Efeito sedativo e alterações fisiológicas da administração de clonidina por via intramuscular em cães

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1 Acta Scientiae Veterinariae, (3): 979. ORIGINAL ARTICLE Pub. 979 ISSN (Online) Efeito sedativo e alterações fisiológicas da administração de clonidina por via intramuscular em cães Physiologic Alterations and Sedative Effect of Intramuscular Administration of Clonidine in Dogs Fernando Silvério Ferreira da Cruz 1, Fernanda Zimmermann i 2, Guacira Leika Pastório 2 & Melissa Machado Ferreira da Cruz 3 ABSTRACT Background: α2-adrenergic agonists stand out for their intense acting in the respiratory and hemodynamic parameters, which sometimes aggravates the already compromised patient. Clonidine is widely used in humans due to its sedation, minimal hemodynamic and respiratory changes and for analgesia. In veterinary medicine, clonidine has been studied recently specially for epidural analgesia. The study aimed to evaluate the physiological changes and the sedative effect of the intramuscular administration of clonidine in dogs, once there are no reports of intramuscularly use of clonidine. Materials, Methods & Results: Six adult healthy mongrel dogs (5 females and 1 male) were used, after hematological evaluation (complete hemogram) with an average weight of 12 ± 2.5 kg. The animals were randomly divided into four groups with a minimum interval of 10 days, where: control group (GC) received 5 ml of saline IM with the other three groups receiving different doses of clonidine, 5 µg/kg (CLO5), 15 ìg/kg (CLO15) and 30 µg/kg (CLO30) intramuscularly. Heart and respiratory rate, oxygen saturation, systolic arterial pressure, rectal temperature and sedation by analogical descriptive scale were evaluated before administration (baseline), after 5 and 15 min and at 15 min intervals for a period of 90 min. For each group, all parametric variables were analyzed by use of a 1-way ANOVA for repeated measures, followed by a Dunnet test to compare all sample collection times with baseline data (0 min). For comparisons among groups, for each time, 1-way ANOVA N was performed, followed by a Tukey test. Score sedation non parametrical variable were analyzed by Friedman test, followed by Dunn s. Differences were considered significant at P < The results showed that clonidine caused a reduction in heart rate 5 min after administration lasting for 90 min with the three doses studied, with a reduction in systolic arterial pressure but with no signs of hypotension. There were respiratory reduction, but between normal values and decreased rectal temperature was observed, with no changes in oxygen saturation. Sedation scores were higher with the higher doses of clonidine. Discussion: The cardiovascular and respiratory effects of administration of α2-adrenergic agonists are characteristic, noting reduction in heart rate which is due mostly to decrease in sympathetic nervous system tonus, which was observed in all treated groups where a significant reduction in heart rate in a gradual manner and tending to be dose dependent since lower values were observed with higher doses, reaching bradycardia (HR <60 bpm) in group CLO30. Another common alteration of α2- adrenergic agonists are the changes in blood pressure, such as hypertension and subsequent hypotension and respiratory depression, frames not observed in this study. Reduction in body temperature is especially due to decrease in muscular activity as well interfering with thermoregulatory mechanisms. Another factor that may contribute is