RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Naropeine 2 mg/ml solução injectável/solução para perfusão Naropeine 7,5 mg/ml solução injectável Naropeine 10 mg/ml solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Naropeine 2 mg/ml: 1 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 2 mg de cloridrato de ropivacaína. 1 ampola de 10 ml ou de 20 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 20 mg ou 40 mg de cloridrato de ropivacaína, respetivamente. 1 saco de 100 ou 200 ml de solução para perfusão contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 200 mg ou 400 mg de cloridrato de ropivacaína, respetivamente. Naropeine 7,5 mg/ml: 1 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 7,5 mg de cloridrato de ropivacaína. 1 ampola de 10 ml ou de 20 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 75 mg ou 150 mg de cloridrato de ropivacaína, respetivamente. Naropeine 10 mg/ml: 1 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 10 mg de cloridrato de ropivacaína. 1 ampola de 10 ml ou de 20 ml de solução injectável contém cloridrato de ropivacaína mono-hidratado equivalente a 100 mg ou 200 mg de cloridrato de ropivacaína respetivamente. Excipientes com efeito conhecido: 2 mg/ml: Cada ampola de 10 ml contém 1,48 mmol (34 mg) de sódio Cada ampola de 20 ml contém 2,96 mmol (68 mg) de sódio Cada saco de 100 ml contém 14,8 mmol (340 mg) de sódio Cada saco de 200 ml contém 29,6 mmol (680 mg) de sódio

2 7,5 mg/ml: Cada ampola de 10 ml contém 1,3 mmol (29,9 mg) de sódio Cada ampola de 20 ml contém 2,6 mmol (59,8 mg) de sódio 10 mg/ml: Cada ampola de 10 ml contém 1,2 mmol (28 mg) de sódio Cada ampola de 20 ml contém 2,4 mmol (56 mg) de sódio Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável. Solução para perfusão. Solução límpida, incolor. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Naropeine 7,5 mg/ml e 10 mg/ml está indicado em adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos para: Anestesia cirúrgica: - Bloqueio epidural para cirurgia, incluindo cesariana. - Bloqueio dos nervos major. - Bloqueios de campo. Naropeine 2 mg/ml está indicado para controlo da dor aguda Em adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos para: - Perfusão epidural contínua ou administração intermitente em bólus durante a dor pósoperatória ou dor de parto. - Bloqueio de campo. - Bloqueio contínuo dos nervos periféricos através de perfusão contínua ou injeção intermitente em bólus, p.ex. no controlo da dor pós-operatória. Em bebés a partir de 1 ano e crianças com idade igual ou inferior a 12 anos (peri e pósoperatório): - Bloqueio dos nervos periféricos único e contínuo. Em recém-nascidos, bebés e crianças com idade igual ou inferior a 12 anos para (peri e pós-operatório): - Bloqueio epidural caudal. - Perfusão epidural contínua.

3 4.2 Posologia e modo de administração Naropeine deve ser administrado apenas por médicos com experiência em anestesia regional ou sob a sua supervisão. Posologia Adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos: A tabela seguinte constitui um guia da dosagem para os bloqueios usados com maior frequência. Para obter um bloqueio eficaz dever-se-á utilizar a dose mínima necessária. A experiência do clínico e o conhecimento do estado físico do doente são importantes para decidir a dose. Tabela 1: Adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos: Conc. Volume Dose Início ação Duração mg/ml ml mg minutos horas ANESTESIA CIRÚRGICA Administração Epidural Lombar Cirurgia 7, , Cesariana 7, ) Administração Epidural Torácica Para estabelecer um bloqueio para o alívio da dor pósoperatória 7, (Dependend o do nível de injeção) n/a2) Bloqueio dos Nervos Major * Bloqueio do plexo braquial 7, ) Bloqueio de Campo (p.ex., bloqueio dos nervos minor e infiltração) 7, , CONTROLO DA DOR AGUDA Administração Epidural Lombar Bólus 2, ,5-1,5 Injeções intermitentes (top-up) 2, (p.ex. controlo da dor de parto) (intervalo mínimo 30 min.)

