medicamentos biossimilares

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1 medicamentos biossimilares melhor acesso. melhor saúde. medicamentos biossimilares manual 3 a edição

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3 medicamentos biossimilares melhor acesso. melhor saúde. medicamentos biossimilares manual SOBRE O GRUPO DE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES O Grupo de Medicamentos Biossimilares é um grupo sectorial da Medicines for Europe e representa as principais empresas envolvidas no desenvolvimento, fabrico e comercialização de medicamentos biossimilares em toda a Europa. Os nossos membros introduzem concorrência no mercado dos medicamentos biológicos, aumentando assim o acesso a tratamentos farmacológicos altamente inovadores para os doentes na Europa e em todo o mundo, e apoiando a sustentabilidade dos sistemas de saúde Europeus. SOBRE A MEDICINES FOR EUROPE A Medicines for Europe representa as indústrias de medicamentos genéricos, biossimilares e a indústria de valor acrescentado em toda a Europa. A sua visão é proporcionar um acesso sustentável a medicamentos de elevada qualidade na Europa, com base em 5 pilares importantes: doentes, qualidade, valor, sustentabilidade e parceria. Os seus membros empregam pessoas em mais de 350 fábricas e centros de I&D na Europa e investem até 17% do seu volume de negócios em inovação clínica. As empresas associadas da Medicines for Europe na Europa estão a aumentar o acesso aos medicamentos e simultaneamente a promover melhores resultados em saúde. Elas desempenham um papel fundamental na criação de sistemas de saúde europeus sustentáveis, ao continuarem a fornecer medicamentos genéricos de elevada qualidade e eficazes, inovando simultaneamente para criar novos medicamentos biossimilares, e colocando no mercado medicamentos de valor acrescentado que proporcionam melhores resultados em termos de saúde, maior eficiência e/ou segurança para os doentes no ambiente hospitalar. SOBRE A APOGEN A APOGEN Associação Portuguesa de Medicamentos Genéricos e Biossimilares, fundada em 2013, é uma organização de âmbito nacional, sem fins lucrativos, que se rege por critérios democráticos, independente do Estado e da Administração Pública. Somos constituídos por empresas da indústria farmacêutica presentes no mercado português e dedicadas à produção e/ou comercialização de medicamentos genéricos e biossimilares. Temos como missão divulgar os conceitos de medicamento genérico e medicamento biossimilar, contribuindo ativamente para o desenvolvimento deste segmento de mercado em Portugal. Pretendemos tornar os medicamentos mais acessíveis, num sistema de saúde sustentável, gerando ao Estado poupanças que permitem a libertação de verbas para a introdução no mercado de medicamentos verdadeiramente inovadores. Somos membros da Medicines for Europe, uma organização Europeia não-governamental que representa direta e indirectamente mais de 500 companhias farmacêuticas no espaço europeu. medicines for europe melhor acesso. melhor saúde.

4 índice Introdução... 6 O que este Manual Cobre A Quem se Destina este Manual? Resumo Executivo... 8 A Importância dos Medicamentos Biossimilares para: Doentes Médicos Farmacêuticos Grupos de Avaliação de Tecnologias de Saúde, Aprovisionamentos de Serviços de Saúde e Autoridades Nacionais para decisão de Preços e Comparticipação, Políticos, Conselheiros e Decisores Políticos, e Entidades Pagadoras de Serviços de Saúde Benefícios Económicos dos Medicamentos Biossimilares para a Saúde Nomenclatura de Medicamentos Biológicos, incluindo Medicamentos Biossimilares Medicamentos Biossimilares Seguros e Eficazes têm sido utilizados no Mercado da UE há 10 Anos A Ciência e a Tecnologia dos Medicamentos Biossimilares O Desenvolvimento de Produtos Biossimilares Introdução ao Conceito de Biossimilaridade : O Conceito Científico de Comparabilidade O Exercício de Comparabilidade por Etapas Primeira Etapa Comparabilidade da Qualidade (Comparabilidade físico-química e biológica) Segunda Etapa Comparabilidade Não Clínica (Estudos não clínicos comparativos) Terceira Etapa Comparabilidade Clínica (Estudos clínicos comparativos) 4 manual de medicamentos biossimilares

5 Extrapolação de Indicações Garantia de Qualidade para o Fabrico de Medicamentos Biológicos Regulamentação de Medicamentos Biossimilares Orientações Científicas Avaliação de Imunogenicidade Obtenção da Autorização de Introdução no Mercado Farmacovigilância Introdução de Medicamentos Biossimilares na Prática Clínica Identificação Interpermutabilidade O Futuro e a Conjuntura envolvente dos Medicamentos Biossimilares Biossimilares de Anticorpos Monoclonais Quadro Regulamentar para os Biossimilares fora da UE Orientações da OMS Informação Adicional Contribuidores Renúncia Glossário Acrónimos e Abreviaturas Referências Apêndice manual de medicamentos biossimilares

6 introdução O QUE ESTE MANUAL COBRE Este manual pretende fornecer informação atualizada sobre o progresso atual dos medicamentos biossimilares na União Europeia (UE). A primeira edição deste pequeno manual para medicamentos biossimilares foi publicada em Nessa altura, apenas 5 medicamentos biossimilares tinham sido autorizados na Europa, e tanto a legislação como os conceitos relativos a estes produtos eram muito recentes. Agora a situação evoluiu e sofreu alterações, como será descrito neste documento, e os benefícios clínicos e económicos para a saúde proporcionados pelos medicamentos biossimilares aos doentes, médicos e prestadores de cuidados de saúde são consideravelmente mais claros. Este manual descreve a ciência e a tecnologia aplicada e sujacente aos medicamentos biossimilares, como são produzidos e regulados, e muitas questões específicas em torno destes produtos, nomeadamente: a terminologia utilizada o significado de qualidade, eficácia e segurança e comparabilidade os objetivos e as metodologias de testes e ensaios clínicos e não clínicos o conceito de extrapolação de indicações acesso a medicamentos a importância da identificação de medicamentos a interpermutabilidade de medicamentos na prática clínica O manual foca-se na situação atual na UE, onde, após a autorização e lançamento de 20 medicamentos biossimilares desde 2006, os reguladores adquiriram a experiência que tem apoiado a evolução contínua das orientações científicas. O enquadramento regulamentar da UE assente na ciência tem-se revelado robusto e evoluiu para um enquadramento baseado em princípios científicos e conhecimento. 6 manual de medicamentos biossimilares

7 Adicionalmente, serão incluídas algumas observações sobre uma abordagem global aos medicamentos biossimilares. Existe uma secção específica dedicada a biossimilares de anticorpos monoclonais (mabs), uma vez que se trata de uma área em que ocorreram desenvolvimentos significativos, incluindo a autorização dos dois primeiros produtos biossimilares de anticorpos monoclonais contendo a substância ativa infliximab em Setembro de 2013 e etanercept em Janeiro de Um glossário de termos, destacados a negrito na primeira vez que são mencionados no texto, e uma lista de acrónimos ou abreviaturas bem como de referências, são também fornecidos na parte final do manual. A QUEM SE DESTINA ESTE MANUAL? Este manual pretende ser uma breve e conveniente fonte de referência para todos aqueles que precisam de compreender e adquirir mais conhecimento sobre os medicamentos biossimilares como uma subclasse de medicamentos biológicos (também designados como biofarmacêuticos), explicando a sua importância e benefícios, e dar respostas às muitas questões levantadas por esta opção terapêutica essencial. A primeira e a segunda edição (2007 e 2011, respetivamente) foram bem recebidas por muitos grupos de parceiros como uma fonte de informação sobre medicamentos biossimilares. Estes grupos incluem: doentes e grupos de defesa dos doentes médicos e prescritores farmacêuticos de farmácia comunitária e de farmácia hospitalar responsáveis pelo financiamento na área da saúde, e de cuidados de saúde a nível regional ou nacional grupos nacionais de Avaliação de Tecnologias de Saúde (ATS) autoridades nacionais de preços e comparticipações políticos, conselheiros e decisores políticos, e entidades pagadoras de serviços de saúde 7 manual de medicamentos biossimilares

8 A ciência, a regulação e a política farmacêuticas são áreas em rápido processo de mudança, particularmente em matéria de biotecnologia, e talvez mais especificamente no domínio dos medicamentos biossimilares, uma subclasse de medicamentos biológicos. A conjuntura dos produtos biossimilares aprovados e das suas orientações sofreu alterações desde As questões colocadas e problemas levantados pelo aparecimento destes produtos tornaram-se mais pertinentes à medida que a sua importância clínica e económica aumentou. A questão mais importante de todas é possivelmente o imenso impacto dos biossimilares de anticorpos monoclonais resumo executivo Os Medicamentos Biossimilares são uma importante subcategoria dos medicamentos biológicos, que podem ser definidos para efeitos deste manual como medicamentos que são fabricados utilizando organismos vivos ou derivados destes, através da biotecnologia. Os medicamentos biológicos são um dos segmentos com o mais rápido crescimento na indústria farmacêutica, ultrapassando o crescimento do mercado de pequenas moléculas e o crescimento total de medicamentos. Em 2014, as vendas mundiais de medicamentos biológicos atingiram um valor de quase 200 mil milhões de dólares. Na Europa, 7 dos 10 medicamentos mais vendidos em 2014 eram medicamentos biológicos 1. Nunca será demais referir a importância destes medicamentos para os orçamentos da saúde, bem como para a indústria farmacêutica e os seus rendimentos. Em 2014, cerca de 245 medicamentos biológicos foram autorizados na UE e nos EUA, representando 166 substâncias ativas diferentes 2. Mais de 300 encontram-se a ser investigados em ensaios clínicos 3. Após as patentes relevantes expirarem, os medicamentos biológicos também podem ser fabricados e comercializados por empresas que não aquela que originalmente comercializou o produto. Esta nova subclasse de medicamentos biotecnológicos é mais comummente conhecida como medicamentos biossimilares, que será o termo utilizado ao longo deste manual. Noutros textos podem ser denominados medicamentos biológicos similares, biossimilares, medicamentos biológicos subsequentes ou produtos bioterapêuticos similares. Os medicamentos biossimilares são versões de medicamentos biológicos existentes, cujos direitos de exclusividade de comercialização caducaram, e cuja qualidade, eficácia e segurança foram comprovadas sendo comparáveis às dos medicamentos de referência originadores. 8 manual de medicamentos biossimilares