the room temperature, which remained close to 25 o C. Intramuscular administration of clonidine caused light and mild sedation with the studies doses and cardiorrespiratory changes should be used in healthy animals. Further studies should be conducted with associations of other pharmacological class to promote a more pronounced level of sedation. Keywords: α2-adrenergic agonists, dogs, clonidine, sedation. Descritores: sedação, caninos, clonidina, agonistas α-2 adrenérgicos. Received: March Accepted: May Laboratório de Farmacogenética Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil. 2 Centro Universitário de Maringá- CESUMAR, Maringá, PR, Brail. 3 M.V. Autônoma. CORRESPONDÊNCIA: F.S.F. Cruz [fernandosfcruz@hotmail.com - fone: + 55 (51) ]. Av. Bento Gonçalves n. 9090, CEP Porto Alegre, RS, Brasil. 1

2 INTRODUÇÃO Os fármacos agonistas α2 adrenérgicos como a xilazina, romifidina, dexmedetomidina e detomidina são empregados como sedativos, analgésicos e ansiolíticos em diversos protocolos anestésicos nos animais domésticos, sendo a xilazina ainda a mais empregada em medicina veterinária [3]. Ademais, destaca-se a intensa atuação dos agonistas α2 adrenérgicos nos parâmetros hemodinâmicos, observando-se arritmias, bradicardia e bloqueio atrioventricular de segundo grau, inicial hipertensão e posterior redução da pressão arterial, aumento da pressão venosa central, redução do débito cardíaco e volume sistólico, aumento da resistência vascular e depressão respiratória o que, por vezes, agrava o quadro sistêmico já comprometido do paciente [6]. A clonidina é um composto imidazólico agonista α2 adrenérgico seletivo, apresentando uma seletividade de 300:1 (α 2 : α 1 ) [23], que vem tendo seus efeitos estudados recentemente em medicina veterinária principalmente pelo efeito analgésico por via epidural [1,2,12]. Inicialmente, a clonidina foi utilizada como fármaco anti-hipertensivo em humanos, mas seu uso acabou sendo restringido por causar sedação e excessiva redução salivar [18,24]. Alguns autores relatam que a clonidina, além da aplicação intravenosa para efeito sedativo em cães, também pode ser usada por via epidural por produzir analgesia satisfatória durante o transoperatório sem alterações severas como, depressão respiratória, bradicardia ou hipotensão [1,5]. O objetivo deste estudo foi comparar o efeito sedativo e avaliar as alterações fisiológicas decorrentes da administração intramuscular de três diferentes doses da clonidina em cães, visto que não há relatos do emprego da clonidina por via intramuscular em cães. MATERIAIS E MÉTODOS Foram utilizados seis cães adultos sem raça definida, 5 fêmeas e 1 macho, considerados clinicamente sadios após avaliação clínica e laboratorial (hemograma), com peso médio de 12 ± 2,5 kg. O delineamento experimental foi composto por quatro grupos, formados por seis animais autocontroles, eliminando assim a variação individual. Os animais foram dispostos em grupo controle (GC), no qual receberam 5 ml de solução salina 1 IM, e outros três grupos recebendo clonidina 2 em diferentes doses, sendo 5 µg/kg (CLO5), 15 µg/kg (CLO15) e 30 µg/kg (CLO30), sendo a administração das substâncias realizada no músculo quadríceps femoral. Os animais foram dispostos nos grupos por sorteio, a fim de se evitar um possível condicionamento às instalações e condições experimentais, com intervalo entre tratamentos superior a 10 dias. O volume administrado foi padronizado em 5ml, sendo se necessário complementado com solução salina. Para obter menor alteração possível dos parâmetros analisados, os animais