessário efetuar ajustes posológicos para darunavir/ritonavir em doentes com compromisso renal (ver secções 4.4 e 5.2). O cobicistate não foi estudado em doentes a receber diálise, pelo que não podem ser efetuadas recomendações para o uso de darunavir/cobicistate nestes doentes. O cobicistate inibe a secreção tubular de creatinina e pode provocar aumentos ligeiros na creatinina sérica e diminuições ligeiras na depuração de creatinina. Assim, a utilização da depuração de creatinina como uma estimativa da capacidade de eliminação renal pode ser enganosa. O cobicistate, como potenciador farmacocinético de darunavir não deve, portanto, ser iniciado em doentes com depuração de creatinina inferior a 70 ml/min, se qualquer dos agentes coadministrados requerer ajuste de dose com base na depuração de creatinina: p.e. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (sob a forma de fumarato, fosfato ou succinato) ou adefovir dipovoxil. Para mais informação sobre o cobicistate, consulte o Resumo das Características do Medicamento de cobicistate. População pediátrica PREZISTA não deve ser utilizado em crianças: - com idade inferior a 3 anos, devido a questões de segurança (ver secções 4.4 e 5.3), ou - com peso corporal inferior a 15 Kg, visto que a dose para esta população não foi estabelecida com base num número suficiente de doentes (ver secção 5.1). O regime posológico baseado no peso para PREZISTA e ritonavir é apresentado nas tabelas acima. A dose de cobicistate a ser utilizada com PREZISTA não foi estabelecida nesta população de doentes. Gravidez e pós-parto Não é necessário ajuste de dose de darunavir/ritonavir durante a gravidez e pós-parto. PREZISTA/ritonavir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial (ver secções 4.4, 4.6 e 5.2). O tratamento com darunavir/cobicistate 800/150 mg durante a gravidez resulta numa baixa exposição a darunavir (ver secções 4.4 e 5.2). Portanto, a terapêutica com PREZISTA/cobicistate não deve ser iniciada durante a gravidez, e as mulheres que engravidem durante o tratamento com PREZISTA/cobicistate devem mudar para um regime alternativo (ver secções 4.4 e 4.6). PREZISTA/ritonavir pode ser considerado como alternativa. Modo de administração Os doentes devem ser instruídos a tomar PREZISTA com cobicistate ou uma dose baixa de ritonavir até 30 minutos após terem terminado a refeição. O tipo de alimentos não afeta a exposição a darunavir (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2). PREZISTA suspensão é administrado por via oral. Agitar vigorosamente o frasco antes de cada dose. A pipeta doseadora fornecida não deve ser utilizada para qualquer outro medicamento. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). Tratamento concomitante com qualquer um dos seguintes medicamentos devido à redução prevista das concentrações plasmáticas de darunavir, ritonavir e cobicistate e à potencial perda de efeito terapêutico (ver secções 4.4 e 4.5). Aplicável ao darunavir potenciado com ritonavir ou cobicistate: - O medicamento de associação lopinavir/ritonavir (ver secção 4.5). 5

6 - Os fortes indutores do CYP3A, a rifampicina e preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum). É expectável que a administração concomitante reduza as concentrações plasmáticas de darunavir e ritonavir e cobicistate, o que poderia levar à perda de efeito terapêutico e ao possível desenvolvimento de resistência (ver secções 4.4 e 4.5). Aplicável ao darunavir potenciado com cobicistate, e não potenciado com ritonavir: - O darunavir potenciado com cobicistate é mais sensível para a indução do CYP3A, do que darunavir potenciado com ritonavir. O uso concomitante com indutores fortes do CYP3A é contraindicado, uma vez que estes podem reduzir a exposição a cobicistate e a darunavir levando à perda de efeito terapêutico. Os indutores fortes do CYP3A incluem, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (ver secções 4.4 e 4.5). O darunavir potenciado com ritonavir ou cobicistate inibe a eliminação das substâncias ativas cuja depuração está altamente dependente do CYP3A, resultando num aumento da exposição ao medicamento coadministrado. Portanto, o tratamento concomitante com esses medicamentos, para os quais as elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais, está contraindicado (aplica-se a darunavir potenciado com ritonavir ou cobicistate). Estas substâncias ativas incluem por exemplo: - alfuzosina - amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina, - astemizol, terfenadina - colquicina, quando utilizado em doentes com compromisso hepático e/ou renal (ver secção 4.5) - alcaloides da ergotamina (nomeadamente, di-hidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) - elbasvir/grazoprevir - cisaprida - dapoxetina - domperidona - naloxegol - lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver secção 4.5) - triazolam, midazolam administrado por via oral (para midazolam administrado por via parentérica, ver precaução na secção 4.5) - sildenafil - quando