9 FIGURA 1 > PANORÂMICA DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES SÃO UMA SUBCLASSE DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS fabricados utilizando organismos vivos ou derivados destes, pela aplicação de biotecnologia MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ORIGINADORES usados como medicamentos de referência para o desenvolvimento de medicamentos biossimilares MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES medicamentos biológicos que podem ser fabricados e comercializados após as patentes relevantes do medicamento biológico originador terem expirado Os medicamentos biossimilares oferecem uma importante oportunidade para proporcionar um maior acesso a cuidados de saúde acessíveis. Esta oportunidade tem uma importância no mínimo semelhante à do surgimento dos medicamentos genéricos nas últimas décadas. A concorrência no mercado, resultante da introdução de até mesmo um pequeno número de biossimilares, com uma boa relação custo-eficácia, irá poupar vários milhares de milhões de euros por ano à UE. O potencial a longo prazo de futuras poupanças associadas a medicamentos biossimilares, incluindo os anticorpos monoclonais biossimilares, será muito superior. Este novo domínio de desenvolvimento biotecnológico já fez grandes progressos desde que as práticas regulamentares, normas e legislação da UE foram adotadas pela primeira vez em para introduzir esta categoria de produtos na Europa. Desde então, vinte medicamentos biossimilares obtiveram aprovação Europeia para serem introduzidos no mercado. A grande maioria dos medicamentos biossimilares é aprovada pela Comissão Europeia (CE) através de um procedimento Europeu centralizado, que é supervisionado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA, sigla em inglês). O termo medicamento biossimilar é derivado da legislação da UE que regula este processo de aprovação, e refere-se a medicamentos biossimilares. Tal como sucede com todos os medicamentos, existem regulamentações e orientações Europeias em vigor para garantir a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos biossimilares. Qualidade, neste contexto, significa os controlos e normas que são consistentemente aplicados a todas as técnicas de fabrico, preparação e processamento do produto. Os principais aspetos de qualidade a considerar são a potência e a pureza do produto, que devem estar dentro dos limites apresentados pelo medicamento de referência. O desenvolvimento de biossimilares utiliza os mais recentes métodos analíticos e biotecnológicos de ponta, incluindo alguns que podiam não estar disponíveis quando o medicamento de referência foi autorizado pela primeira vez. 9 manual de medicamentos biossimilares

10 Para obterem aprovação, os medicamentos biossimilares têm de demonstrar que possuem os mesmos perfis de qualidade, segurança e eficácia que os medicamentos de referência originadores. Os medicamentos biossimilares são sujeitos a uma avaliação minuciosa relativamente à sua comparabilidade com o medicamento de referência. A dimensão deste exercício de comparabilidade é definida para cada produto, caso a caso, em estreita colaboração com a EMA. De forma consentânea com todos os outros medicamentos, os medicamentos biossimilares, uma vez autorizados, são permanentemente monitorizados para garantir a continuidade da sua segurança. Os dados de segurança dos doentes são recolhidos através de atividades robustas de farmacovigilância. Estas incluem medidas de farmacovigilância de rotina e monitorização específica, conforme detalhado no Plano de Gestão do Risco (PGR). Os termos biossimilares ou medicamentos biossimilares só devem ser utilizados para descrever versões subsequentes ou novas de medicamentos biológicos que foram aprovados na sequência de um rigoroso exercício de comparabilidade, conforme exigido na UE e noutros mercados altamente regulamentados. Os prestadores de cuidados de saúde podem agora trabalhar em conjunto com médicos e farmacêuticos para melhorar o acesso de um maior número de doentes a medicamentos biossimilares importantes, confiantes no conhecimento de que foram avaliados de forma aprofundada e científica pela EMA e aprovados pela Comissão Europeia como medicamentos seguros e eficazes. 10 manual de medicamentos biossimilares

11 a importância dos medicamentos biossimilares para: Durante mais de 30 anos 5, os doentes na UE beneficiaram da disponibilidade de medicamentos biológicos. Estes medicamentos revolucionaram a gestão de algumas das doenças mais difíceis de tratar e ajudaram a prolongar e a melhorar a vida de muitos doentes. No entanto, estes medicamentos biológicos são muito onerosos e em muitos casos estão fora do alcance de alguns doentes na UE que poderiam beneficiar da sua utilização 6. Alguns fabricantes de medicamentos têm a capacidade científica de produzir versões semelhantes de medicamentos biológicos conhecidos por medicamentos biossimilares. Após as patentes aplicáveis terem caducado, os fabricantes de biossimilares conseguem colocar estas versões de medicamentos biológicos à disposição dos doentes Europeus. Através de um rigoroso processo de desenvolvimento e avaliação regulamentar, estes medicamentos estão agora a ser aprovados pela Comissão Europeia como sendo comparáveis aos seus antecessores em termos de qualidade, eficácia e segurança. DOENTES Os doentes na Europa merecem ter acesso a opções seguras de tratamento biológico quando sofrem de doenças incapacitantes e potencialmente fatais. Os medicamentos biossimilares melhoram o acesso dos doentes a muitos destes medicamentos biológicos, por vezes de forma significativa 7. As poupanças potenciais que podem ser esperadas com a introdução de medicamentos biossimilares nos cuidados de saúde da UE irão provavelmente resultar num maior número de doentes a ter acesso aos medicamentos de que precisam. Além disso, os doentes podem estar confiantes de que estes produtos são avaliados e aprovados para utilização na Europa pelas mesmas autoridades científicas que aprovaram os seus antecessores (ou seja, os medicamentos de referência). Informação sobre medicamentos biossimilares específicos pode ser obtida junto de diversas fontes, incluindo a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e poderá ajudar os doentes a conversar sobre o benefício destes medicamentos com os seus prestadores de cuidados de saúde. 11 manual de medicamentos biossimilares

12 MÉDICOS Os medicamentos biossimilares proporcionam aos médicos uma opção terapêutica alternativa segura a medicamentos de referência essenciais, mas dispendiosos. O princípio científico do desenvolvimento de um medicamento biossimilar é um exercício de comparabilidade rigoroso em termos de qualidade, eficácia e segurança, que pretende demonstrar a similaridade do biossimilar com o medicamento de referência originador. Uma vez demonstrada a comparabilidade entre um determinado produto biossimilar e o produto de referência, então, como resultado, os perfis de segurança e eficácia estabelecidos para o produto de referência correspondente serão também aplicáveis ao produto biossimilar. A Comissão Europeia concede a Autorização de Introdução no Mercado válida dentro da União Europeia aos pedidos favoravelmente avaliados. Esta aprovação baseia-se no parecer científico positivo da Agência Europeia de Medicamentos na sequência de uma avaliação exaustiva dos dados. Assim, todos os medicamentos biossimilares são aprovados apenas após uma avaliação regulamentar exaustiva e rigorosa dos seus dados de registo, que incluirá sempre uma avaliação completa dos dados de comparabilidade integrada. Os medicamentos biossimilares proporcionam aos médicos a possibilidade de prescrever medicamentos alternativos de elevada qualidade, seguros e eficazes, em benefício do doente. FARMACÊUTICOS Os farmacêuticos desempenham um papel fundamental para garantir que os medicamentos mais adequados são disponibilizados aos doentes indicados no momento certo. Ao fazê-lo, os farmacêuticos estão certamente conscientes dos encargos crescentes dos medicamentos biológicos e são frequentemente encarregados com a tarefa de ajudar a gerir os orçamentos de cuidados de saúde da forma mais eficaz possível. Os medicamentos biossimilares oferecem uma opção terapêutica alternativa segura aos medicamentos biológicos já existentes e podem ajudar os farmacêuticos a melhorar o acesso dos doentes a estes medicamentos importantes, auxiliando-os, simultaneamente, na gestão dos seus orçamentos farmacêuticos. Os farmacêuticos desempenham um papel importante na avaliação crítica dos medicamentos biossimilares e na apresentação de recomendações para a sua utilização. Os farmacêuticos podem consultar os dados extensos publicados na página da internet da EMA para apoiar as suas avaliações. Devem também ser tranquilizados pelos robustos sistemas de avaliação regulamentar existentes na UE, que garantem que todos os medicamentos autorizados satisfazem as normas sobre qualidade, eficácia e segurança. 12 manual de medicamentos biossimilares

13 GRUPOS DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS DE SAÚDE, APROVISIONAMENTOS DE SERVIÇOS DE SAÚDE E AUTORIDADES NACIONAIS DE PREÇOS E COMPARTICIPAÇÃO Os medicamentos biossimilares oferecem alternativas terapêuticas equivalentes e mais económicas aos medicamentos biológicos existentes de custo elevado. Isto significa que mais doentes podem ser tratados com o mesmo orçamento e que, quando apropriado, o tratamento pode ser iniciado mais cedo no ciclo de tratamento. Os medicamentos biossimilares constituem uma oportunidade única para contribuir para a gestão dos custos crescentes com medicamentos biológicos na Europa. Da mesma forma que as versões genéricas de medicamentos químicos são hoje utilizadas de forma generalizada em todos os sistemas de saúde da UE, em níveis muito mais elevados do que durante a sua introdução inicial nos anos 80, podemos antecipar a ocorrência de um processo semelhante para as versões biossimilares de medicamentos biológicos. POLÍTICOS, CONSULTORES E DECISORES POLÍTICOS E ENTIDADES PAGADORAS DE SERVIÇOS DE SAÚDE Os medicamentos biossimilares introduzem maior concorrência no mercado Europeu de medicamentos biológicos, da mesma forma que os produtos farmacêuticos genéricos aumentam a concorrência no âmbito dos medicamentos não biológicos. Em resultado desta concorrência, mais doentes podem ter mais acesso a medicamentos biológicos essenciais e os custos dos tratamentos podem ser reduzidos. A concorrência estimula a inovação no seio da indústria farmacêutica Europeia. Estes benefícios devem encorajar os políticos, consultores e decisores políticos a continuarem a apoiar regulamentação adequada e a introdução rápida de medicamentos biossimilares no mercado de saúde Europeu. Embora a Agência Europeia de Medicamentos seja o órgão regulador que conduz o processo de avaliação científica, legalmente é a Comissão Europeia que concede uma autorização de introdução no mercado válida dentro da União Europeia a pedidos favoravelmente avaliados. 13 manual de medicamentos biossimilares

14 benefícios económicos de medicamentos biossimilares para a saúde Os Europeus podem agora ter uma vida ativa, saudável e participativa até uma idade avançada. No entanto, a combinação do envelhecimento e baixas taxas de natalidade também representa importantes desafios económicos e sociais. A melhoria dos cuidados de saúde é um dos fatores que contribuíram para aumentar a esperança de vida na UE ao longo do último século. Na UE, a esperança de vida à nascença para os homens deverá aumentar em 7,1 anos, atingindo os 84,8 em Para as mulheres, prevê-se um aumento de 6,0 anos, chegando aos 89,1 em O envelhecimento está a acelerar. A população em idade ativa na UE será reduzida em cerca de 7 milhões de pessoas até 2020 e em até cerca de 39 milhões até Em 2060, a UE terá cerca de duas pessoas em idade ativa para cada pessoa com mais de 65 anos, em comparação com quatro pessoas em idade ativa para cada pessoa com mais de 65 anos em Para apoiar a crescente população idosa, os países da UE serão obrigados a despender proporções crescentes do seu Produto Interno Bruto (PIB) para proporcionar o nível de cobertura de cuidados de saúde necessário. Novas e inovadoras terapêuticas, oferecendo avanços irrefutáveis, continuarão a agravar os custos e a aumentar as expetativas dos doentes. As despesas de saúde estão no topo da agenda de cada Estado-Membro da UE, com todos os governos incumbidos de prestar os melhores e mais atualizados cuidados de saúde aos doentes, ao mesmo tempo que tentam limitar os potenciais aumentos das despesas associadas. Os produtos farmacêuticos constituem um elemento valioso e significativo das despesas de saúde, e os prestadores de cuidados de saúde em toda a UE estão constantemente à procura de formas de reduzir o peso dos custos dos medicamentos. Ao longo das últimas três décadas, a introdução de medicamentos genéricos de alta qualidade teve um impacto significativo no aumento do acesso a medicamentos em toda a UE. Estas alternativas seguras de tratamento aos medicamentos originadores existentes têm contribuído para aumentar significativamente o acesso a medicamentos importantes para 14 manual de medicamentos biossimilares