foram mantidos em baias individuais com dimensões de 80 x 80 x 80 cm, por no mínimo 15 dias antes ao inicio do experimento recebendo alimentação comercial para cães e água ad libitum. No dia do experimento os animais ficaram em sala climatizada com temperatura constante de 25 o C e isolada para evitar som em excesso. A mensuração dos parâmetros cardiorrespiratórios e sedativo foi realizada 30 minutos antes à administração de qualquer substância para determinação dos valores basais e aos 5 min, 15 min, e a cada 15 min até 90 min após os tratamentos. A avaliação do grau de sedação foi o primeiro parâmetro a ser avaliado, sendo realizada por escala analógica descritiva, por dois avaliadores treinados cegos ao tratamento, onde: 0 - sedação ausente; 1 - sedação leve (animal alerta, porém menos ativo); 2 - sedação moderada (animal sonolento e em decúbito, mas com capacidade de andar) e 3 - sedação intensa (animal sonolento e incapaz de andar) [17]. A frequência cardíaca (FC) foi avaliada por meio de estetoscópio, posicionado entre o 3º e 5º espaços intercostais, em batimentos por minuto e a pressão arterial sistólica (PAS) com auxilio de Doppler ultrasônico 3 com o sensor posicionado sobre a artéria digital palmar e o manguito de pressão com largura de 40-50% da circunferência do membro alocado acima da articulação do carpo, obtendo assim os valores em milímetros de mercúrio (mmhg). Para a avaliação da PAS os animais foram sempre posicionados em decúbito lateral direito. A frequência respiratória (f) foi mensurada por visualização dos movimentos torácicos, em movimentos por minuto e a saturação de oxigênio na oxihemoglobina (SpO 2 ) com oxímetro de pulso 4 com o sensor posicionado em mucosa não pigmentada (vulva e lábio). Ademais, avaliou-se a temperatura 2

3 corpórea através de termômetro digital 5 inserido no reto, em graus Celsius ( o C). A análise estatística foi realizada utilizando o programa Graphpad Instat Para as variáveis paramétricas (FC, f, SpO 2, PAS e T C) utilizou-se análise de variância (ANOVA) para amostras pareadas, com posterior teste de Dunnet para comparações de médias dentro de cada grupo em relação ao tempo 0 min. Para comparações entre grupos, em cada momento, realizou-se ANOVA, seguido de teste de Tukey. O escore de sedação por ser uma variável não-paramétrica a analise foi pelo teste de Friedman seguido de comparações múltiplas de Dunn s. Os resultados das variáveis paramétricas estão expressos em média ± desvio padrão e as variáveis não paramétricas em medianas (limite inferiorlimite superior). As diferenças foram consideradas significantes quando P < 0,05. RESULTADOS Observa-se na Tabela 1, que o GC não apresentou nenhuma diferença na avaliação intragrupo para as variáveis fisiológicas. Nos grupos tratados houve redução significativa na FC aos 5 min perdurando até o final das avaliações. Na avaliação intergrupo, o grupo CLO5 diferiu de GC a partir dos 15 min e de CLO15 e CLO30 dos 5 min até a última avaliação. Valores mais baixos foram observados em CLO30 diferindo de CLO5 (dos 30 aos 70 min) e de CLO15 (30 min). Tabela 1. Avaliação das variáveis fisiológicas de seis caninos submetidos à administração IM de solução salina (GC) ou diferentes doses de clonidina: 5 µg/kg (CLO5), 15 µg/kg (CLO15) ou 30 µg/kg (CLO30). Valores dispostos em médias ± desvio padrão. FC (bat/min) Momentos (minutos) GC 100±3 a 99±2 a 101±6 a 97±11 a 100±14 a 9tab18±6a 97±6 a 97±2 a CLO5 107±16 a 93±16** ab 75±12** b 71±9** b 67±8** b 67±7**b 70±15** b 66±8** b CLO15 109±13 a 77±13** b 75±11** b 66±12** b 65±11** bc 