utilizado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, avanafil - sinvastatina, lovastatina e lomitapida (ver secção 4.5) - dabigatrano, ticagrelor (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais. Aconselha-se a avaliação regular da resposta virológica. No caso de falta ou perda da resposta virológica, devem ser realizados testes de resistência. PREZISTA deve ser sempre administrado por via oral com cobicistate ou uma dose baixa de ritonavir, como potenciador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos antirretrovirais (ver secção 5.2). Antes de iniciar a terapêutica com PREZISTA, deve consultar o Resumo das Características do Medicamento de cobicistate ou ritonavir, conforme apropriado. O aumento da dose de ritonavir em relação ao que é recomendado na secção 4.2, não afetou significativamente as concentrações de darunavir. Não é recomendada a alteração da dose de cobicistate ou ritonavir. 6

7 Darunavir liga-se predominantemente à 1 glicoproteína ácida. Esta ligação à proteína é dependente da concentração e indicativa da saturação da ligação. Portanto, o deslocamento da proteína de medicamentos altamente ligados à 1 glicoproteína ácida não pode ser excluído (ver secção 4.5). Doentes previamente tratados com TAR dose única diária PREZISTA, utilizado em combinação com cobicistate ou uma baixa dose de ritonavir, uma vez por dia, utilizado em doentes previamente tratados com TAR não deve ser usado em doentes com uma ou mais mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV-MARs) ou ARN VIH cópias/ml ou número de linfócitos CD4+ < 100 células x 10 6 /l (ver secção 4.2). Associações com regimes de base otimizados (OBRs) diferentes de 2 NRTIs não foram estudadas nesta população. Os dados disponíveis para doentes com VIH-1 de outros subtipos que não o B são limitados (ver secção 5.1). População pediátrica Não é recomendada a utilização de PREZISTA em doentes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com menos de 15 kg de peso corporal (ver secções 4.2 e 5.3). Gravidez PREZISTA/ritonavir deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial. Aconselha-se precaução em mulheres grávidas com tratamento concomitante que possa diminuir ainda mais a exposição a darunavir (ver secção 4.5 e 5.2). O tratamento com darunavir/cobicistate 800/150 mg uma vez por dia durante o segundo e terceiro trimestres demonstrou resultar numa baixa exposição a darunavir com uma redução de aproximadamente 90% dos níveis de C min (ver secção 5.2). Os níveis de cobicistate diminuem e podem não fornecer uma potenciação suficiente. A redução substancial da exposição a darunavir pode resultar numa falha virológica e num risco aumentado de transmissão da infeção por VIH da mãe para o filho. Portanto, a terapêutica com PREZISTA/cobicistate não deve ser iniciada durante a gravidez, e, e as mulheres que engravidem durante o tratamento com PREZISTA/cobicistate devem mudar para um regime alternativo (ver secções 4.2 e 4.6). PREZISTA administrado com baixas doses de ritonavir pode ser considerado como alternativa. Idosos Dada a informação limitada disponível sobre a utilização de PREZISTA em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, recomenda-se precaução na administração de PREZISTA em doentes idosos, considerando a maior frequência de casos de redução da função hepática e de doenças e outras terapêuticas concomitantes (ver secções 4.2 e 5.2). Reações cutâneas graves Durante o programa de desenvolvimento clínico de darunavir/ritonavir (N=3,063), têm sido relatadas reações cutâneas graves, que podem ser acompanhadas de febre e/ou elevação das transaminases, em 0,4% dos doentes. Têm sido notificados casos raros (< 0,1%) de DRESS (Erupção Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos) e síndrome de Steven-Johnson e, durante a experiência póscomercialização, casos de necrose epidérmica tóxica e pustulose exantematosa aguda generalizada. PREZISTA deve ser imediatamente descontinuado se se desenvolverem sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Estes podem incluir mas não estão limitados a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou das articulações, vesículas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia. Em doentes já previamente submetidos a terapêutica, a erupção cutânea ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com regimes contendo PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparativamente aos doentes que foram tratados com PREZISTA sem raltegravir ou com raltegravir sem PREZISTA/ritonavir (ver secção 4.8). O darunavir contém um grupo sulfonamida. PREZISTA deve ser utilizado com precaução em doentes com alergia à sulfonamida. 7