15 um elevado número de doentes e, ao mesmo tempo, para gerir os orçamentos de saúde. De forma semelhante, os medicamentos biossimilares podem agora oferecer opções de tratamento alternativas a muitos medicamentos biológicos onerosos, permitindo assim o acesso de doentes que deles necessitam. Medicamentos biossimilares de elevada qualidade, aprovados na Europa através de um processo extensivo de avaliação regulamentar, proporcionam uma importante oportunidade para ajudar os governos a controlar os custos e a disponibilidade de medicamentos biológicos. Um estudo do Instituto IGES em 2012 calculou uma poupança esperada de 11,8 a 33,4 mil milhões de euros para 8 países da UE ao longo do período de No entanto, estes benefícios substanciais associados a medicamentos biossimilares apenas poderão ser alcançados se existirem mecanismos disponíveis para apoiar a sua introdução no mercado. A introdução mais lenta de produtos biossimilares na prática clínica resultará na incapacidade de alcançar as poupanças esperadas nos orçamentos de saúde e pode restringir cada vez mais o acesso a medicamentos. As poupanças acumuladas, ao longo dos próximos cinco anos, nos países da UE5 e nos EUA podem ir de 49 mil milhões até 98 mil milhões de euros manual de medicamentos biossimilares

16 nomenclatura de medicamentos biológicos, incluindo medicamentos biossimilares Os medicamentos biológicos encontramse disponíveis há mais de 30 anos. Estes incluem: produtos à base de hormonas, por exemplo, hormona de crescimento para distúrbios da hormona de crescimento, eritropoietina (EPO) para anemia no rim e outras doenças, insulina para diabetes e GCSF para neutropenia induzida por quimioterapia imunomoduladores, como interferão beta para esclerose múltipla anticorpos monoclonais (mabs), utilizados principalmente no tratamento do cancro e doenças autoimunes Fatores de coagulação sanguínea, por exemplo o fator VIII e IX para distúrbios sanguíneos como hemofilia enzimas para o tratamento de diversas condições, incluindo distúrbios metabólicos como a doença de Gaucher vacinas para a prevenção de muitas doenças, como as causadas por infeções pelo vírus do papiloma humano Outros fabricantes, além das empresas originadoras, têm a capacidade científica de produzir medicamentos biológicos similares aos produtos originais. Na União Europeia, esta nova categoria de medicamentos é denominada medicamentos biossimilares, ou biossimilares. O termo oficial mais extenso medicamentos biológicos similares é por vezes utilizado. Podem ser comercializados na sequência da perda de proteção da patente e de direitos de exclusividade do produto originador. Os medicamentos biossimilares autorizados na UE foram comparados com êxito aos seus medicamentos de referência, e demonstrou-se que lhes são equiparados em termos de qualidade (métodos e controlos de fabrico), eficácia (efeito desejado) e segurança (avaliação de risco-benefício). Informação detalhada sobre os medicamentos biossimilares aprovados encontra-se disponível nos Relatórios Públicos Europeus de Avaliação (EPAR, sigla em inglês), que são publicados nas páginas da internet da Agência Europeia de Medicamentos 11. Os termos biossimilares ou medicamentos biossimilares só devem ser utilizados para descrever versões subsequentes ou novas de medicamentos biológicos que foram aprovados na sequência da avaliação de um rigoroso exercício de comparabilidade, conforme exigido na UE e noutros mercados altamente regulamentados. 16 manual de medicamentos biossimilares

17 medicamentos biossimilares seguros e eficazes têm sido utilizados no mercado da UE há 10 anos Desde o advento da via legislativa biossimilar na UE, muitos destes produtos contendo variadas substâncias ativas biológicas foram autorizados através da via da biossimilaridade. Uma lista completa de todas as autorizações individuais de produtos biossimilares concedidas pela Comissão Europeia é apresentada na tabela seguinte. TABELA 1 > LISTA DOS MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES AUTORIZADOS NA UE (MARÇO DE 2016) Substância ativa Nome do medicamento biossimilar Data da autorização pela Comissão Europeia Titular da autorização de introdução no mercado Medicamento de referência SOMATROPINA Omnitrope Sandoz Genotropin Abseamed Medice Binocrit Sandoz EPOETINA FILGRASTIM INFLIXIMAB FOLITROPINA ALFA Epoetina alfa HEXAL Hexal Retacrit Hospira Silapo Stada Biograstim AbZ-Pharma Ratiograstim Ratiopharm TevaGrastim Teva Filgrastim HEXAL Hexal Zarzio Sandoz Nivestim Hospira Grastofil Apotex Accofil Accord Healthcare Inflectra Hospira Remsima Celltrion Ovaleap Teva Bemfola Finox Biotech Erypo /Eprex Neupogen Remicade Gonal f INSULINA GLARGINA Abasaglar Eli Lilly Lantus ETANERCEPT Benepali Samsung Bioepis Enbrel 17 manual de medicamentos biossimilares

18 Com base nos vários pareceres científicos emitidos ao longo dos últimos anos, é razoável esperar que existam novos pedidos e aprovações de medicamentos biossimilares nos próximos anos, especialmente para versões biossimilares de anticorpos monoclonais. a ciência e a tecnologia dos medicamentos biossimilares Os medicamentos biológicos consistem em moléculas de muito maiores dimensões do que os produtos farmacêuticos à base de substâncias químicas ativas, e cada um possui um conjunto de características naturalmente sujeito a alguma variabilidade. Tratam-se geralmente de proteínas ou polipéptidos. Esta variabilidade inclui a forma da molécula (dobramento) e o tipo e tamanho dos grupos de açúcar ou dos hidratos de carbono que lhe possam estar ligados (glicosilação). Todos os medicamentos biológicos, incluindo os biossimilares, são produzidos utilizando organismos vivos. O produto final tem de ser purificado a partir de uma mistura de milhares de outras moléculas presentes numa célula viva ou organismo vivo e, por conseguinte, o processo de produção requer tecnologias sofisticadas e validadas. FIGURA 2 > SEQUÊNCIA DE PRODUÇÃO CONVENCIONAL PARA O FABRICO DE UM MEDICAMENTO BIOLÓGICO CULTURA CELULAR FERMENTAÇÃO COLHEITA PURIFICAÇÃO FORMULAÇÃO PRODUTO ACABADO 18 manual de medicamentos biossimilares

19 FIGURA 3 > CRONOGRAMA DE DESENVOLVIMENTO DE UM MEDICAMENTO BIOSSIMILAR 1 1,5 anos Passo 1: Desenvolver um clone equivalente de célula hospedeira Passo 2: Preparar bancos de células do clone 1 1,5 anos Passo 3: Desenvolvimento do Processo Fermentação Purificação Passo 4: Aumento da escala do fabrico 3,5 4,5 anos Passo 5: Testes de Caracterização por Comparabilidade Analítica Estudos não clínicos Estudos clínicos Anos O DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS BIOSSIMILARES Introdução ao Conceito de Biossimilaridade : O Conceito Científico de Comparabilidade O princípio básico subjacente ao desenvolvimento de um produto biossimilar é a comparabilidade com o medicamento de referência. Não se trata de um novo conceito científico que se aplica apenas a medicamentos biossimilares. A comparabilidade, conforme avaliada através de um processo conhecido por exercício de comparabilidade, é um conceito crítico que tem sido desenvolvido para fazer comparações entre diferentes versões de quaisquer produtos biológicos em desenvolvimento. Os dados fornecidos por comparações desta natureza são necessários para mostrar que não existem diferenças significativas em termos de qualidade, eficácia e segurança entre as diferentes versões do produto em desenvolvimento. Após um dado produto ter sido autorizado pelas autoridades reguladoras, não é raro que sejam introduzidas alterações adicionais no processo de fabrico. Tais alterações são introduzidas durante o ciclo de vida do medicamento após a autorização inicial. Quando são feitas alterações, é necessário demonstrar que a segurança e a eficácia dos medicamentos permanecem comparáveis às do medicamento antes da implementação da alteração no processo de fabrico. Como princípio científico geral, comparabilidade não significa necessariamente que os medicamentos fabricados antes e depois da alteração sejam idênticos; em vez disso, a comparabilidade deve ser demonstrada. A comparabilidade demonstrada através do exercício de comparabilidade, juntamente com o conhecimento existente, deve ser suficientemente preditiva para garantir que quaisquer eventuais diferenças nos atributos de qualidade não têm um impacto adverso na eficácia ou segurança do produto. O mesmo princípio científico de comparabilidade aplica-se ao desenvolvimento de um produto biossimilar, que deve ser semelhante ao medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança para poder entrar no mercado da UE. O exercício de comparabilidade exigido para o biossimilar candidato e o medicamento de referência é considerado um trabalho complexo e difícil. No entanto, existem atualmente ferramentas de análise e validação altamente sofisticadas que permitem uma caracterização detalhada destes produtos e, sempre que necessário, podem ser realizados estudos não clínicos e clínicos cientificamente sólidos para confirmar a segurança clínica e eficácia comparativas. 19 manual de medicamentos biossimilares

20 FIGURA 4 > OS PILARES DO DESENVOLVIMENTO E AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE UM PRODUTO BIOSSIMILAR MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA Definição e Caracterização do Alvo Módulo de Qualidade (Desenvolvimento do Produto e Processos próprios) Comparabilidade Físico-química e Biológica Estudos Não Clínicos Comparativos Estudos Clínicos Comparativos Plano de Gestão do Risco O DESENVOLVIMENTO DE BIOSSIMILARES É FUNDAMENTALMENTE COMPARATIVO O Exercício de Comparabilidade por Etapas O desenvolvimento de um medicamento biossimilar requer um desenvolvimento abrangente de produtos e processos, além de testes comparativos a todos os níveis, nomeadamente em etapas de qualidade, não clínicas e clínicas. O objetivo é garantir que o produto biossimilar se equipara ao seu medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança. Consequentemente, o mesmo medicamento de referência é utilizado para o exercício de comparabilidade ao longo de todo o programa de desenvolvimento de medicamentos do produto biossimilar. Primeira Etapa Comparabilidade da Qualidade (Comparabilidade físicoquímica e biológica) O programa de desenvolvimento da qualidade pode incluir: Um programa exaustivo de caracterização que deve ser realizado para comparar os atributos de qualidade físico-químicos e biológicos, incluindo a pureza do potencial medicamento biossimilar, relativamente ao medicamento de referência. Isto é alcançado utilizando um número elevado e variado de diferentes métodos analíticos de ponta, uma vez que um só não conseguiria caracterizar todos os aspetos de um produto. Um processo de desenvolvimento modificado, se forem identificadas diferenças significativas nas análises, até que o produto gerado apresente um perfil que corresponda ao perfil do medicamento de referência. Modificações contínuas em todas as fases do processo de desenvolvimento, de forma que o medicamento biossimilar final se equipare em termos de qualidade ao medicamento de referência de acordo com todos os critérios exigidos pela Agência Europeia de Medicamentos quando a documentação é submetida para avaliação e obtenção de autorização de introdução no mercado. 20 manual de medicamentos biossimilares