63±9**bc 61±11** bc 62±8** b CLO30 111±19 a 80±16** b 65±17** b 55±8** c 54±2** c 53±7**c 53±6** c 54±12** b f (mov/min) N GC 37±11 a 30±9 a 31±6 a 29±4 a 27±4 a 25±4a 27±5 a 27±5 a CLO5 28±9 ab 23±5 a 25±3 a 21±4 b 22±4 ab 21±4*a 22±5 ab 22±6 a CLO15 50±12 b 33±8** a 26±6** a 22±2** ab 22±3** ab 22±3**a 21±5** ab 19±4** a CLO30 34±9 a 27±9 a 23±10** a 19±7** b 16±4** b 15±2**b 15±2** b 16±8** a PAS (mmhg) GC 127±15 a 123±20 a 125±12 a 128±11 a 126±13 a 122±13a 121±7 a 131±8 a CLO5 133±15 a 127±14 a 121±23 a 116±16* ab 113±10* ab 120±17a 123±15 a 120±14 a CLO15 135±12 a 128±26 a 122±25 a 108±15** b 108±15** b 112±19*a 115±18 a 116±17 a CLO30 137±12 a 117±10** a 120±6** a 118±13**a b 113±11**a b 112±8**a 113±9** a 113±8** a Temp. ( o C) GC 39±0,4 a 39±0,4 a 39±0,3 a 39±0,3 a 39±0,3 a 39±0,3a 39±0,3 a 39±0,3 a CLO5 39±0,5 a 39±0,4 a 39±0,4 a 39±0,4 a 39±0,4* a 39±0,3**ab 39±0,3** b 39±0,5 a CLO15 39±0,5 a 39±0,7* a 39±0,5 a 38±0,2** a 38±0,4** a 38±0,3**ab 38±0,2** b 38±0,2** a CLO30 39±0,5 a 39±0,8* a 39±0,6* a 39±0,6** a 38±0,6** a 38±0,5**b 38±0,4** c 38±0,6** b SpO 2 (%) GC 98±1 a 98±2 a 98±1 a 99±1 a 99±1 a 98±2a 98±1 a 98±1 a CLO5 99±1 a 98±1 a 98±1 a 98±1 a 98±1 a 98±1a 99±15 a 99±1 a CLO15 96±2 b 97±1 a 97±2 a 97±1 a 96±1 a 96±1a 96±1 ab 97±1 ab CLO30 98±1 ab 97±2 a 96±3 a 96±3 a 96±3 a 96±3a 95±4 ab 95±3 b Médias significantes: *P < 0,05; **P < 0,01 para comparações intra-grupo, segundo teste de Dunnett. Médias seguidas de letras iguais não diferem entre si, para comparações inter-grupos, segundo teste de Tukey. 3

4 Na avaliação intragrupo observa-se redução da f onde CLO5 diferiu do basal aos 5 min, enquanto CLO15 e CLO30 diferiram dos 5 min e 15 min até 90 min, respectivamente, não havendo diferença no GC. Entre os grupos, CLO5 diferiu de GC no momento basal (0min) e aos 30 min e aos 60 min de CLO30. No tempo 0 min CLO15 diferiu de GC e de CLO30, alem dos 60 min, enquanto CLO30 diferiu de GC dos 30 aos 75 min (Tabela 1). Observou-se redução da PAS diferindo significativamente aos valores basais em todos os grupos, sendo aos 30 e 45 min para CLO5 e persistindo até 60 minutos em CLO15. No grupo CLO30 a diferença ocorreu dos 5 até os 90 min de avaliação. Na avaliação intergrupos somente CLO15 diferiu de GC aos 30 e 45 min de avaliação. Houve diminuição da temperatura retal aos 45, 60 e 75 min em relação ao basal no grupo CLO5, em CLO15 houve diferença significativa aos 5 e aos 30 min mantendo-se alterada até o final das avaliações e em CLO30 a diferença ocorreu já aos 5 min e permanecendo até os 90 min. Os grupos CLO5 e CLO15 diferiram de GC somente aos 75 min, enquanto CLO30 diferiu de GC somente aos 60 min, e aos 75 e 90 min dos demais grupos (Tabela 1). Na Tabela 1, pode-se notar que não houve diferença significativa na SpO 2 em relação aos valores basais. Quando comparados entre si, os valores médios de CLO15 foram significadamente menores de GC e CLO5 no momento zero e CLO30 diferiu somente no final das avaliações (90 min) dos grupos GC e CLO5. Observa-se na tabela 2 quanto à avaliação sedativa, que houve elevação significativa no escore de sedação em relação ao valo basal no grupo CLO5 aos 45 min de avaliação e nos grupos CLO15 e CLO30 aos 30 e 45 min. Na comparação intergrupo CLO15 diferiu de GC aos 30 e 45 min enquanto CLO30 diferiu dos 30 aos 60 min. Tabela 2. Avaliação da atividade sedativa de seis caninos submetidos à administração IM de solução salina (GC) ou diferentes doses de clonidina: 5 µg/kg (CLO5), 15 µg/kg (CLO15) ou 30 µg/kg (CLO30). Valores dispostos em medianas (limite inferior - limite superior). Momentos (minutos) GC 0 (0-0) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a 0 (0-1) a CLO5 0 (0-0) a 0 (0-1) a 1 (0-1) a 1 (0-2) ab 1 (1-2)*ab 1 (1-2) ab 1 (0-1) a 1 (0-1) a CLO15 0 (0-0) a 0.5 (0-1) a 1 (0-2) a 1.5 (1-2)* b 1.5 (1-2)*b 1 (0-2) ab 1 (0-2) a 1 (0-2) a CLO30 0 (0-0) a 1 (0-2) a 2 (0-2) a 2 (1-2)* b 2 (1-2)*b 1.5 (1-2) b 1 (1-2) a 1 (0-2) a Medianas significantes: *P <0,05 para comparações intra-grupo, segundo teste de Friedman. Medianas seguidas de letras iguais não diferem entre si, para comparações inter-grupos, segundo teste de Friedman. DISCUSSÃO Os efeitos cardiovasculares da administração de agonistas α2-adrenérgicos são característicos. Após administração intravenosa de xilazina (1,0 mg/ kg) a cães, ocorre diminuição da frequência cardíaca, elevação transitória da pressão arterial (por 5 a 10 min) seguida de diminuição para valores similares ou sensivelmente mais baixos do que os valores basais [6,9,11,16] elevação na resistência vascular sistêmica e diminuição no débito cardíaco [9,11,16]. A redução na frequência cardíaca observada se deve principalmente a redução no tônus do sistema nervoso simpático, e a magnitude dessa alteração irá depender do tônus simpático e da frequência cardíaca basal [10,21]. Os agonistas α2-adrenérgicos também podem causar bradicardia por uma atuação vagomimética direta [8,10,16]. No presente estudo após a administração intramuscular de clonidina todos os grupos tratados apresentaram redução significativa na frequência cardíaca de forma gradual e tendendo a ser dose-dependente visto que os menores valores foram observados com as maiores doses, chegando a ocorrer bradicardia (FC < 60 bpm) [7] no grupo CLO30 como descrito na tabela 1. Em huma- 4

5 nos, a clonidina causa uma redução na frequência cardíaca gradual e dose-dependente, com o pico do efeito entre min [21]. Ademais, a clonidina diminui as descargas nas fibras pré-ganglionares simpáticas do nervo esplâncnico, bem como nas fibras pós-ganglionares dos nervos cardíacos, por outro lado, estimula o fluxo parassimpático, o que pode contribuir para a redução da frequência cardíaca, como consequência do aumento do tônus vagal, bem como para a redução do impulso simpático [13,15]. Essa classe farmacológica possui um efeito bifásico na pressão arterial, paralelamente ao efeito simpaticolítico, os agonistas α2-adrenérgicos estimulam a musculatura vascular lisa periférica, causando vasoconstrição [19] e com o aumento da dose, além da dose terapêutica, a vasoconstrição irá sobrepor o efeito simpaticolítico, causando real hipertensão e consequente bradicardia reflexa [21]. Observou-se redução na PAS a partir dos 5 min em CLO30, mas as alterações em CLO5 e CLO15 só apareceram a partir dos 30 min, não sendo observado o efeito bifásico na pressão arterial no presente estudo, ocorrendo somente a redução na PAS, mas não se pode afirmar que no presente estudo não houve quadro de hipertensão inicial, pois a avaliação iniciou 5 min após a administração, momento em que o efeito hipertensor provavelmente já havia cessado e pela administração ter sido por via intramuscular. De acordo com Thurmon et al. [22] a concentração plasmática por essa via é mais baixa e quando do uso da xilazina não se observou o quadro hipertensivo. Segundo Daunt & Steffey [4] a hipertensão ocorre de maneira transitória por um período de dois a cinco min em equinos. Apesar de diferenças significantes na pressão arterial, não se observou quadros de hipotensão em nenhum animal (PAS < 100 mmhg) [7,10]. A administração da clonidina por