4 Perfusão contínua, p.ex. Dor de parto Controlo da dor pós-operatória 2,0 2, ml/h 6-14 ml/h mg/h mg/h n/a n/a n/a n/a Administração Epidural Torácica Perfusão contínua (controlo da dor pós-operatória) Bloqueio de Campo (p.ex. bloqueio dos nervos minor e infiltração) Bloqueio dos Nervos Periféricos (Bloqueio femural ou interescaleno) Perfusão contínua ou injeções intermitentes (p.ex. controlo da dor pósoperatória) 2, ml/h mg/h n/a n/a 2, , , ml/h mg/h n/a n/a As doses na tabela são as consideradas necessárias para produzir um bloqueio eficaz e devem ser entendidas como linhas de orientação para utilização em adultos. Ocorrem variações individuais no início da ação e na duração. A informação na coluna dose reflete o intervalo das doses médias que se preveem ser necessárias. Deve ser consultada literatura de referência, tanto em relação aos fatores que afetam as técnicas de bloqueio específicas como aos requisitos individuais dos doentes. * Em relação ao bloqueio dos nervos major, só pode ser recomendada uma dosagem para o bloqueio do plexo braquial. Para outros bloqueios dos nervos major podem ser necessárias dosagens mais baixas. No entanto, atualmente não existe experiência de dosagens específicas recomendadas para outros bloqueios. 1) Dever-se-á aplicar uma dosagem gradual, com uma dose inicial de aproximadamente 100 mg (97,5 mg=13 ml; 105 mg=14 ml) para ser administrado durante 3-5 minutos. Se necessário, poder-se-á administrar 2 doses extra, num total de 50 mg. 2) n/a = não aplicável. 3) A dose para bloqueio dos nervos major deverá ser ajustada de acordo com o local de administração e de acordo com o estado do doente. Os bloqueios do plexo braquial interescaleno e supraclavicular podem estar associados a uma maior frequência de reações adversas graves, independentemente do anestésico local utilizado (ver secção 4.4.). Em geral, a anestesia cirúrgica (por exemplo, administração epidural) requer o uso de concentrações e doses mais elevadas. Na cirurgia, quando é necessário um bloqueio motor profundo, recomenda-se Naropeine 10 mg/ml para a anestesia epidural. Para

5 analgesia (por exemplo, administração epidural para controlo da dor aguda) recomendam-se as concentrações e doses mais baixas. Modo de administração Recomenda-se uma aspiração cuidadosa antes e durante a injeção, para evitar a injeção intravascular. Quando se pretender injetar uma dose elevada, recomenda-se uma dose de teste de 3-5 ml de lidocaína (lignocaína) com adrenalina (epinefrina). Uma injeção intravascular inadvertida pode ser reconhecida pela taquicardia transitória, e uma injeção intratecal acidental por sinais de bloqueio espinal. Deve efetuar-se a aspiração antes e durante a administração da dose principal, a qual deve ser injetada lentamente ou em doses crescentes, à velocidade de mg/min., ao mesmo tempo que se monitorizam cuidadosamente as funções vitais do doente, e mantendo o contacto verbal. Se ocorrerem sintomas tóxicos, a injeção deve ser interrompida de imediato. No bloqueio epidural para cirurgia, foram utilizadas doses únicas até 250 mg de ropivacaína, tendo-se constatado que as mesmas são bem toleradas. No bloqueio do plexo braquial foi administrada uma dose única de 300 mg num número limitado de doentes, tendo sido bem tolerada. Quando se utilizam bloqueios prolongados, tanto por perfusão epidural contínua como por administração repetida em bólus, os riscos de se atingirem concentrações plasmáticas tóxicas ou de indução de lesão nervosa local devem ser tidos em consideração. Doses cumulativas até 675 mg de ropivacaína administradas durante 24 horas na cirurgia e na analgesia pós-operatória foram bem toleradas em adultos, bem como a perfusão epidural contínua pós-operatória até 28 mg/hora durante 72 horas. Doses superiores até 800 mg/dia foram administradas num número limitado de doentes com relativamente poucas reações adversas. Para o tratamento da dor pós-operatória, pode recomendar-se a seguinte técnica: a menos que instituído pré-operatoriamente, um bloqueio epidural com Naropeine 7,5 mg/ml é induzido através de um catéter epidural. A analgesia mantém-se com uma perfusão de Naropeine 2 mg/ml. Taxas de perfusão de 6-14 ml (12-28 mg) por hora proporcionam uma analgesia adequada com um bloqueio motor apenas ligeiro e não progressivo na maior parte dos casos de dor pós-operatória moderada a grave. A duração máxima do bloqueio epidural é de 3 dias. No entanto, o efeito analgésico deve ser cuidadosamente monitorizado para que o catéter seja removido assim que a condição dolorosa o permitir. Com esta técnica observou-se uma redução significativa na necessidade de opiáceos. Em ensaios clínicos, foi administrada uma perfusão epidural de Naropeine 2 mg/ml, isoladamente ou em associação com fentanilo 1-4 µg/ml, para o controlo da dor pósoperatória até às 72 horas. A combinação de Naropeine com fentanilo proporcionou um