21 Segunda Etapa Comparabilidade Não Clínica (Estudos não clínicos comparativos) Estudos não clínicos (por vezes denominados pré-clínicos) devem ser realizados para medicamentos biossimilares, como sucede com todos os outros medicamentos biológicos, antes do início de qualquer ensaio clínico envolvendo seres humanos. Os dados não clínicos de um produto biossimilar são normalmente gerados através de um programa personalizado consistindo numa série de testes in vitro ou, em casos excecionais, estudos realizados em animais, conforme estabelecido pelas orientações da UE. Os estudos não clínicos devem ser conduzidos numa abordagem por etapas: estudos analíticos e estudos farmacotoxicológicos in vitro devem ser realizados primeiro, sendo depois tomada uma decisão, relativamente à extensão do trabalho, se algum estudo in vivo, realizado em animais, será necessário. Caso uma avaliação in vivo seja considerada necessária, o desenho experimental dos estudos de FC e/ou FD e/ou de segurança devem seguir os princípios de substituição, aperfeiçoamento e redução (conhecidos por princípios dos 3R Replacement, Refinemente Reduction) 12. O objetivo destes estudos é fornecer um apoio adicional à comparabilidade ou detetar diferenças potenciais entre o medicamento biossimilar e o de referência. Terceira Etapa Comparabilidade Clínica (Estudos clínicos comparativos) Os ensaios clínicos também têm uma natureza comparativa no caso do desenvolvimento de um biossimilar. No entanto, não são necessários ensaios clínicos na mesma medida que seriam exigidos para uma nova substância ativa. Tal deve-se à experiência clínica adquirida com a utilização do medicamento de referência, acumulada ao longo de vários anos. Além disso, os ensaios clínicos de medicamentos biossimilares não visam demonstrar eficácia e segurança per se, uma vez que estas já foram estabelecidas para o medicamento de referência. A intenção dos ensaios clínicos é confirmar a existência de um desempenho clínico comparável entre o biossimilar e o medicamento de referência. Consequentemente, o desenho experimental do programa de desenvolvimento clínico tem em consideração a natureza e as características do medicamento e a sua utilização pretendida, bem como o grau de comparabilidade entre o perfil do medicamento biossimilar e o do produto de referência. Quanto mais próximos forem os perfis do medicamento biossimilar e do de referência e maior a similaridade (demonstrada através de estudos apropriados, por exemplo, qualidade comparativa, ensaios biológicos e de ligação ao recetor e estudos in vitro), maior a possibilidade de um programa de ensaios clínicos personalizado poder ser aceite pelos reguladores. Isto significa que, se for demonstrado um nível de comparabilidade aprofundado entre o produto biossimilar e o medicamento de referência, a experiência clínica adquirida com o medicamento de referência e a sua eficácia estabelecida e perfil de segurança podem ser considerados, pois os perfis de segurança e eficácia do medicamento de referência são igualmente relevantes para o medicamento biossimilar baseado numa comparabilidade comprovada entre o medicamento de referência e o biossimilar. Os ensaios clínicos personalizados ajudam a confirmar que os perfis de eficácia e segurança do biossimilar e do medicamento de referência são comparáveis, evitando simultaneamente a realização de testes em humanos desnecessários. Consequentemente, os custos de desenvolvimento muito elevados associados a ensaios clínicos podem ser reduzidos. 21 manual de medicamentos biossimilares

22 O exercício de comparabilidade clínica é conduzido numa abordagem por etapas e é geralmente iniciado com estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos. Como etapa adicional, estes estudos podem ser seguidos por um estudo de eficácia clínica e segurança comparativo e confirmatório no âmbito de uma indicação representativa, utilizando a população/modelo de doente mais sensível. Além da eficácia comparativa, deve ser também demonstrado um perfil de segurança comparável em termos de gravidade e frequência de diferentes efeitos secundários. A avaliação de perfis de imunogenicidade comparáveis para o medicamento biossimilar e o de referência faz também parte dos dados de segurança clínica. FIGURA 5 > A FINALIDADE DO EXERCÍCIO DE COMPARABILIDADE Medicamento de referência Conhecimento clínico existente Exercício de comparabilidade Produto biossimilar O principal objetivo da avaliação de um produto biossimilar não é a caracterização do perfil benefício-risco do produto enquanto tal, mas antes a avaliação qualitativa e quantitativa da comparabilidade (similaridade) do produto biossimilar com o medicamento de referência. 22 manual de medicamentos biossimilares

23 FIGURA 6 > FASES DE DESENVOLVIMENTO DE UM MEDICAMENTO BIOSSIMILAR Definir e caracterizar o medicamento de referência Concluir o desenvolvimento do produto e processo do medicamento biossimilar Confirmar a comparabilidade entre o medicamento biossimilar e o produto de referência QUALIDADE Caracterização físico-química Caracterização biológica NÃO CLÍNICA Vários estudos in vitro, estudos in vivo em casos excecionais CLÍNICA Estudos comparativos de farmacocinética/farmacodinâmica, eficácia e segurança, conforme necessário EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES Os medicamentos biológicos (originadores) são frequentemente utilizados em mais do que uma indicação. O mecanismo de ação para estas diversas indicações é frequentemente o mesmo. Pode ocorrer que a demonstração de similaridade clínica comprovada para uma indicação possa ser extrapolada para outras indicações. A versão atual das orientações do CHMP (sigla em inglês) em matéria de biossimilares sobre questões clínicas e não clínicas indica: Quando a comparabilidade de um biossimilar é demonstrada numa indicação, a extrapolação dos dados clínicos para outras indicações do medicamento de referência poderá ser aceitável, mas deverá ser cientificamente justificada. O racional científico para esta extrapolação de indicações é a comparabilidade comprovada e aprofundada entre o candidato biossimilar e o seu medicamento de referência, em todos os níveis do desenvolvimento de medicamentos biossimilares. Consequentemente, as orientações atuais afirmam: A extrapolação deve ser considerada à luz da totalidade dos dados, isto é, dados de qualidade, não clínicos e clínicos. Esperase que a segurança e a eficácia possam ser extrapoladas quando a comparabilidade do biossimilar tiver sido demonstrada através de análises físico-químicas e estruturais, bem como por testes funcionais in vitro complementados com dados clínicos (eficácia e segurança e/ou dados de FC/FD) numa indicação terapêutica. 13 Adicionalmente, as orientações atuais afirmam também: Em casos excecionais, a realização de um ensaio clínico confirmatório pode ser objeto de isenção se as análises físicoquímicas, estruturais e biológicas in vitro e os estudos de FC humana, em conjunto com uma combinação de marcadores de FD que evidenciam a ação farmacológica e concentração da substância ativa, fornecerem evidências sólidas de comparabilidade do biossimilar manual de medicamentos biossimilares

24 Os medicamentos biossimilares são desenvolvidos para se equipararem ao seu medicamento de referência em termos de qualidade, segurança e eficácia. Por conseguinte, existe justificação científica para que a experiência clínica adquirida com o produto biossimilar possa ser extrapolada para todas as indicações para as quais o medicamento de referência se encontra autorizado. Nem todos os medicamentos biológicos estarão necessariamente disponíveis na forma de medicamento biossimilar. A ciência e a tecnologia, o custo muito elevado do desenvolvimento e produção, e também a dimensão do mercado (número de doentes), devem ser considerados por um potencial fabricante. GARANTIA DE QUALIDADE PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Tanto os medicamentos de referência originadores como os medicamentos biossimilares são fabricados sob condições cuidadosamente controladas para garantir que os produtos são produzidos de forma consistente e fabricados com a qualidade requerida. Estas condições controladas são conhecidas por Boas Práticas de Fabrico (BPF). Na União Europeia, a fim de determinar se as condições de fabrico necessárias se encontram implementadas, são realizadas inspeções de 24 manual de medicamentos biossimilares

25 BPF, coordenadas pela EMA e conduzidas pelas Autoridades Reguladoras Nacionais, para todos os medicamentos biológicos (incluindo os medicamentos originadores e os biossimilares). Uma vez que o desenvolvimento e o fabrico de medicamentos biossimilares é uma área complexa, requer um elevado nível de competência técnica e o estabelecimento de uma base tecnológica dispendiosa, pelo que também comporta um considerável grau de risco comercial. Os medicamentos biossimilares são fabricados utilizando a mais recente tecnologia de ponta, garantindo os mais elevados padrões de qualidade disponíveis. Os medicamentos biossimilares são geralmente melhor caracterizados do que os seus medicamentos de referência foram no momento da sua autorização inicial, 10 a 20 anos antes. 25 manual de medicamentos biossimilares

26 regulamentação de medicamentos biossimilares ORIENTAÇÕES CIENTÍFICAS A UE foi a primeira região do mundo a definir uma política e um quadro legal para a aprovação de produtos biossimilares. O conceito de medicamento biológico similar foi introduzido na legislação da UE em 2003, tendo sido desenvolvido com a adoção da legislação farmacêutica da UE revista em Com a criação do quadro legal para os medicamentos biossimilares, a EMA, em conjunto com o Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, sigla em inglês), o Grupo de Trabalho de Biotecnologia (BWP, sigla em inglês) e o Grupo de Trabalho de Medicamentos Biológicos Similares (BMWP, sigla em inglês), desenvolveram orientações específicas para abordar todos os aspetos do desenvolvimento, produção, análise e regulação de medicamentos biossimilares. Isto foi realizado após consulta com todas as partes interessadas relevantes, que incluem entidades reguladoras nacionais, grupos consultivos científicos, a indústria, médicos e grupos de doentes. As orientações iniciais, publicadas em 2005 e 2006, incluíam uma orientação abrangente, bem como outras orientações mais gerais relativas à qualidade do produto, questões clínicas e não clínicas. Estas orientações foram revistas de acordo com os últimos pontos de vista dos reguladores, que evoluíram com base em desenvolvimentos científicos e tecnológicos, bem como na experiência adquirida nos últimos dez anos desde que os primeiros produtos biossimilares ficaram disponíveis para doentes na UE. Além disso, existem também orientações aplicáveis a produtos específicos que descrevem os requisitos não clínicos e clínicos, e a EMA encontra-se em pleno processo de elaboração de orientações adicionais e revisão das existentes (para obter mais informação, consulte o apêndice 1). Edifício da EMA em Londres 26 manual de medicamentos biossimilares