8 Hepatotoxicidade Têm sido relatados casos de hepatite induzida por fármacos (p. ex. hepatite aguda, hepatite citolítica) com PREZISTA. Durante o programa de desenvolvimento clínico de darunavir/ritonavir (N=3,063), foram notificados casos de hepatite em 0,5% dos doentes a receber terapêutica antirretroviral combinada com PREZISTA/ritonavir. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica B ou C ativa, têm um risco aumentado para alterações da função hepática, incluindo reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antiviral concomitante para hepatite B ou C, por favor, consulte a informação do produto relevante para estes medicamentos. Devem ser realizadas análises laboratoriais apropriadas antes do início da terapêutica com PREZISTA utilizado em combinação com cobicistate ou uma baixa dose de ritonavir, e os doentes devem ser monitorizados durante o tratamento. Deve ser considerada a monitorização do aumento de AST/ALT nos doentes com hepatite crónica subjacente, cirrose, ou em doentes que apresentem valores elevados das transaminases antes do tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com PREZISTA utilizado em combinação com cobicistate ou uma baixa dose de ritonavir. Se houver evidência de aparecimento ou agravamento de disfunção hepática (incluindo elevação clinicamente significativa das enzimas hepáticas e/ou sintomas, tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, sensibilidade do fígado, hepatomegalia) em doentes a tomar PREZISTA utilizado em combinação com cobicistate ou uma baixa dose de ritonavir, a interrupção ou suspensão do tratamento deve ser imediatamente considerada. Doentes com doenças coexistentes Compromisso hepático A segurança e eficácia de PREZISTA não foram estabelecidas em doentes com alterações hepáticas graves, pelo que PREZISTA está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave. Devido a um aumento das concentrações plasmáticas de darunavir não ligado, PREZISTA deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2). Compromisso renal Não são necessárias precauções especiais nem ajustes de dose de darunavir/ritonavir, em doentes com compromisso renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir apresentam uma elevada ligação às proteínas plasmáticas, é improvável que sejam significativamente eliminados por hemodiálise ou por diálise peritoneal. Portanto, não são necessárias, nestes doentes, precauções especiais nem ajustes de dose (ver secções 4.2 e 5.2). O cobicistate não foi estudado em doentes a receber diálise, pelo que não podem ser efetuadas recomendações sobre a utilização de darunavir/cobicistate nestes doentes (ver secção 4.2). O cobicistate demonstrou diminuir a depuração estimada da creatinina devido a inibição da secreção tubular de creatinina. Isto deve ser tido em consideração se darunavir com cobicistate for administrado a doentes nos quais a depuração estimada da creatinina é utilizada para ajustes de doses de medicamentos administrados concomitantemente (ver secção 4.2 e o Resumo das Características do Medicamento de cobicistate). Atualmente os dados disponíveis são insuficientes para determinar se a administração concomitante de disoproxil tenofovir e cobicistate está associada a um risco mais elevado de reações adversas renais, em comparação com regimes que incluam disoproxil tenofovir sem cobicistate. Doentes hemofílicos Tem sido referido aumento dos casos de hemorragia, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em doentes com hemofilia tipo A e B tratados com Inibidores da Protease (IPs). Em alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de metade dos casos notificados, o tratamento com IPs foi mantido ou reinstituído quando houve suspensão da terapêutica. Tem sido sugerida a existência de uma relação causal, mas o mecanismo de ação não se encontra esclarecido. Os 8

9 doentes hemofílicos deverão, portanto, estar informados sobre a possibilidade de se verificar aumento dos casos de hemorragia. Peso e parâmetros metabólicos Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado. Osteonecrose Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo utilização de corticosteroides, consumo de álcool, imunodepressão grave, índice de massa corporal elevado), foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença avançada pelo VIH e/ou longa exposição à terapêutica antirretroviral combinada (TARC). Os doentes devem ser aconselhados a procurar conselho médico se tiverem dores nas articulações, rigidez nas articulações ou dificuldade nos movimentos. Síndrome inflamatória de reconstituição imune Em doentes com infeção pelo VIH com imunodepressão grave aquando do início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), poder-se-á desenvolver uma reação inflamatória a agentes patogénicos oportunistas em fase assintomática ou residual provocando situações clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses após a instituição da terapêutica antirretroviral combinada. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções sistémicas ou localizadas por micobactérias e a pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii (anteriormente conhecido como Pneumocystis carinii). Deve proceder-se à avaliação de quaisquer sintomas inflamatórios e à instituição de terapêutica, quando necessário. Adicionalmente, foi observada a reativação de herpes simplex e herpes zoster, em ensaios clínicos com PREZISTA administrado em associação com uma dose baixa de ritonavir. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.8). Interações medicamentosas Dos estudos de interação, vários foram realizados com darunavir em doses mais baixas do que as recomendadas. Os efeitos nos medicamentos administrados concomitantemente podem desta forma estar subestimados e poderá ser necessário uma monitorização clínica da segurança. Para informação mais completa sobre interações com outros medicamentos, ver secção 4.5. Potenciador farmacocinético e medicamentos concomitantes O darunavir tem diferentes perfis de interação, dependendo se o composto é potenciado com ritonavir ou cobicistate: - O darunavir potenciado com cobicistate é mais sensível para a indução do CYP3A: a utilização concomitante de darunavir/cobicistate e indutores fortes do CYP3A está por isso contraindicada (ver secção 4.3), e não é recomendada a utilização concomitante com indutores fracos a moderados do CYP3A (ver secção 4.5). A utilização concomitante de darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistate com lopinavir/ritonavir, rifampicina e produtos à base de plantas que contenham hipericão, Hypericum perforatum, é contraindicada (ver secção 4.5). - Ao contrário de ritonavir, o cobicistate não tem efeito indutor sobre as enzimas ou as proteínas de transporte (ver secção 4.5). Se substituir o fármaco potenciador de ritonavir para cobicistate, é necessária precaução durante as duas primeiras semanas de tratamento com darunavir/cobicistate, especialmente se doses de quaisquer medicamentos administrados concomitantemente foram tituladas ou ajustadas durante a utilização de ritonavir como fármaco 9

10 potenciador. Nestes casos, poderá ser necessária uma redução da dose do medicamento coadministrado. A associação de efavirenz com PREZISTA potenciado pode resultar numa C min subótima de darunavir. Se efavirenz for utilizado em associação com PREZISTA, deve ser usado um regime de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por dia. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg e 600 mg comprimidos (ver secção 4.5). Interações medicamentosas fatais ou potencialmente fatais têm sido notificadas em doentes tratados com colquicina e fortes inibidores do CYP3A e da glicoproteína-p (gp-p; ver secções 4.3 e 4.5). A suspensão oral de PREZISTA contém para-hidroxibenzoato de metilo sódico (E219) que pode causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação O perfil de interação do darunavir pode variar dependendo se é utilizado o ritonavir ou o cobicistate como fármacos potenciadores. As recomendações dadas para a utilização concomitante de darunavir e outros medicamentos podem por isso variar dependendo se darunavir é potenciado com ritonavir ou com cobicistate (ver secções 4.3 e 4.4), e é também necessária precaução durante o primeiro tempo de tratamento, se se substituir o fármaco potenciador de ritonavir para cobicistate (ver secção 4.4). Medicamentos que afetam a exposição darunavir (ritonavir como fármaco potenciador) O darunavir e o ritonavir são metabolizados pelo CYP3A. É expectável que os medicamentos que induzem a atividade do CYP3A aumentem a depuração do darunavir e do ritonavir, o que resulta na diminuição das concentrações plasmáticas destes compostos, e consequentemente de darunavir, levando à perda de efeito terapêutico e ao desenvolvimento de possíveis resistências (ver secções 4.3 e 4.4). Entre os indutores do CYP3A que estão contraindicados incluem-se a rifampicina, o hipericão e o lopinavir. A administração concomitante de darunavir e ritonavir com outros medicamentos que inibem o CYP3A pode diminuir a depuração de darunavir e de ritonavir, o que pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de darunavir e ritonavir. A administração concomitante com inibidores fortes do CYP3A4 não é recomendada e é necessária precaução para as interações descritas na tabela de interação que se encontra abaixo (ex.: indinavir, antifúngicos azóis tais como clotrimazol). Medicamentos que afetam a exposição a darunavir (cobicistate como fármaco potenciador) O darunavir e o cobicistate são metabolizados pelo CYP3A, e a administração concomitante com indutores do CYP3A pode resultar em exposições plasmáticas subterapêuticas ao darunavir. O darunavir potenciado com cobicistate é mais sensível à indução do CYP3A, do que darunavir potenciado com ritonavir: a utilização concomitante de darunavir/cobicistate com medicamentos que sejam indutores fortes do CYP3A ( ex.: hipericão, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) está contraindicada (ver secção 4.3). A administração concomitante de darunavir/cobicistate com indutores fracos a moderados do CYP3A (ex.: efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasona e bosentano) não é recomendada ( ver tabela de interações abaixo). À administração concomitante com inibidores fortes do CYP3A4, aplicam-se as mesmas recomendações independentemente de darunavir ser potenciado com ritonavir ou com cobicistate (ver secção acima). Medicamentos que podem ser afetados por darunavir potenciado com ritonavir O darunavir e o ritonavir são inibidores do CYP3A, do CYP2D6 e da gp-p. A coadministração de darunavir/ritonavir com fármacos que são principalmente metabolizados pelo CYP3A e/ou CYP2D6 ou transportados pela gp-p poderá induzir o aumento da exposição sistémica aos referidos fármacos, o que poderá potenciar ou prolongar os respetivos efeitos terapêuticos e reações adversas. 10