6 alívio da dor mais acentuado mas provocou os efeitos indesejáveis dos opiáceos. A combinação de Naropeine com fentanilo foi investigada apenas para Naropeine 2 mg/ml. Quando se aplicam bloqueios dos nervos periféricos prolongados, tanto através de perfusão epidural contínua como por injeções repetidas, os riscos de se atingirem concentrações plasmáticas tóxicas ou de indução de lesão neural local devem ser tidos em consideração. Em ensaios clínicos, o bloqueio neural femural foi estabelecido com 300 mg de Naropeine 7,5 mg/ml e o bloqueio interescaleno com 225 mg de Naropeine 7,5 mg/ml, respetivamente, antes da cirurgia. A analgesia foi mantida com Naropeine 2 mg/ml. Taxas de perfusão ou injeções intermitentes de mg por hora, durante um período de 48 horas, proporcionaram uma analgesia adequada e foram bem toleradas. Concentrações superiores a 7,5 mg/ml de Naropeine não foram documentadas na cesariana. População pediátrica Tabela 2 Bloqueio epidural: Doentes pediátricos com idades entre 0 (recém-nascidos de termo) e 12 anos (inclusive): CONTROLO DA DOR AGUDA (peri- e pós-operatória) Bloqueio Epidural Caudal Único Conc. Volume Dose mg/ml ml/kg mg/kg 2,0 1 2 Bloqueios abaixo de T12, em crianças com peso corporal máximo de 25 kg Perfusão epidural contínua Em crianças com peso corporal até 25kg 0 a 6 meses Dose em bólusa) Perfusão até 72 horas 2,0 2,0 0,5-1 0,1 ml/kg/h 1-2 0,2 ml/kg/h 6 a 12 meses Dose em bólusa) Perfusão até 72 horas 2,0 2,0 0,5-1 0,2 ml/kg/h 1-2 0,4 ml/kg/h 1 a 12 anos Dose em bólusb) Perfusão até 72 horas 2,0 2,0 1 0,2 ml/kg/h 2 0,4 ml/kg/h As doses na tabela devem ser consideradas como linhas de orientação para a utilização em pediatria. Ocorrem variações individuais. Em crianças com um peso corporal elevado