27 FIGURA 7 > PERSPETIVA ESQUEMÁTICA DAS ORIENTAÇÕES ATUAIS EM MATÉRIA DE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES ORIENTAÇÕES RELEVANTES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES ORIENTAÇÕES ABRANGENTES SOBRE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES GERAIS QUALIDADE NÃO CLÍNICAS E CLÍNICAS ORIENTAÇÕES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES ESPECÍFICOS Insulina Somatropina G-CSF EPO LMWH IFN-α FSH IFN-β mabs OUTRAS ORIENTAÇÕES RELEVANTES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES COMPARABILIDADE QUALIDADE COMPARABILIDADE NÃO CLÍNICA E CLÍNICA IMUNOGENICIDADE BIOEQUIVALÊNCIA BIOANALÍTICA ESTATÍSTICA FARMACOVIGILÂNCIA AVALIAÇÃO DE IMUNOGENICIDADE Todos os medicamentos biológicos, em contraste com os medicamentos convencionais, demonstram uma maior capacidade de induzir uma reação imunológica, uma vez que se tratam de polipéptidos ou proteínas e podem, portanto, ser reconhecidos pelo sistema imunitário como um corpo estranho. Imunogenicidade é a capacidade de uma substância específica causar uma resposta imunológica indesejável que é induzida por mais do que um único fator. A resposta imunológica é complexa e, além da formação de anticorpos, envolve outros eventos como a ativação de células T ou a ativação da resposta imunitária inata, que podem contribuir para o desenvolvimento de uma potencial resposta adversa. Em muitos doentes, uma resposta imunológica não resulta em consequências clínicas. Contudo, existe o potencial de ocorrência de reações imunológicas gerais que podem provocar sintomas de alergia ou anafilaxia. Além disso, as respostas imunológicas podem provocar reações que resultam na perda do efeito do medicamento ou, em casos muito raros, reações que provocam um aumento da atividade do sistema imunológico. A imunogenicidade pode ser influenciada por fatores relacionados com o próprio medicamento, incluindo o processo de fabrico e a formulação, e também por fatores relacionados com a suscetibilidade individual de um doente, a doença e o método de tratamento, incluindo o estado imunitário de doentes oncológicos, e a via de administração manual de medicamentos biossimilares

28 Estes fatores são cuidadosamente avaliados durante o desenvolvimento de todos os medicamentos biológicos, incluindo os medicamentos biossimilares. A imunogenicidade dos medicamentos biológicos não pode frequentemente ser totalmente prevista utilizando estudos préclínicos in vitro e ex-vivo, e são geralmente necessários estudos de imunogenicidade clínica antes da obtenção da aprovação e, por vezes, também após a mesma. A orientação substancial relativa à avaliação da imunogenicidade é fornecida por orientações compiladas especificamente para proteínas terapêuticas derivadas de biotecnologia, incluindo medicamentos biossimilares. Os requisitos para produtos específicos relativos à avaliação da imunogenicidade estão descritos nas orientações específicas correspondentes para medicamentos biossimilares. A maior dimensão e complexidade, bem como a natureza da ação de anticorpos monoclonais em comparação com medicamentos biológicos de menor dimensão (por exemplo, epoetina), levou à elaboração de orientações que abordam a imunogenicidade associada a este tipo de medicamentos (consultar a tabela no Apêndice). Uma vez que imunogenicidade específica do doente pode por vezes emergir apenas após exposição e utilização prolongadas, pode ser necessário realizar testes de imunogenicidade sistemáticos adicionais após a autorização de introdução no mercado ter sido concedida. A avaliação da imunogenicidade pode fazer parte dos Planos de Gestão de Risco (PGR) pós-autorização e das atividades de farmacovigilância. A União Europeia continua a ser líder a nível mundial no desenvolvimento de orientações científicas para medicamentos biossimilares. OBTENÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento derivado de biotecnologia deve ser submetido à Agência Europeia de Medicamentos e avaliado pelo Procedimento Centralizado. Este procedimento envolve duas equipas de avaliação independentes provenientes de dois Estados-Membros, além de peritos científicos de todos os outros Estados-Membros que avaliam os dados no dossier de registo. Cada perito nacional do CHMP é apoiado por outros peritos nacionais que também podem dar o seu contributo. As autoridades reguladoras da UE são conhecidas pela sua competência na avaliação de medicamentos biológicos e, por conseguinte, são muito experientes na avaliação de dados de exercícios de comparabilidade. O dossier de registo de um medicamento biossimilar que é apresentado a estes peritos contém um conjunto de dados baseado nos requisitos previstos nas orientações científicas adequadas. Se estes dados forem considerados integralmente satisfatórios, o produto biossimilar receberá uma autorização de introdução no mercado concedida pela Comissão Europeia. Apenas então poderá a empresa comercializar o medicamento na União Europeia (e também nos estados EEE- EFTA; Islândia, Liechtenstein e Noruega). 28 manual de medicamentos biossimilares

29 TABELA 2 > CONJUNTO DE DADOS NECESSÁRIO PARA UM PEDIDO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, APRESENTADO À AGÊNCIA EUROPEIA DA MEDICAMENTOS DADOS DE QUALIDADE DADOS NÃO CLÍNICOS DADOS CLÍNICOS FARMACO- VIGILÂNCIA A qualidade dos medicamentos biossimilares deve satisfazer os mesmos requisitos e normas que o medicamento de referência. O dossierde registo inclui todos os dados necessários para estabelecer a qualidade do produto, incluindo: Definições e descrições do processo de fabrico e ensaios de controlo e normas associados Dados sobre a consistência do fabrico (controlo de qualidade do processo) Dados sobre testes analíticos (estrutura molecular, potência e pureza/perfil de impurezas) Dados sobre a estabilidade do produto Além disso, os resultados do exercício de comparabilidade integra com o medicamento de referência deverão ser apresentados. O dossier de registo de um medicamento biossimilar incluirá normalmente dados não clínicos comparativos. O número de dados não clínicos necessários é específico para o produto e será determinado caso a caso. Os seguintes testes não clínicos são normalmente incluídos: Vários estudos in vitro Em casos excecionais, estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos incluindo ensaios de tolerância local em modelos apropriados O dossier de registo de um medicamento biossimilar incluirá normalmente dados clínicos, resumindo os resultados de ensaios clínicos comparativos realizados em voluntários saudáveis e em doentes, utilizando o produto biossimilar. A maioria dos medicamentos biossimilares conta com a realização de extensos estudos comparativos, frequentemente incluindo várias centenas de doentes. As empresas que apresentam um pedido de autorização de introdução no mercado devem submeter todos os resultados dos seus ensaios, tanto positivos como negativos. São necessários dados de imunogenicidade. Um Plano de Gestão de Risco (PGR), que é uma descrição detalhada dosistema de gestão de risco da empresa, deverá ser submetido juntamente com o dossierde registo. O PGR descreve o conhecimento existente sobre a segurança do medicamento e, ainda, como o fabricante irá continuar a monitorizar e a resolver quaisquer lacunas de conhecimento, potenciais ou conhecidas, bem como as medidas necessárias para evitar ou minimizar qualquer risco potencial inerente ao medicamento. O Plano de Gestão de Risco também inclui a descrição do sistema de farmacovigilância de rotina, que obriga à apresentação de Relatórios Periódicos de Segurança (RPS). 29 manual de medicamentos biossimilares

30 Os medicamentos biossimilares, tal como todos os medicamentos biológicos na Europa, são sujeitos a uma rigorosa avaliação regulamentar e científica pelos mesmos comités de peritos científicos da Agência Europeia de Medicamentos. O resumo dos dados e do processo de avaliação do medicamento, designado por Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR), é disponibilizado ao público. O EPAR é elaborado pela Agência Europeia de Medicamentos e publicado na sua página da internet após a emissão da autorização de introdução no mercado pela Comissão Europeia. FARMACOVIGILÂNCIA Todas as empresas farmacêuticas Europeias são legalmente obrigadas a monitorizar continuamente a utilização e os efeitos de todos os seus medicamentos. As empresas devem ter sistemas implementados para recolher, detetar, avaliar e notificar quaisquer reações adversas ou outros problemas relacionados com o medicamento. A ciência e as atividades destes processos são conhecidas por Farmacovigilância. Tal como sucede com todos os novos medicamentos, a empresa é obrigada a apresentar um Plano de Gestão de Risco (PGR), que é uma descrição detalhada do sistema de gestão de risco da empresa. Este PGR deve ser aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos e faz parte integral da autorização de introdução no mercado. O PGR descreve o conhecimento existente sobre a segurança do medicamento e, ainda, como o fabricante irá continuar a monitorizar e a resolver quaisquer lacunas de conhecimento, potenciais ou conhecidas, bem como as medidas necessárias para evitar ou minimizar qualquer risco potencial inerente ao medicamento. No caso de um medicamento biossimilar, o PGR baseia-se essencialmente no perfil de segurança do medicamento de referência e em quaisquer estudos exigidos ou que se sabe terem sido realizados com o medicamento de referência. O PGR é publicado no Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) após a autorização do medicamento e deve ser mantido atualizado ao longo do ciclo de vida do mesmo. Uma vez iniciada a comercialização, as empresas devem preparar relatórios regulares para analisar todos os dados de segurança disponíveis para o medicamento em questão. Estes intitulam-se Relatórios Periódicos de Segurança (RPS). A finalidade destes relatórios é detetar a existência de alguma alteração na relação risco-benefício de um medicamento. Por vezes são também necessários Estudos de Segurança Pós-autorização (PASS, sigla em inglês). Para a notificação de reações adversas medicamentosas (RAM) relativas a qualquer medicamento biológico, é de particular importância a clara identificação do medicamento em termos de fabrico. 30 manual de medicamentos biossimilares

31 Portanto, a legislação da UE exige que toda e qualquer notificação de reações adversas de um medicamento biológico inclua o nome do medicamento e o respetivo número de lote. Desta forma, uma suspeita de reação adversa pode ser associada ao medicamento correto. A nova legislação de farmacovigilância da UE prevê igualmente que, para todos os medicamentos com uma nova substância ativa e todos os novos medicamentos biológicos, incluindo novos medicamentos biossimilares, deve ser adicionado um símbolo de cor preta e uma frase a solicitar a notificação de reações adversas no resumo das características do medicamento e no folheto informativo. A Agência Europeia de Medicamentos é também responsável pelo desenvolvimento e manutenção da EudraVigilance, que é uma rede de tratamento de dados e um sistema de gestão para a notificação e avaliação de suspeitas de reações adversas durante a fase de desenvolvimento e após a autorização de introdução no mercado de medicamentos no Espaço Económico Europeu (EEE). As reações adversas notificadas à EMA ou às Autoridades Competentes Nacionais (ACN) pelas empresas farmacêuticas, por profissionais de saúde, como médicos, farmacêuticos ou enfermeiros, por doentes, ou que são retiradas da literatura científica mundial por meio de monitorização contínua ativa, são coligidas na EudraVigilance. Todos os medicamentos biológicos, incluindo os biossimilares, obedecem às mesmas regras de farmacovigilância. Adicionalmente, as notificações de reações adversas de um medicamento biológico são obrigadas a incluir o nome do medicamento e o respetivo número de lote. 31 manual de medicamentos biossimilares