11 O darunavir, coadministrado com uma dose baixa de ritonavir não deve ser associado com medicamentos cuja depuração seja altamente dependente do CYP3A e para os quais a elevação das concentrações plasmáticas está associada a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais (margem terapêutica estreita) (ver secção 4.3). O efeito global da potenciação farmacocinética pelo ritonavir foi de aproximadamente 14 vezes na exposição sistémica de darunavir quando foi administrada, por via oral, uma dose única de 600 mg de darunavir em associação com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia. Portanto, darunavir só pode ser administrado em associação com um potenciador farmacocinético (ver secções 4.4 e 5.2). Um estudo clínico que utilizou vários medicamentos metabolizados pelos citocromos CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 demonstrou um aumento na atividade dos CYP2C9 e CYP2C19 e inibição da atividade do CYP2D6 na presença de darunavir/ritonavir, o que pode ser atribuído à presença de dose baixa de ritonavir. A administração concomitante de darunavir e ritonavir com medicamentos que são metabolizados principalmente pelo CYP2D6 (tais como flecainida, propafenona, metoprolol), pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, que pode aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e reações adversas. A administração concomitante de darunavir e ritonavir com medicamentos que são principalmente metabolizados pelo CYP2C9 (como a varfarina) e CYP2C19 (como a metadona), pode resultar numa diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, que pode diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos. Embora o efeito no CYP2C8 tenha sido apenas estudado in vitro, a administração concomitante de darunavir e ritonavir e medicamentos principalmente metabolizados pelo CYP2C8 (tais como, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida), pode resultar numa diminuição na exposição sistémica a tais medicamentos, o que pode diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos. O ritonavir inibe os transportadores glicoproteína-p, OATP1B1 e OATP1B3 e a coadministração com substratos destes transportadores pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes compostos (ex.: dabigatrano etexilato, digoxina, estatinas e bosentano; consulte a tabela de interações abaixo). Medicamentos que podem ser afetados por darunavir potenciado com cobicistate As recomendações para darunavir potenciado com ritonavir são também adequadas para darunavir potenciado com cobicistate, em relação a substratos do CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-p, OATP1B1 e OATP1B3 (ver contraindicações e recomendações apresentadas na secção anterior). O cobicistate 150 mg, administrado com darunavir 800 mg, uma vez por dia, melhora os parâmetros farmacocinéticos de darunavir de uma maneira comparável ao ritonavir (ver secção 5.2). Ao contrário de ritonavir, o cobicistate não induz a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Para mais informações sobre cobicistate, consultar o Resumo das Características do Medicamento do cobicistate. Tabela de interações Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Vários estudos de interação (indicados com # no quadro abaixo) foram realizados com doses mais baixas de darunavir do que as recomendadas ou com um diferente regime posológico (ver secção 4.2 Posologia). Os efeitos nos medicamentos coadministrados podem, assim, estar subestimados, podendo estar indicada a monitorização clínica de segurança. 11

12 O perfil de interação do darunavir depende se é utilizado o ritonavir ou o cobicistate como potenciador farmacocinético. Portanto, o darunavir pode ter diferentes recomendações para medicamentos concomitantes, dependendo se o composto é potenciado com ritonavir ou cobicistate. Aplicam-se as mesmas recomendações, a menos que especificamente indicado. Para mais informações sobre cobicistate, consultar o Resumo das Características do Medicamento do cobicistate. Interações entre darunavir e ritonavir e medicamentos antirretrovirais e não-antirretrovirais estão descritos no quadro abaixo. A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético é baseada num intervalo de confiança de 90% da relação geométrica média, sendo dentro ( ), abaixo ( ) e acima ( ) do intervalo de % (não determinado como ND ). Quando as recomendações são diferentes, é especificada na tabela abaixo qual o potenciador farmacocinético específico. Quando a recomendação é a mesma para PREZISTA quando