7 é muitas vezes necessário efetuar uma redução gradual da dosagem, que deverá ser baseada no peso corporal ideal. O volume do bloqueio epidural caudal único e o volume das doses de bólus epidural não devem exceder os 25 ml em nenhum doente. Deve ser consultada literatura de referência, tanto em relação aos fatores que afetam as técnicas de bloqueio específicas como aos requisitos individuais dos doentes. a) São recomendadas doses no limite inferior do intervalo de doses para bloqueios epidurais toráxicos, enquanto que são recomendadas doses no limite superior do intervalo de doses para bloqueios epidurais caudais ou lombares. b) Recomendada para bloqueios epidurais lombares. É boa prática reduzir as doses em bólus para analgesia epidural torácica. O uso de ropivacaína 7,5 e 10 mg/ml pode estar associado com eventos tóxicos sistémicos e centrais em crianças. Doses mais baixas (2 mg/ml e 5 mg/ml) são mais apropriadas para a administração nesta população. O uso de ropivacaína em crianças prematuras não está documentado. Tabela 3 Bloqueio dos nervos periféricos. Bebés e crianças com idades entre 1-12 anos Conc. Volume Dose mg/ml ml/kg mg/kg CONTROLO DA DOR AGUDA (peri- e pós-operatória) Injeções únicas para bloqueio dos nervos periféricos 2,0 0,5-0,75 1,0-1,5 p.ex. bloqueio do nervo ilioinguinal, bloqueio do plexo braquial, bloqueio do compartimento da fascia ilíaca. Bloqueios múltiplos Perfusão contínua para bloqueio dos nervos periféricos em crianças entre 1 e 12 anos 2,0 0,5-1,5 1,0-3,0 2,0 0,1-0,3 ml/kg/h 0,2-0,6 ml/kg/h Perfusão até 72 horas As doses na tabela devem ser consideradas como linhas de orientação para utilização em pediatria. Ocorrem variações individuais. Em crianças com um peso corporal elevado é necessário, frequentemente, uma redução gradual da dose e deve basear-se no peso corporal ideal. Deve ser consultada literatura de referência em relação aos fatores que afetam as técnicas de bloqueio específicas e aos requisitos individuais dos doentes.

8 Injeções únicas para o bloqueio periférico (p.ex. bloqueio do nervo ilioinguinal, bloqueio do plexo braquial, bloqueio do compartimento da fascia ilíaca) não devem exceder 2,5-3,0 mg/kg. As doses para o bloqueio periférico em bebés e crianças fornecem orientações para o uso em crianças sem doença grave. São recomendadas doses mais conservadoras e monitorização cuidadosa em crianças com doença grave. Modo de administração Recomenda-se uma aspiração cuidadosa antes e durante a injeção para evitar a injeção intravascular. As funções vitais do doente devem ser cuidadosamente monitorizadas durante a injeção. Se ocorrerem sintomas tóxicos, a injeção deve ser interrompida de imediato. Uma única injeção epidural caudal de ropivacaína 2 mg/ml produz uma analgesia pósoperatória adequada abaixo de T12 na maioria dos doentes, quando se utiliza uma dose de 2 mg/kg num volume de 1 ml/kg. O volume da injeção epidural caudal poderá ser ajustado para se atingir uma distribuição diferente do bloqueio sensorial de acordo com as recomendações da literatura de referência. Em crianças com idade superior a 4 anos de idade, foram estudadas doses até 3 mg/kg com uma concentração de ropivacaína de 3 mg/ml. Contudo, esta concentração está associada a uma incidência mais elevada do bloqueio motor. Recomenda-se o fracionamento da dose calculada do anestésico local, qualquer que seja a via de administração. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à ropivacaína ou outros anestésicos locais de tipo amida. As contraindicações gerais relacionadas com a anestesia epidural, independentemente do anestésico local usado, deverão ser tidas em consideração. Anestesia regional intravenosa. Anestesia paracervical obstétrica. Hipovolemia. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os procedimentos de anestesia regional devem ser sempre realizados em locais adequadamente equipados e por pessoal qualificado. O equipamento e os medicamentos necessários à monitorização e reanimação de emergência devem estar, imediatamente, disponíveis.