32 introdução de medicamentos biossimilares na prática clínica IDENTIFICAÇÃO Em conformidade com a legislação da UE aplicável a todos os medicamentos, cada biossimilar será designado por um nome de fantasia (designação comercial) ou pelo nome da substância ativa acompanhado do nome da empresa. Cada medicamento biossimilar é por conseguinte claramente identificável pela sua designação única, que deverá ser formalmente acordada pela EMA como parte do processo de aprovação. Os dois primeiros medicamentos biossimilares autorizados na Europa possuem nomes de fantasia (isto é, Omnitrope e Valtropin ) e ambos contêm a mesma substância ativa, somatropina. Somatropina é o nome científico desta substância ativa. O nome científico é geralmente designado por DCI (Denominação Comum Internacional), que também é conhecido como nome genérico. A DCI também é aprovada pela EMA durante a avaliação científica do medicamento biossimilar. O nome de um medicamento é muito importante para uma identificação clara, prescrição e dispensa do mesmo em condições de segurança, bem como no âmbito da monitorização da sua utilização segura durante todo o ciclo de vida do medicamento. A nova legislação de farmacovigilância da UE inclui também uma disposição sobre a identificação de medicamentos biológicos. Esta disposição estipula que os Estados-Membros devem assegurar, através de métodos de recolha de informação e, se necessário, através do acompanhamento das notificações de reações adversas, que todos os medicamentos biológicos receitados, distribuídos ou vendidos no seu território e que sejam alvo de uma tal notificação são identificáveis. Todos os fabricantes farmacêuticos e biofarmacêuticos utilizam várias técnicas para conseguirem localizar os seus medicamentos a qualquer momento. Estas incluem rotulagem, numeração de lote e embalagem únicas. Todos os medicamentos biossimilares são claramente identificáveis pelo seu nome único. 32 manual de medicamentos biossimilares

33 INTERPERMUTABILIDADE Interpermutabilidade refere-se à prática médica de mudar de um medicamento para outro que lhe é equivalente, num dado contexto clínico, por iniciativa ou com a concordância do médico prescritor. Considera-se que um medicamento é interpermutável se puder ser administrado ou dispensado em vez de outro produto clinicamente equivalente. Os dados científicos regulamentares, publicados através do EPAR (Relatório Público Europeu de Avaliação), devem orientar as decisões dos médicos prescritores em matéria de interpermutabilidade. No contexto de interpermutabilidade, é importante assinalar que se uma empresa originadora alterar o processo de fabrico de um produto existente, a interpermutabilidade entre os medicamentos pré- e pós-alteração é aceite desde que a alteração seja apoiada por um conjunto de dados de comparabilidade que analisam o produto pré- e pós-alteração. A mesma abordagem deve ser adotada para os medicamentos biossimilares, baseada nos dados de comparabilidade com um medicamento de referência. Interpermutabilidade refere-se à prática médica de mudar de um medicamento para outro que lhe é equivalente, num dado contexto clínico, por iniciativa do médico prescritor ou com a sua concordância. 33 manual de medicamentos biossimilares

34 Os biossimilares são interpermutáveis com os seus medicamentos de referência sob a supervisão de um profissional de saúde. A posição completa da Agência Finlandesa de Medicamentos sobre a interpermutabilidade de biossimilares está disponível no sítio da internet da Fimea 16. É importante reiterar que os medicamentos biossimilares são equiparados ao seu medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança. É geralmente necessária uma demonstração de equivalência terapêutica para adotar a posologia (recomendações de dose) do medicamento de referência 17. Os dados exaustivos de comparabilidade, bem como os dados de pós-comercialização, demonstrarão, por conseguinte, que é seguro e eficaz trocar entre o medicamento de referência e o medicamento biossimilar, dose por dose. O processo clínico de um doente tratado com um medicamento biológico deve conter informação relativa ao medicamento biológico, incluindo o número de lote desse produto, a fim de assegurar a rastreabilidade do produto caso ocorra algum problema. A posição da Comissão de Avaliação de Medicamentos Holandesa revista em 2015 em matéria de biossimilares e interpermutabilidade está disponível no sítio da internet da MEB manual de medicamentos biossimilares

35 o futuro e a conjuntura em desenvolvimento dos medicamentos biossimilares BIOSSIMILARES DE ANTICORPOS MONOCLONAIS Os anticorpos monoclonais (mabs) terapêuticos foram desenvolvidos pela primeira vez nos anos 1970 e 1980, tendose tornado numa classe muito importante de medicamentos biológicos. Têm o potencial de poderem tratar e serem dirigidos contra numerosas doenças, incluindo cancro, artrite reumatoide, esclerose múltipla e outras doenças graves, nas quais se acredita que perturbações imunológicas são responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Os anticorpos monoclonais são proteínas altamente específicas que são produzidas a partir de um único clone de células do sistema imunitário. Isto permite uma ligação muito específica ao alvo para que os produtos resultantes tenham um alvo precisamente definido. Dada a rápida evolução da biotecnologia e o aumento da experiência com pedidos de aprovação de medicamentos biossimilares, o quadro regulamentar da UE encontra-se continuamente em evolução. 35 manual de medicamentos biossimilares

36 TABELA 3 > EXEMPLOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS APROVADOS ATUALMENTE DCI da substância ativa Nome comercial Função ou alvo Adalimumab Humira Inibidor do TNFα Alemtuzumab Campath Inibidor de CD52 Basiliximab Simulect Inibidor do recetor de IL2 Bevacizumab Avastin crescimento endotelial Inibidor do fator de vascular (VEGF) Cetuximab Erbitux fator de crescimento Inibidor do recetor do epidérmico (EGFR) Daclizumab Zenapax Inibidor do recetor de IL2 Infliximab Remicade Inibidor do TNFα Utilização clínica (exemplos) Artrite reumatoide, doença de Crohn Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) Rejeição de transplante Cancro colo-rectal, cancro do pulmão Cancro colo-rectal, cancro da cabeça e do pescoço Rejeição de transplante Artrite reumatoide, doença de Crohn, psoríase Natalizumab Tysabri Inibidor da integrina α4 Esclerose múltipla Omalizumab Xolair Inibidor de IgE Asma Palivizumab Synagis Inibidor do vírus sincicial respiratório Panitumumab Vectibix fator de crescimento Inibidor do recetor do epidérmico (EGFR) Ranibizumab Lucentis crescimento endotelial Inibidor do fator de vascular (VEGF) Rituximab Mabthera/Rituxan Inibidor de CD20 Infeção pelo vírus sincicial respiratório Cancro colo-rectal Degeneração macular Linfoma não-hodgkin de células B, artrite reumatoide Trastuzumab Herceptin Inibidor de HER2 Cancro da mama 36 manual de medicamentos biossimilares

37 O primeiro biossimilar de anticorpo monoclonal (infliximab) foi autorizado na UE em A fim de desenvolver uma versão biossimilar de um mab terapêutico existente, todas as características estruturais do medicamento de referência, incluindo a cadeia peptídica, o enrolamento estrutural, os perfis de pureza e o perfil de glicosilação, deverão ser concebidos, verificados, validados e reproduzidos. Para alcançar estes objetivos, encontra-se disponível um conjunto de ferramentas abrangente de técnicas analíticas, biológicas e de engenharia de processos para permitir a otimização do processo de fabrico e subsequentemente a determinação da comparabilidade entre o mab biossimilar final e o medicamento de referência. As competências atuais das autoridades regulamentares da UE e da Agência Europeia de Medicamentos para a realização de uma avaliação científica sólida baseiam-se na experiência adquirida com a análise de diversos produtos mab originadores, incluindo as avaliações efetuadas relativamente às muitas alterações no processo fabrico destes produtos, ocorridas ao longo de vários anos, bem como na avaliação de inúmeros pedidos de aprovação de biossimilares. As orientações abrangentes da UE existentes em matéria de medicamentos biossimilares são aplicáveis ao desenvolvimento de mabs biossimilares. Além disso, encontram-se a ser desenvolvidas orientações específicas sobre biossimilares de anticorpos monoclonais. QUADROS REGULAMENTARES DE BIOSSIMILARES FORA DA UE Devido aos seus elevados padrões de qualidade, eficácia e segurança, o quadro regulamentar da UE fornece um excelente modelo para países de todo o mundo. O quadro regulamentar da UE apresenta a grande vantagem de manter os litígios em matéria de patentes separados dos processos de aprovação regulamentar. Ao fazê-lo, permite o acesso oportuno a medicamentos biossimilares com preços competitivos. Este quadro regulamentar da UE já influenciou muitos países em todo o mundo e continua a fazê-lo. Na Austrália, o quadro regulamentar da UE relativo a medicamentos biossimilares foi efetivamente adotado em 2006, e todas as revisões subsequentes foram igualmente introduzidas. Em Março de 2009, o Japão emitiu um conjunto semelhante de orientações relativas a biossimilares, estabelecendo instruções claras sobre os requisitos de desenvolvimento e registo deste grupo de medicamentos. Em Março de 2010, as orientações em matéria de SEBs (sigla em inglês para Medicamentos Biológicos Subsequentes) foram finalizadas e emitidas no Canadá, tendo sido aprovado o primeiro medicamento biossimilar em 2009 utilizando a proposta de orientações anterior. Uma versão revista foi lançada para consulta em Nos EUA, a lei sobre a concorrência de preços e inovação em matéria de medicamentos biológicos (Biologics Price Competition and Innovation Act ou BPCI Act) foi promulgada em Esta Lei estabelece uma via de aprovação abreviada para medicamentos biológicos que se demonstra serem altamente similares (biossimilares) a, ou interpermutáveis com, um medicamento biológico autorizado pela FDA. Esta via de aprovação de medicamentos biossimilares foi incorporada na lei de cuidados de saúde dos EUA, ou seja, a lei de proteção do doente e prestação de cuidados acessíveis (Patient Protection and Affordable Care Act ou PPACA), em Março de A FDA tem emitido orientações sobre biossimilares desde 2012, tendo 4 destes conjuntos sido finalizados em Por último, a FDA lançou em Março de 2016 a sua proposta de orientações sobre Rotulagem de Produtos Biossimilares e anunciou que será emitida uma orientação sobre interpermutabilidade durante manual de medicamentos biossimilares