coadministrado com uma dose baixa de ritonavir ou cobicistate, o termo "PREZISTA potenciado" é utilizado. A lista abaixo de exemplos de interações fármaco-fármaco não é exaustiva e, como tal, deve ser consultado o Resumo das Características do Medicamento de cada fármaco que é coadministrado com PREZISTA relativamente a via de metabolismo, vias de interação, riscos potenciais e ações específicas a serem tomadas no que se refere à coadministração. INTERAÇÕES E DOSES RECOMENDADAS COM OUTROS MEDICAMENTOS Medicamentos por áreas Interação Recomendações para terapêuticas Alteração geométrica média (%) coadministração ANTIRRETROVIRAIS PARA O VIH Inibidores da Transferência de Cadeia da Integrase Dolutegravir dolutegravir AUC 22% dolutegravir C 24h 38% dolutegravir C max 11% darunavir * * Utilizando comparações de estudo cruzadas para dados farmacocinéticos históricos Raltegravir Alguns ensaios clínicos sugerem que raltegravir pode provocar uma redução moderada das concentrações plasmáticas de darunavir. Análogos nucleo(s/t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) Didanosina didanosina AUC 9% 400 mg, uma vez por didanosina C min ND dia didanosina C máx 16% darunavir AUC darunavir C min darunavir C máx PREZISTA potenciado e dolutegravir pode ser utilizado sem ajuste de dose. Atualmente, o efeito de raltegravir nas concentrações plasmáticas de darunavir não parece ser clinicamente relevante. PREZISTA potenciado e raltegravir podem ser utilizados sem ajustes de dose. PREZISTA potenciado e didanosina podem ser utilizados, sem ajustes posológicos. A didanosina é para ser administrada com o estômago vazio, por isso deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois da administração de PREZISTA potenciado, com alimentos. 12

13 Tenofovir disoproxil 245 mg, uma vez por dia tenofovir AUC 22% tenofovir C min 37% tenofovir C máx 24% # darunavir AUC 21% # darunavir C min 24% # darunavir C máx 16% ( tenofovir resultado do efeito no transporte MDR-1 nos túbulos renais) A monitorização da função renal pode estar indicada quando PREZISTA potenciado é coadministrado com tenofovir disoproxil, particularmente em doentes com doença renal ou sistémica, ou em doentes medicados com agentes nefrotóxicos. Emtricitabina/tenofovir alafenamida Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina Tenofovir alafenamida Tenofovir Não foi estudado. Com base nas diferentes vias de eliminação dos outros NRTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina, lamivudina, que são essencialmente excretados por via renal, e abacavir para os quais o metabolismo não é mediado pelo CYP450, não é previsível a ocorrência de interações medicamentosas entre estes fármacos e PREZISTA potenciado. Análogos não nucleo(s/t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs) Efavirenz efavirenz AUC 21% 600 mg, uma vez por efavirenz C min 17% dia efavirenz C máx 15% # darunavir AUC 13% # darunavir C min 31% # darunavir C máx 15% ( efavirenz resultado da inibição de CYP3A) ( darunavir resultado da indução de CYP3A) PREZISTA coadministrado com cobicistate reduz a depuração da creatinina. Consulte a secção 4.4, se a depuração da creatinina for utilizada para ajuste da dose de tenofovir disoproxil. A dose recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida é 200/10 mg uma vez por dia quando utilizada com PREZISTA potenciado. PREZISTA potenciado pode ser utilizado com este NRTI sem ajuste posológico. PREZISTA coadministrado com cobicistate reduz a depuração da creatinina. Consulte a secção 4.4, se a depuração da creatinina for utilizada para ajuste da dose de emtricitabina ou lamivudina. Está indicada a monitorização clínica para a toxicidade do sistema nervoso central, associada com o aumento na exposição ao efavirenz quando PREZISTA associado com uma dose baixa de ritonavir é coadministrado com efavirenz. A associação de efavirenz com PREZISTA/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, pode resultar numa C min subótima de darunavir. Se efavirenz for utilizado em associação com PREZISTA/ritonavir, deve ser usado um regime de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.4). A coadministração de PREZISTA coadministrado com cobicistate não está recomendada (ver secção 4.4). 13

14 Etravirina 100 mg, duas vezes por dia etravirina AUC 37% etravirina C min 49% etravirina C máx 32% darunavir AUC 15% darunavir C min darunavir C máx A associação de PREZISTA coadministrado com uma dose baixa de ritonavir e 200 mg de etravirina, duas vezes por dia, pode ser utilizada sem ajustes posológicos. Nevirapina 200 mg, duas vezes por dia Rilpivirina 150 mg, uma vez por dia nevirapina AUC 27% nevirapina C min 47% nevirapina C máx 18% # darunavir: as concentrações foram consistentes com os dados existentes ( nevirapina resultado da inibição de CYP3A) rilpivirina AUC 130% rilpivirina C min 178% rilpivirina C max 79% darunavir AUC darunavir C min 11% darunavir C max A coadministração de PREZISTA coadministrado com cobicistate não está recomendada (ver secção 4.4). A