9 Os doentes que recebem bloqueios major devem apresentar uma condição clínica ótima e devem ter uma via intravenosa inserida antes de se proceder ao bloqueio. O médico responsável deve tomar as precauções necessárias para evitar uma injeção intravascular (ver secção 4.2) e deve estar devidamente treinado e familiarizado com o diagnóstico e tratamento dos efeitos indesejáveis, toxicidade sistémica e outras complicações (ver secções 4.8 e 4.9) tais como uma injeção subaracnoideia inadvertida que pode originar um bloqueio espinal elevado com apneia e hipotensão. Ocorreram convulsões com maior frequência após o bloqueio do plexo braquial e epidural. Isto é provável que seja o resultado de uma injeção intravascular acidental ou de uma rápida absorção no local da injeção. Devem ser tomadas precauções para se evitarem injeções em áreas inflamadas. Cardiovascular Os doentes tratados com medicamentos antiarrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona), devem ser cuidadosamente vigiados e a monitorização por eletrocardiograma considerada, uma vez que os efeitos cardíacos poderão ser aditivos. Foram notificados, raramente, casos de paragem cardíaca durante a utilização de Naropeine na anestesia epidural ou no bloqueio dos nervos periféricos, especialmente após a administração intravascular não intencional em doentes idosos ou com doença cardíaca concomitante. Em algumas situações, a reanimação foi difícil. Caso ocorra paragem cardíaca, pode tornar-se necessário prolongar o tempo de manobras de reanimação para aumentar a eficácia deste procedimento. Bloqueio dos nervos da região cervico-cefálica Certas técnicas para anestesia local, como injeções na região cervico-cefálica, podem estar associadas a uma frequência mais elevada de reações adversas graves, independentemente do anestésico local utilizado. Bloqueio dos nervos periféricos major O bloqueio dos nervos periféricos major pode implicar a administração de um grande volume de anestésico local em regiões altamente vascularizadas, frequentemente próximas de grandes vasos, onde existe um risco aumentado de injeção intravascular e/ou absorção sistémica rápida, o que pode originar elevadas concentrações plasmáticas. Hipersensibilidade Deve ser tida em consideração a possibilidade de uma hipersensibilidade cruzada com outros anestésicos locais de tipo amida. Hipovolemia Doentes com hipovolemia de qualquer etiologia, podem desenvolver hipotensão grave e repentinamente durante a anestesia epidural, independentemente do anestésico local usado.

10 Doentes em estado geral debilitado Os doentes em estado geral debilitado, devido ao envelhecimento ou a outros fatores de risco, designadamente bloqueio parcial ou completo da condução cardíaca, doença hepática avançada ou disfunção renal grave, exigem uma atenção especial, apesar da anestesia regional estar frequentemente indicada nestes doentes. Doentes com compromisso hepático e renal A ropivacaína é metabolizada no fígado e deve por isso ser usada com precaução em doentes com doença hepática grave; devido à eliminação lenta, poderá ser necessário reduzir doses repetidas. Normalmente não há necessidade de modificar a dose em doentes com função renal insuficiente quando se administram doses únicas ou no tratamento de curta duração. A acidose e uma redução da concentração das proteínas plasmáticas, frequentemente encontrada em doentes com insuficiência renal crónica, podem aumentar o risco de toxicidade sistémica. Porfíria aguda Naropeine solução injectável e solução para perfusão é provavelmente porfirinogénico e apenas deve ser prescrito a doentes com porfíria aguda, em situações em que não esteja disponível nenhuma alternativa mais segura. No caso de doentes vulneráveis devem ser tomadas precauções apropriadas, de acordo com a literatura de referência e/ou consulta a peritos da área da doença. Condrólise Foram notificados, após comercialização, casos de condrólise em doentes que receberam perfusão intra-articular contínua de anestésicos locais no pós-operatório, incluindo ropivacaína. A maioria dos casos de condrólise notificados envolveram a articulação do ombro. A perfusão intra-articular contínua não é uma indicação aprovada para Naropeine. A perfusão intra-articular contínua com Naropeine deve ser evitada, uma vez que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Excipientes com reconhecida ação/efeito Este medicamento contém no máximo 3,7 mg de sódio por ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com dieta controlada em sódio. Administração prolongada A administração prolongada de ropivacaína deve ser evitada em doentes tratados concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina e enoxacina (ver secção 4.5). População pediátrica Os recém-nascidos podem necessitar de atenção especial devido à imaturidade das vias metabólicas. As grandes variações nas concentrações plasmáticas de ropivacaína, observadas em ensaios clínicos realizados em recém-nascidos, sugerem que pode existir um risco aumentado de toxicidade sistémica neste grupo etário, especialmente durante a perfusão epidural contínua. As doses recomendadas nos recém-nascidos são baseadas em