38 O objetivo de um programa de desenvolvimento biossimilar é demonstrar a biossimilaridade entre o medicamento proposto e o medicamento de referência, e não estabelecer de forma independente a segurança e a eficácia do medicamento proposto. Consequentemente, um medicamento biossimilar que se demonstre ser altamente similar a um medicamento de referência aprovado pela FDA pode basear-se na nossa avaliação anterior da segurança e eficácia desse medicamento, ao invés de gerar um perfil completo de dados clínicos e não clínicos específicos do medicamento. Neste sentido, recomendamos uma abordagem para a informação de prescrição de biossimilares, ou rotulagem, que também depende em larga medida da informação de segurança e eficácia que consta na rotulagem do medicamento de referência. 19 Leah Christl, PhD, Diretora Adjunta para Medicamentos Biológicos Terapêuticos Equipa de Medicamentos Biológicos Terapêuticos e Biossimilares, Gabinete de Novos Medicamentos, CDER, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (Food and Drug Administration ou FDA) Existe a necessidade de chegar a um acordo sobre os critérios e orientações em matéria de medicamentos biossimilares em todo o mundo, no interesse da saúde pública e de uma melhor disponibilidade de medicamentos de elevada qualidade. TABELA 4 > LISTA DE ORIENTAÇÕES DA FDA SOBRE BIOSSIMILARIDADE Fonte: Sítio da internet da FDA 19 CATEGORIA TÍTULO (traduzido do inglês) TIPO DATA Biossimilaridade; Processual Reuniões Formais entre a FDA e os Promotores ou Requerentes de Medicamentos Biológicos Biossimilares Versão Final das Orientações 17/11/2015 Biossimilaridade Considerações Científicas Aplicáveis à Demonstração de Biossimilaridade com um Medicamento de Referência Versão Final das Orientações 28/04/2015 Biossimilaridade Considerações em Matéria de Qualidade Aplicáveis à Demonstração de Biossimilaridade de um Medicamento Proteico Terapêutico com um Medicamento de Referência Versão Final das Orientações 28/04/2015 Biossimilaridade Dados de Farmacologia Clínica para Apoiar uma Demonstração de Biossimilaridade com um Medicamento de Referência Projeto de Orientações 13/05/2014 Biossimilaridade; Processual Exclusividade do Medicamento de Referência para Medicamentos Biológicos Projeto de Orientações 04/08/2014 Biossimilaridade Biossimilares: Perguntas e Respostas Adicionais sobre a Implementação da Lei de 2009 sobre a Concorrência de Preços e Inovação em Matéria de Medicamentos Biológicos Projeto de Orientações 12/05/2015 Biossimilares Biossimilares: Perguntas e Respostas Adicionais sobre a Implementação da Lei de 2009 sobre a Concorrência de Preços e Inovação em Matéria de Medicamentos Biológicos, Orientações para a Indústria Versão Final das Orientações 28/04/2015 Medicamentos Biológicos Denominação Comum de Medicamentos Biológicos Projeto de Orientações 27/08/2015 Biossimilaridade Rotulagem de Medicamentos Biossimilares Projeto de Orientações 29/03/ manual de medicamentos biossimilares

39 ORIENTAÇÕES DA OMS A Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou a versão final das suas orientações sobre a avaliação de medicamentos bioterapêuticos similares (SBP, sigla em inglês) em Abril de Os princípios científicos fundamentais subjacentes às orientações da OMS são os mesmos que constam nas orientações da UE. O propósito deste documento é fornecer um conjunto globalmente aceitável de princípios aplicáveis a vias abreviadas de aprovação de medicamentos biossimilares com qualidade, eficácia e segurança garantidas. Estas orientações estão disponíveis para adoção, total ou parcial, pelos reguladores nacionais de medicamentos em todo o mundo, ou para ser utilizada como base para o estabelecimento de quadros regulamentares nacionais. Esperase que a constituição de um quadro mundial em matéria de medicamentos biossimilares contribua enormemente para a saúde pública e o acesso dos doentes aos medicamentos. Além disso, a OMS lançou em 2016 um novo projeto de orientações para a avaliação de mabs como candidatos a medicamentos bioterapêuticos similares, que serão anexadas, uma vez concluídas, às orientações existentes de Os princípios científicos fundamentais subjacentes às orientações da OMS são os mesmos que constam nas orientações da UE. informação adicional Informação adicional e mais detalhada sobre as questões resumidas neste manual encontra-se disponível nas seguintes ligações: TABELA 5 > LIGAÇÕES ÚTEIS PARA SÍTIOS DA INTERNET Agência Europeia de Medicamentos (EMA) Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) Organização Mundial de Saúde (OMS) Comissão Europeia, Direção-Geral do Mercado Interno, Indústria, Empreendedorismo e PME (CRESCIMENTO) Direção-Geral da Saúde e da Segurança dos Alimentos (SANTE) Medicines for Europe index_en.htm 39 manual de medicamentos biossimilares

40 contribuidores Este livro foi encomendado e financiado pelas seguintes empresas integrantes do Grupo de Medicamentos Biossimilares, um grupo sectorial da Medicines for Europe: Accord Healthcare Allergan Baxalta Boehringer Ingelheim Cinfa Biotech EGIS Gedeon Richter Merck Mylan Polpharma Sandoz Stada Teva Medicines for Europe, Representantes das Empresas no Comité Editorial do Manual do Grupo de Medicamentos Biossimilares: Accord - Celia Serra Accord - Joanna Gorniewska Gedeon Richter - Ildiko Aradi Merck Serono - Sue Naeyaert Mylan - John Pakulski Sandoz - Ingrid Schwarzenberger Stada - Patrick Schlebrowski Teva - Karl Heinz Emmert Teva - Udo Mueller Medicines for Europe, Contribuidor e Coordenador: Suzette Kox, Diretora Internacional, Grupo de Medicamentos Biossimilares Julie Maréchal-Jamil, Diretora de Políticas e Ciência para Biossimilares RENÚNCIA A informação contida no presente manual contém as opiniões das empresas integrantes do Grupo de Medicamentos Biossimilares acima mencionadas e não deve ser interpretada ou citada como sendo apresentada em nome da Agência Europeia de Medicamentos ou de qualquer outra autoridade reguladora, das suas comissões ou grupos de trabalho, nem como estando assente nas suas posições. 40 manual de medicamentos biossimilares

41 glossário Substância ativa Componente ou molécula ativa que faz parte de um medicamento específico e que lhe confere propriedades para tratar ou prevenir uma ou várias doenças específicas Reação adversa Uma resposta nociva e não intencional a um medicamento Anemia Baixa contagem de glóbulos vermelhos Anafilaxia Uma reação alérgica aguda e grave em humanos Medicamentos biológicos Medicamentos fabricados utilizando organismos vivos ou derivados destes, pela aplicação de biotecnologia Medicamento biossimilar Medicamento que é autorizado pelas autoridades regulamentares como sendo similar a um medicamento biológico de referência com o qual foi comparado em termos de qualidade, eficácia e segurança Biossimilaridade Propriedade de um medicamento de demonstrar similaridade e ausência de diferenças significativas em termos de qualidade, eficácia e segurança relativamente um medicamento biológico de referência com o qual foi comparado Biotecnologia Aplicação tecnológica que manipula organismos vivos para produzir uma proteína específica, incluindo hormonas ou anticorpos monoclonais Cultura celular O processo pelo qual as células podem ser cultivadas fora do corpo sob condições controladas Caracterização Testes para determinar as propriedades de uma molécula ou substância ativa, por exemplo o tamanho/peso molecular, estrutura química, pureza. Estes testes são também denominados caracterização físico-química Estudo ou ensaio clínico Estudo que tem por objetivo determinar a forma como um medicamento é processado por seres humanos e o seu efeito nos mesmos. Estudos ou ensaios clínicos são conduzidos em voluntários saudáveis ou doentes. Estudos clínicos fundamentais envolvendo um grupo de doentes de maior dimensão fornecem evidências sobre se o medicamento pode ser considerado seguro e eficaz num contexto de prática clínica real Estudo ou ensaio clínico de fase I Estudo que tem por objetivo determinar como um medicamento é processado por seres humanos e o seu efeito nos mesmos, e ajudar e estimar o intervalo de dosagem inicial para o medicamento. Embora tais estudos sejam frequentemente realizados em voluntários saudáveis, existem situações em que estudos de fase I podem ser conduzidos em doentes 41 manual de medicamentos biossimilares

42 Estudo ou ensaio clínico de fase II Estudo que tem por objetivo comprovar o conceito de eficácia de um medicamento erecolher dados para estabelecer a dose correta desse medicamento. Estudos de fase II não são formalmente obrigatórios para o desenvolvimento de medicamentos biossimilares, uma vez que a eficácia e a dose já foram estabelecidas para o medicamento de referência Estudo ou ensaio clínico de fase III Estudo que envolve um número maior de doentes, com o objetivo de fornecer evidências contundentes sobre se o medicamento pode ser considerado seguro e eficaz num contexto de prática clínica real Estudo confirmatório de segurança e eficácia Estudo clínico em doentesconcebido para confirmar que não existem diferenças clinicamente significativas entre o medicamento biossimilar e o medicamento de referência Comparabilidade A avaliação científica de uma comparação entre dois medicamentos para determinar a equivalência e quaisquer diferenças detetáveis ao nível da qualidade, eficácia e segurança EudraVigilance Rede de tratamento de dados e sistema de gestão para a notificação e avaliação de suspeitas de reações adversas durante a fase de desenvolvimento e após a emissão da autorização de introdução no mercado de medicamentos no Espaço Económico Europeu (EEE) Fermentação Reações químicas induzidas por organismos vivos (ou enzimas derivadas de organismos vivos) para produzir matériasprimas para produtos farmacêuticos Formulação A receita e a apresentação de um medicamento Doença de Gaucher Uma doença hereditária metabólica rara; as pessoas com esta doença não possuem quantidades suficientes de uma enzima específica denominada glucocerebrosidase, e podem ser tratadas com terapia de reposição enzimática Medicamento genérico Medicamento que tem a mesma composição em substâncias ativas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência originador, e cuja bioequivalência com o medicamento de referência (ou seja, o mesmo comportamento no organismo) foi demonstrada por estudos de bioequivalência apropriados Glicosilação O tipo e tamanho de qualquer grupo de açúcares ou hidratos de carbono que estão ligados a uma determinada molécula Colheita Separação de material biológico não purificado de uma cultura celular 42 manual de medicamentos biossimilares

43 Identificação A ação de designar ou identificar algo Resposta/reação imunológica Produção de anticorpos pelo organismo humano contra, por exemplo, vírus e substâncias reconhecidas como estranhas e possivelmente prejudiciais Imunogenicidade A capacidade de uma substância específica causar a produção de anticorpos no organismo humano. A resposta biológica a uma tal substância é designada por resposta ou reação imunológica DCI (Denominação Comum Internacional) Nome científico ou genérico de uma substância ativa. DCI para novas substâncias ativas são atribuídas pela Organização Mundial de Saúde (OMS) em Genebra. Cada DCI é um nome exclusivo que é reconhecido mundialmente. No caso de medicamentos genéricos e biossimilares que se referem aos produtos originadores, é a autoridade reguladora que decide se a DCI da substância ativa apresentada para o medicamento genérico ou biossimilar é cientificamente aceitável Interpermutabilidade Refere-se à prática médica/farmacêutica de mudar de um medicamento para outro que lhe é equivalente, num dado contexto clínico. Considera-se que um medicamento é interpermutável se puder ser administrado ou dispensado em vez de outro produto clinicamente equivalente In vitro Trabalho biológico ou químico realizado num tubo de ensaio (in vitro significa dentro de vidro em latim) e não em sistemas vivos Molécula Composto formado por átomos mantidos juntos num arranjo fixo e específico por fortes ligações químicas Anticorpos monoclonais Anticorpos monoespecíficos que são produzidos por um único clone de células do sistema imunitário. Tornaram-se numa importante ferramenta da biologia molecular e medicina, e são a base de muitos medicamentos biológicos Empresa originadora Empresa que foi a primeira a desenvolver e produzir um medicamento específico (biológico ou farmacêutico) 43 manual de medicamentos biossimilares