associação de PREZISTA, coadministrado com uma dose baixa de ritonavir, e nevirapina pode ser utilizada sem ajustes posológicos. A coadministração de PREZISTA coadministrado com cobicistate não está recomendada (ver secção 4.4). PREZISTA potenciado e rilpivirina podem ser utilizados sem ajustes posológicos. Inibidores da Protease (IPs) do VIH sem coadministração adicional de uma dose baixa de ritonavir Atazanavir 300 mg, uma vez por dia Indinavir 800 mg, duas vezes por dia atazanavir AUC atazanavir C min 52% atazanavir C máx 11% # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C máx Atazanavir: comparação de atazanavir/ritonavir 300/100 mg, uma vez por dia vs. atazanavir 300 mg, uma vez por dia em associação com darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia. Darunavir: comparação de darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia. em associação com atazanavir 300 mg, uma vez por dia. indinavir AUC 23% indinavir C min 125% indinavir C máx # darunavir AUC 24% # darunavir C min 44% # darunavir C máx 11% Indinavir: comparação de indinavir/ritonavir 800/100 mg, duas vezes por dia vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg, duas vezes por dia. Darunavir: comparação de darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg em associação com indinavir 800 mg, duas vezes por dia. A associação de PREZISTA, coadministrado com uma dose baixa de ritonavir, e atazanavir pode ser utilizada sem ajustes posológicos. PREZISTA coadministrado com cobicistate não deve ser utilizado em combinação com um outro antirretroviral que requeira um fármaco potenciador, através da coadministração com um inibidor de CYP3A4 (ver secção 4.5). Quando utilizado em coadministração com PREZISTA associado com uma dose baixa de ritonavir, em casos de intolerância, pode ser necessário um ajuste da dose de indinavir de 800 mg, duas vezes por dia, para 600 mg, duas vezes por dia. PREZISTA coadministrado com cobicistate não deve ser utilizado em combinação com um outro antirretroviral que requeira um fármaco potenciador, através da coadministração com um inibidor de CYP3A4 (ver secção 4.5). 14

15 Saquinavir mg, duas vezes por dia # darunavir AUC 26% # darunavir C min 42% # darunavir C máx 17% saquinavir AUC 6% saquinavir C min 18% saquinavir C máx 6% Saquinavir: comparação de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg, duas vezes por dia vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg, duas vezes por dia. Darunavir: comparação de darunavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg em associação com saquinavir mg duas vezes por dia. Inibidores da Protease (IPs) do VIH com coadministração de uma dose baixa de ritonavir Lopinavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia lopinavir AUC 9% lopinavir C min 23% lopinavir C máx 2% darunavir AUC 38% darunavir C min 51% darunavir C máx 21% lopinavir AUC Lopinavir/ritonavir lopinavir C min 13% 533/133,3 mg, duas lopinavir C máx 11% vezes por dia darunavir AUC 41% darunavir C min 55% darunavir C máx 21% baseado nos valores de dose não normalizados ANTAGONISTAS DOS RECETORES CCR5 Maraviroc maraviroc AUC 305% 150 mg, duas vezes maraviroc C min ND por dia maraviroc C máx 129% as concentrações de darunavir/ritonavir foram consistentes com os dados existentes. ANTAGONISTAS DOS ADRENORECETORES- α1 Alfuzosina Tendo por base considerações teóricas, é expectável que PREZISTA aumente as concentrações plasmáticas de alfuzosina (inibição do CYP3A) ANESTÉSICOS Alfentanilo Não foi estudado. O metabolismo do alfentanilo é mediado via CYP3A, e como tal pode ser inibido pelo PREZISTA potenciado. Não se recomenda a coadministração de PREZISTA, associado com uma dose baixa de ritonavir, com saquinavir. PREZISTA coadministrado com cobicistate não deve ser utilizado em combinação com um outro antirretroviral que requeira um fármaco potenciador, através da coadministração com um inibidor de CYP3A4 (ver secção 4.5). Devido a uma diminuição de 40% na exposição de darunavir (AUC), não se estabeleceram doses de associação adequadas. Assim, está contraindicada a utilização concomitante de PREZISTA potenciado e o medicamento de associação lopinavir/ritonavir (ver secção 4.3). A dose de maraviroc deve ser de 150 mg, duas vezes por dia quando coadministrado com PREZISTA potenciado. A coadministração de PREZISTA potenciado e alfuzosina é contraindicada (ver secção 4.3). O uso concomitante com PREZISTA potenciado pode requerer uma redução da dose de alfentanilo e monitorização para os riscos de depressão respiratória prolongada ou retardada. 15