11 dados clínicos limitados. Quando a ropivacaína é utilizada neste grupo de doentes, é necessário a monitorização regular da toxicidade sistémica (por exemplo, por sinais de toxicidade no Sistema Nervoso Central, ECG, SpO2) e neurotoxicidade local (por exemplo, recuperação prolongada), e que deverá ser mantida após o fim da perfusão, devido a uma eliminação lenta nos recém-nascidos. - A segurança e a eficácia de ropivacaína 7,5 mg/ml e 10 mg/ml em crianças com idade inferior ou igual a 12 anos não foi estabelecida. - A segurança e a eficácia de ropivacaína 2 mg/ml para bloqueio de campo em crianças com idade inferior ou igual a 12 anos não foi estabelecida. - A segurança e a eficácia de ropivacaína 2 mg/ml para bloqueio dos nervos periféricos em lactentes com menos de 1 ano não foi estabelecida. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Naropeine deve ser usado com precaução em doentes em tratamento com outros anestésicos locais ou agentes estruturalmente relacionados com os anestésicos locais de tipo amida, por exemplo alguns antiarrítmicos, tais como a lidocaína e mexiletina, uma vez que os efeitos tóxicos sistémicos são aditivos. O uso simultâneo de Naropeine com anestésicos gerais ou opiáceos pode potenciar os seus efeitos (adversos). Não foram efetuados estudos de interação entre a ropivacaína e medicamentos antiarrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona), mas é aconselhável precaução (ver secção 4.4). O citocromo P450 (CYP) 1A2 está envolvido na formação da 3-hidroxi-ropivacaína, o metabolito principal. In vivo a depuração plasmática da ropivacaína foi reduzida em 77% com a administração concomitante de fluvoxamina, um potente inibidor seletivo do CYP1A2. Assim, inibidores potentes do CYP1A2, tais como a fluvoxamina e enoxacina, administrados concomitantemente durante a administração prolongada de Naropeine, podem interagir com este. A administração prolongada de ropivacaína deve ser evitada em doentes em tratamento concomitante com potentes inibidores do CYP1A2, ver também secção 4.4. In vivo a depuração plasmática da ropivacaína foi reduzida em 15% com a administração concomitante de cetoconazol, um potente inibidor seletivo do CYP3A4. No entanto, não é provável que a inibição desta isoenzima tenha relevância clínica. In vitro a ropivacaína é um inibidor competitivo do CYP2D6, mas não parece inibir esta isoenzima nas concentrações plasmáticas obtidas clinicamente. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez

12 Com exceção da administração epidural para uso obstétrico, não há dados adequados quanto à utilização da ropivacaína na gravidez humana. Estudos experimentais em animais não indicam haver efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Aleitamento Não existem dados disponíveis quanto à excreção da ropivacaína no leite materno humano. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não existem dados disponíveis. Dependendo da dose, os anestésicos locais podem ter um efeito muito ligeiro sobre a função mental e a coordenação, mesmo na ausência de toxicidade evidente sobre o SNC, podendo afetar temporariamente a locomoção e o estado de alerta. 4.8 Efeitos indesejáveis Geral O perfil de reações adversas de Naropeine é semelhante ao de outros anestésicos locais de ação prolongada de tipo amida. As reações adversas farmacológicas devem ser distinguidas dos efeitos fisiológicos do próprio bloqueio dos nervos, p.ex., redução da pressão arterial e bradicardia observadas durante o bloqueio espinal/epidural. Tabela 4 Tabela de reações farmacológicas adversas Na secção 4.8 as frequências mencionadas na tabela são: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000). Classe de Sistema de Órgãos Frequência Efeitos Indesejáveis Perturbações do foro psiquiátrico Pouco Ansiedade Frequentes Doenças do Sistema Nervoso Frequentes Parestesias, Tonturas, Cefaleias Pouco Frequentes Sintomas de toxicidade do Sistema Nervoso Central (Convulsões, Convulsões de grande mal,, Atordoamento, Parestesia circumoral, Dormência da língua, Hiperacusis, Acufenos, Perturbações visuais, Disartria, Fasciculações e fibrilhações