via epidural em cães não causou alterações significativas, como bradicardia ou hipotensão [1,5]. A sedação com o uso de agonistas α2- adrenérgicos ira causar depressão respiratória secundaria a depressão do sistema nervoso central que é originada pela estimulação de receptores α2- adrenérgicos [20]. Para Moens [16], os agonistas α2- adrenérgicos parecem promover mínimas alterações na frequência respiratória e no padrão respiratório na maioria dos animais domésticos e essas alterações são dependentes da dose, da via, do fármaco e da espécie em questão [16]. Diferente das referencias, no presente estudo houve redução acentuada da frequência respiratória, onde houve uma redução de 47% em CLO30, mas se mantendo dentro dos valores considerados normais para cães, não havendo também diferença na saturação de oxigênio na oxihemoglobina, o que também pode explicar a redução na frequência respiratória é a sedação produzida por essa classe farmacológica, controlando a ansiedade [23]. Diminuição da temperatura corpórea tem sido relatada após a administração de agonistas α2- adrenérgicos, sendo relacionada à diminuição na produção de calor, devido à reduzida atividade muscular [22], bem como pela interferência nos mecanismos termorreguladores [24]. No presente estudo, a administração de clonidina resultou em diminuição significativa da temperatura corpórea, ademais a exposição a sala de experimentação pode ter contribuído para a queda na temperatura corpórea. Após a administração de clonidina todos os animais apresentaram sedação, onde a mesma perdurou por aproximadamente todo o período de avaliação, mas todos os animais mantiveram a habilidade de se locomover, havendo significante aumento N na pontuação, quando do aumento da dose. Os valores encontrados na avaliação sedativa do GC apresentado na Tabela 2 podem ser atribuídos ao decúbito dos animais no momento das avaliações. Os agonistas α2-adrenérgicos causam sedação pela ativação de receptores α2 póssinápticos no SNC, levando a diminuição da atividade simpática e liberação de noradrenalina tanto central quanto periférica [14], podendo diminuir em até 90% a concentração de catecolaminas circulantes, atenuando a excitação do sistema nervoso central [4]. CONCLUSÃO Conclui-se que a administração de clonidina intramuscular promoveu sedação leve (5 µg/kg) e leve a moderada com as doses de 15 e 30µg/kg, alem de alterações cardiorrespiratórias, devendo ser utilizada em animais hígidos. Novos estudos deverão ser realizados com associações a outras classes farmacológicas a fim de promover grau de sedação mais pronunciado. 5

6 NOTAS INFORMATIVAS 1 Solução Cloreto de Sódio 0,9%, HaleXistar, Goiânia, GO, Brasil. 2 Clonidin, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos LTDA, Itapira, SP, Brasil. 3 Dopller Vascular 841-A, Parks Medical Eletronics, Las Vegas, Nevada, USA. 4 Oxímetro de Pulso Cat. Mod JG Moryia, Ipiranga, SP, Brasil. 5 Termômetro Digital, Becton Dickinson, São Paulo, SP, Brasil. 6 Graphpad Instat 3.02, GraphPad Software Inc, San Diego, California, USA. Agradecimentos. Ao Programa de Bolsas de Iniciação Cientifica do Cesumar (PROBIC) pela bolsa de iniciação cientifica concedida. REFERÊNCIAS 1 Brondani J.T., Natalini C.C., Raiser A.G., Mazzanti A. & Prati L Analgesia epidural com clonidina ou romifidina em cães submetidos à cirurgia coxofemoral. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia. 56(2): Cassu R.N., Melchert A., Machado G.M. & Meirelles C.C Anestesia peridural com lidocaína isolada ou associada a clonidina: efeito cardiorrespiratório e analgésico em cães. Ciência Rural. 