16 ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS Disopiramida Não foi estudado. É expectável que Flecainida PREZISTA potenciado aumente as Lidocaína (sistémica) concentrações plasmáticas destes Mexiletina antiarrítmicos (inibição do CYP3A e/ou Propafenona CYP2D6). Amiodarona Bepridilo Dronedarona Ivabradina Quinidina Ranolazina Digoxina 0.4 mg dose única ANTIBIÓTICOS Claritromicina 500 mg, duas vezes por dia digoxina AUC 61% digoxina C min ND digoxina C máx 29% ( digoxina resultado da provável inibição da gp-p) claritromicina AUC 57% claritromicina C min 174% claritromicina C máx 26% # darunavir AUC 13% # darunavir C min 1% # darunavir C máx 17% Não se detetaram concentrações do metabolito 14-OH-claritromicina, quando associado com PREZISTA/ritonavir. ( claritromicina resultado da inibição do CYP3A e possível inibição da gpp) ANTICOAGULANTE/INIBIDOR DA AGREGAÇÃO PLAQUETAR Apixabano Edoxabano Rivaroxabano Dabigatrano Ticagrelor Não foi estudado. A coadministração de PREZISTA potenciado, com estes anticoagulantes pode aumentar a concentração do anticoagulante, o que pode levar a um risco de hemorragia aumentado. (CYP3A e/ou inibição da gp-p) Não foi estudado. A coadministração com PREZISTA potenciado pode levar a um aumento substancial da exposição ao dabigatrano ou ticagrelor. É recomendada precaução e monitorização da concentração terapêutica, se disponível, quando estes antiarrítmicos são administrados concomitantemente com PREZISTA potenciado. A coadministração de PREZISTA potenciado e amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ou ranolazina é contraindicado. (ver secção 4.3). Como a digoxina tem uma margem terapêutica estreita, recomenda-se prescrever inicialmente a dose mais baixa no caso da digoxina ser administrada a doentes sob terapêutica com PREZISTA potenciado. A dose de digoxina deve ser cuidadosamente titulada, a fim de se obter o efeito clínico desejado, enquanto se avalia o estado clínico global do indivíduo. Deve ter-se precaução quando a claritromicina é associada com PREZISTA potenciado. Para recomendações de dose em doentes com compromisso renal, deve ser consultado o Resumo das Características do Medicamento da claritromicina. A administração de PREZISTA potenciado com estes anticoagulantes não é recomendada. A administração concomitante de PREZISTA potenciado com dabigatrano ou ticagrelor é contraindicada (ver secção 4.3). Varfarina Não foi estudado. As concentrações de varfarina poderão ser afetadas quando coadministrada com PREZISTA potenciado. Recomenda-se a utilização de outros antiplaquetários não afetados pela inibição ou indução do CYP (ex.: prasugrel). Recomenda-se monitorização do Quociente Internacional Normalizado (INR) quando a varfarina é associada ao PREZISTA potenciado. 16

17 ANTICONVULSIVANTES Fenobarbital Não foi estudado. Fenitoína É esperado que o fenobarbital e a fenitoína diminuam as concentrações plasmáticas do darunavir e o seu fármaco potenciador. (indutores das enzimas CYP450) Carbamazepina 200 mg, duas vezes por dia carbamazepina AUC 45% carbamazepina C min 54% carbamazepina C máx 43% darunavir AUC darunavir C min 15% darunavir C máx PREZISTA, coadministrado com uma dose baixa de ritonavir não deve ser utilizado em associação com estes medicamentos. A utilização destes medicamentos com PREZISTA/cobicistate é contraindicada (ver secção 4.3). Não são necessários ajustes na dose de PREZISTA/ritonavir. Se houver necessidade de associar PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, os doentes devem ser monitorizados para potenciais acontecimentos adversos relacionados com a carbamazepina. As concentrações de carbamazepina devem ser monitorizadas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nestes resultados, pode ser necessário reduzir a dose de carbamazepina em 25% a 50%, na presença de PREZISTA/ritonavir. Clonazepam ANTIDEPRESSIVOS Paroxetina 20 mg uma vez por dia Sertralina 50 mg uma vez por dia Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona Não foi estudado. A administração concomitante de clonazepam com PREZISTA potenciado pode aumentar as concentrações de clonazepam. (inibição do CYP3A) paroxetina AUC 39% paroxetina C min 37% paroxetina C max 36% # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C max sertralina AUC 49% sertralina C min 49% sertralina C max 44% # darunavir AUC # darunavir C min 6% # darunavir C max Em contraste com os dados com PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistate pode aumentar as concentrações plasmáticas destes antidepressivos (inibição CYP2D6 e/ou do CYP3A). A utilização concomitante de PREZISTA potenciado, com estes antidepressivos pode aumentar as concentrações do antidepressivo. (inibição CYP2D6 e/ou da CYP3A) A utilização de carbamazepina com PREZISTA coadministrado com cobicistate é contraindicada (ver secção 4.3). Recomenda-se monitorização clínica quando se administra concomitantemente PREZISTA potenciado e clonazepam. Se os antidepressivos são coadministrados com PREZISTA potenciado, a abordagem recomendada é uma titulação da dose do antidepressivo com base numa avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os doentes a fazer uma dose estável destes antidepressivos, e que iniciaram tratamento com PREZISTA potenciado devem ser monitorizados para resposta antidepressiva. Recomenda-se monitorização clínica e pode ser necessário ajuste de dose do antidepressivo caso estes antidepressivos sejam utilizados com PREZISTA potenciado. 17