44 Medicamento de referência originador Medicamento que foi desenvolvido e produzido por uma empresa originadora e ao qual foi concedida uma autorização de introdução no mercado pelas autoridades reguladoras nacionais ou pela Comissão Europeia, com base na submissão de um dossier de registo completo Patente Conjunto de direitos exclusivos concedidos a uma empresa durante um período limitado de tempo em troca de divulgação pública da sua invenção Produtos farmacêuticos Medicamentos químicos convencionais ou tradicionais Testes ou estudos de farmacodinâmica Estudo das ações e efeitos de um medicamento em sistemas vivos durante um período de tempo Testes ou estudos de farmacocinética Estudos para determinar a forma como os medicamentos são absorvidos, distribuídos, metabolizados e eliminados pelo organismo Farmacovigilância Ciência e atividades relacionadas com a deteção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos de medicamentos colocados no mercado Caracterização físico-química Testes para determinar as propriedades de uma molécula ou substância ativa, por exemplo o tamanho/peso molecular, estrutura química, pureza Polipéptidos Moléculas constituídas por cadeias de aminoácidos, que podem apresentar atividade farmacológica no organismo humano. Contêm menos aminoácidos e, portanto, têm pesos moleculares inferiores aos das proteínas Estudo de Segurança Pós-autorização Estudo com um medicamento autorizado realizado com o objetivo de identificar, caracterizar ou quantificar um risco de segurança, confirmar o perfil de segurança do medicamento ou medir a eficácia das medidas de gestão do risco Proteínas Grandes moléculas constituídas por aminoácidos dispostos em cadeias, por exemplo a eritropoietina Purificação Processos utilizados para remover impurezas (matérias estranhas ou indesejadas) de um medicamento 44 manual de medicamentos biossimilares

45 Plano de Gestão do Risco Descrição pormenorizada do sistema de gestão do risco, que é um conjunto de atividades e intervenções de farmacovigilância que visam identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relativos a um medicamento, incluindo a avaliação da eficácia dessas intervenções 45 manual de medicamentos biossimilares

46 acrónimos e abreviaturas BMWP BPCI Act BWP CHMP CE EEE EMA EPAR EPO UE FSH G-CSF PIB BPF DCI LMWH mab ACN FD FC PASS PPACA RPS PGR OMS Biosimilar Medicines Working Party (Grupo de Trabalho de Medicamentos Biossimilares) (EMA) Biologics Price Competition and Innovation Act (Lei sobre a concorrência de preços e inovação em matéria de medicamentos biológicos) Biologics Working Party (Grupo de Trabalho de Medicamentos Biológicos) (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (Comité dos Medicamentos para Uso Humano) (EMA) Comissão Europeia Espaço Económico Europeu European Medines Agency (Agência Europeia de Medicamentos) European Public Assessment Report (Relatório Público Europeu de Avaliação) Eritropoietina União Europeia Follicle Stimulating Hormone (Hormona Foliculo-estimulante) Granulocyte-Colony Stimulating Factor (Fator de Estimulação do Crescimento de Colónias de Granulócitos) Produto Interno Bruto Boas Práticas de Fabrico Denominação Comum Internacional Low Molecular Weight Heparin (Heparina de Baixo Peso Molecular) Anticorpo Monoclonal Autoridade Competente Nacional Farmacodinâmica Farmacocinética Post-authorization safety study (Estudos de Segurança Pós-autorização) Patient Protection and Affordable Care Act (lei de proteção do doente e prestação de cuidados acessíveis) Relatórios Periódicos de Segurança Plano de Gestão do Risco Organização Mundial de Saúde 46 manual de medicamentos biossimilares

47 referências 1 The challenge of aligning healthcare costs with significant clinical advances (O desafio de alinhar os custos de saúde com avanços clínicos significativos), Alan Sheppard, IMS, Apresentação na conferência NAPM de biossimilares, Joanesburgo 17/03/16 (p.8) 2 Biopharmaceutical benchmarks (Comparações de biofarmacêuticos) 2014, G. Walsh, Volume 32, Número 10, Outubro de 2014, Nature Biotechnology (p.8) 3 Scrip-World Pharmaceutical News 17 de Setembro de 2007 (Ref. S ) (p.8) 4 Diretiva 2004/27/CE (p.9) 5 EC 50 years of pharmaceutical legislation brochure (Brochura dos 50 anos de legislação farmacêutica na CE), Setembro de health/human-use/50years/docs/50years_pharma_ timeline_v3.pdf (p.11) 6 Putrik et al. Ann Rheum Dis 2014;73: (p.11) 7 IMS Health (2015). The impact of biosimilar competition (O impacto da concorrência dos biossimilares), Nov. de 2015 (p.11) 8 European Commission The 2015 Ageing Report Economic and budgetary projections for the 28 EU Member States (Comissão Europeia O Relatório sobre Envelhecimento de 2015 Projeções económicas e orçamentais para os 28 Estados- Membros da UE) ( ) (p.14) 9 Estudo IGES de 2012 (p.15) 10 Delivering on the Potential of Biosimilar Medicines The Role of Functioning Competitive Markets (Cumprimento do Potencial dos Medicamentos Biossimilares O Papel de Mercados Competitivos Funcionais) Março de uploads/2016/03/ims-institute-biosimilar-report- March-2016-FINAL.pdf (p.15) 11 Link da EMA para os relatórios públicos Europeus de avaliação, ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pag es%2fmedicines%2flanding%2fepar_search.jsp&m id=wc0b01ac058001d124&searchtab=searchbya uthtype&alreadyloaded=true&isnewquery=true&st atus=authorised&keyword=enter+keywords&search Type=name&taxonomyPath=&treeNumber=&search GenericType=biosimilars&genericsKeywordSearch= Submit (p.16) 12 Orientações sobre a aceitação regulamentar de abordagens de teste ao abrigo dos princípios dos 3R (substituição, aperfeiçoamento e redução) (Out. de 2014) library/scientific_guideline/2014/10/wc pdf (p.21) 13 Orientações da EMA sobre medicamentos biológicos similares contendo proteínas derivadas de biotecnologia como substância ativa: questões não clínicas e clínicas, EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1, 2014 (p.23) 14 Diretiva Europeia 2001/83/CE, conforme emendada pela Diretiva 2003/63/CE e Diretiva 2004/27/CE (p.26) 15 Orientações sobre a Avaliação de Imunogenicidade de Proteínas Terapêuticas derivadas de Biotecnologia (Doc. Ref: EMEA/CHMP/ BMWP/14327/06, data de publicação: Jan. de 2008; data de entrada em vigor: Abr. de 2008) (p.27) 16 Posição da Agência Finlandesa de Medicamentos em matéria de interpermutabilidade, fimea.fi/web/en/-/are-biosimilars-interchangeable (p.34) 17 Relatório da Consulta Informal da OMS sobre a Avaliação Regulamentar de Medicamentos Biológicos Terapêuticos (19 20 de Abril de 2007). O relatório contém as opiniões coletivas de um grupo internacional de peritos e não representa necessariamente as decisões ou a política da Organização Mundial de Saúde (p.34) 18 A MEB da Holanda revê a sua posição sobre biossimilares e interpermutabilidade, netherlands-meb-revises-position-on-biosimilarsand-interchangeability-2/ (p.34) 19 Sítio da internet da FDA Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm htm (p.38) 20 As Orientações sobre SBP da OMS foram adotadas pela 60ª reunião do Comité de Peritos da OMS sobre Normalização Biológica, de Outubro de 2009 (p.39) 47 manual de medicamentos biossimilares

48 apêndice ORIENTAÇÕES EUROPEIAS RELEVANTES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tem uma página na internet dedicada a medicamentos biossimilares que pode ser consultada aqui: listing_ jsp Uma visão global de todas as orientações científicas relevantes em matéria de medicamentos biossimilares também pode ser encontrada no sítio da internet da EMA e encontra-se disponível aqui: content_ jsp&mid=wc0b01ac c As orientações científicas relevantes para medicamentos biossimilares incluem: As orientações abrangentes sobre biossimilares Orientações para medicamentos biossimilares específicos Outras orientações relevantes para medicamentos biossimilares 48 manual de medicamentos biossimilares

49 Créditos de Imagens Capa: Shutterstock, página 3: DNA Fotolia, seringas cortesia da Teva Pharmaceuticals Europe B.V., doente e médico Fotolia, página 6: família Fotolia, página 7: tubos de ensaio Fotolia, página 8: tubos de ensaio Fotolia, página 10: crianças Fotolia, página 11: família Fotolia, página 13: reunião Fotolia, página 14: fábrica cortesia de Sandoz GmbH, página 18: fábrica cortesia de Sandoz GmbH, página 22: tubos de ensaio cortesia de Gedeon Richter Plc., página 24: fábrica cortesia de Sandoz GmbH, página 25: fábrica cortesia de Gedeon Richter Plc., página 26: Edifício da EMA em Londres EMA, página 31: reunião Fotolia, página 32: doente e médico Fotolia, página 33: criança e médico istock, página 34: seringas cortesia de Teva Pharmaceuticals Europe B.V, página 35: fábrica cortesia de Sandoz GmbH, página 45: tubos de ensaios cortesia de Gedeon Richter Plc., verso: DNA Fotolia, seringas cortesia de Teva Pharmaceuticals Europe B.V., doente e médico Fotolia. Design Gráfico - info@traits.be 49 manual de medicamentos biossimilares

50 50 manual de medicamentos biossimilares medicamentos biossimilares melhor acesso. melhor saúde.

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52 O Grupo de Medicamentos Biossimilares é um grupo sectorial da Medicines for Europe e representa as principais empresas envolvidas no desenvolvimento, fabrico e comercialização de medicamentos biossimilares em toda a Europa. Os nossos membros introduzem concorrência no mercado dos medicamentos biológicos, aumentando assim o acesso a tratamentos farmacológicos altamente inovadores para os doentes na Europa e em todo o mundo, e apoiando a sustentabilidade dos sistemas de saúde Europeus. medicines for europe melhor acesso. melhor saúde. Rue d Arlon, 50 B-1000 Bruxelas, Bélgica Tel.: +32 (0) info@medicinesforeurope.com Siga-nos