40(10): Dart C.M Advantages and disadvantages of using alpha-2 agonists in veterinary practice. Australian Veterinary Journal. 77(11): Daunt D.A., Steffey E.P Alpha-2 adrenergic agonists as analgesics in horses. Veterinary Clinics of North America- Equine Practice. 18(1): DeRossi R., Ferreira J.Z., Benites A.P., Hermeto L.C., João M. & Neto N Perineal analgesic actions of epidural clonidine in cattle. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 30(2): Haskins S.C., Patz J.D. & Farver T.B Xylazine and xylazine-ketamine in dogs. American Journal of Veterinary Research. 47(3): Haskins S.C Monitoring Anesthetized patients. In: Tranquilli W.J., Thurmon J.C. & Grimm K.A. (Eds). Lumb & Jones Veterinary Anesthesia and Analgesia. 4th edn. Philadelphia: Lippincot Willians & Wilkins, pp Hayashi Y., Maze M Alpha- 2 adrenoreceptor agonist and anesthesia. British Journal of Anaesthesia. 71(1): Hsu W.H., Lu Z.X. & Hembrough F.B Effect of xylazine on heart rate and arterial blood pressure in conscious dogs, as influenced by atropine, 4- aminopyridine, doxapram, and yohimbine. Journal of the American Veterinary Medical Association. 186(2): Khan Z.P., Ferguson C.N. & Jones R.M Alpha-2 and imidazoline receptor agonists: Their pharmacology and therapeutic role. Anaesthesia. 54(2): Klide A.M., Calderwood H.W. & Soma L.R Cardiopulmonary effects of xylazine in dogs. American Journal of Veterinary Research. 36(7): Kroin J.S., McCarthy R.J., Penn R.D., Lubenow T.J. & Ivankovich A.D Continuous intrathecal clonidine and tizanidine in conscious dogs: analgesic and hemodynamic effects. Anesthesia and Analgesia. 96(3): Langer S.Z., Cavero I. & Massingham R Recent developments in noradrenergic neurotransmission and its relevance to the mechanism of action of certain antihypertensive agents. Hypertension. 2(4): Mantz J Alpha 2 -adrenoceptor agonists: analgesia, sedation, anxiolysis, haemodynamics, respiratory function and weaning. Bailliere s Clinical Anesthesiology. 14(2): Maze M. & Tranquilli W Alpha-2 adrenoceptor agonists: defining the role in clinical anesthesia. Anesthesiology. 74(3): Moens Y The veterinary experience. Bailliere s Clinical Anesthesiology. 14(2): Monteiro E.R., Picoli F.M., Queiroz M.G.O., Campagnol D. & Quitzan J.G Effects of methadone, alone or in combination with acepromazine or xylazine, on sedation and physiologic values in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 35(6): Muzi M., Goff D.R., Kampine J.P., Roeriq D.L. & Ebert T.J Clonidine reduces sympathetic but maintains baroreflex responses in normotensive humans. Anesthesiology. 77(5):

7 19 Pypendop B.H. & Verstegen J.P Cardiovascular effects of romifidine in dogs. American Journal Veterinary Research. 62(4): Sinclair M.D A review of the physiological effects of α2- agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice. Canadian Veterinary Journal. 44(11): Talke P Pharmacodynamics of alpha 2 -adrenoceptor agonists. Bailliere s Clinical Anesthesiology. 14(2): Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Benson G.J. & Lumb W.V Preanesthetics and anesthetic adjuncts. In: Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Benson G.J. & Lumb W.V. (Eds). Lumb & Jones veterinary anesthesia. 3rd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp Tong C. & Eisenach J.C α2 adrenergic agonists. Anesthesiology Clinics of North America. 12: Wallin B.G. & Frisk-Holmberg M The antihypertensive mechanism of clonidine in man: evidence against a generalized reduction of sympathetic activity. Hypertension. 3(3): N Pub