13 musculares, Tremores)*, Hipostesia Cardiopatias Frequentes Bradicardia, Taquicardia Raras Paragem cardíaca, Arritmias cardíacas Vasculopatias Muito frequentes Hipotensãoa) Doenças Respiratórias, Torácicas e do Mediastino Frequentes Pouco Frequentes Pouco Frequentes Hipertensão Síncope Dispneia Doenças Gastrointestinais Muito frequentes Náuseas Frequentes Vómitosb) Doenças Renais e Urinárias Frequentes Retenção urinária Perturbações gerais e Alterações no local de administração Frequentes Pouco Frequentes Raras Elevação da temperatura, Arrepios, Dorsalgia Hipotermia Reações alérgicas (reações anafiláticas, edema angioneurótico e urticária). a) Hipotensão é menos frequente nas crianças (>1/100). b) Vómitos são mais frequentes nas crianças (>1/10). * Estes sintomas ocorrem normalmente após injeção intravascular inadvertida, sobredosagem ou absorção rápida, ver secção 4.9. Reações adversas relacionadas com a classe Complicações neurológicas A neuropatia e a disfunção da medula espinal (p. ex., síndrome da artéria espinal anterior, aracnoidite, cauda equina), que podem resultar em sequelas permanentes, em casos raros têm sido associadas com a anestesia regional, independentemente do anestésico local utilizado.

14 Bloqueio espinal total O bloqueio espinal total pode ocorrer se uma dose epidural for administrada inadvertidamente por via intratecal. Toxicidade sistémica aguda As reações tóxicas sistémicas envolvem primariamente o Sistema Nervoso Central (SNC) e o Sistema Cardiovascular. Tais reações são provocadas por uma elevada concentração do anestésico local no sangue, que pode ser originada (de forma acidental) por injeção intravascular, sobredosagem ou absorção excecionalmente rápida em regiões altamente vascularizadas, ver também secção 4.4. As reações associadas ao SNC são semelhantes para todos os anestésicos locais de tipo amida, enquanto que as reações cardíacas são mais dependentes do medicamento em causa, tanto qualitativamente como quantitativamente. Toxicidade no sistema nervoso central A toxicidade sobre o sistema nervoso central apresenta uma resposta gradual com sintomas e sinais de gravidade progressivamente mais acentuados. Inicialmente surgem sintomas como perturbações visuais ou auditivas, entorpecimento perioral, tonturas, atordoamento, formigueiro e parestesias. A disartria, rigidez muscular e fasciculações e fibrilhações musculares são mais graves e podem preceder o aparecimento de convulsões generalizadas. Estes sinais não devem ser confundidos com um comportamento neurótico. Subsequentemente pode ocorrer perda da consciência e convulsões de grande mal, que podem durar poucos segundos ou manter-se por vários minutos. Durante as convulsões ocorrem rapidamente hipoxia e hipercapnia devido ao aumento da atividade muscular, juntamente com a interferência com a respiração. Em casos graves pode mesmo surgir apneia. A acidose respiratória e metabólica aumenta e prolonga os efeitos tóxicos dos anestésicos locais. A recuperação segue-se à redistribuição do anestésico local a partir do sistema nervoso central e subsequente metabolismo e excreção. A recuperação pode ser rápida, salvo se tiverem sido injetadas grandes quantidades do fármaco. Toxicidade no sistema cardiovascular A toxicidade cardiovascular indicia uma situação mais grave. Pode ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia e mesmo paragem cardíaca em resultado de elevadas concentrações sistémicas de anestésicos locais. Em voluntários, a perfusão intravenosa de ropivacaína desencadeou sinais de depressão da condução e contractilidade cardíaca. Os efeitos tóxicos cardiovasculares são geralmente precedidos por sinais de toxicidade no sistema nervoso central, a não ser que o doente esteja a receber um anestésico geral ou se encontre sob intensa sedação causada por fármacos como as benzodiazepinas ou os barbitúricos.

15 Em crianças, poderá ser difícil detetar sinais precoces de toxicidade dos anestésicos locais tendo em conta que estas poderão não o conseguir exprimir verbalmente. Ver também secção 4.4. População pediátrica É expectável que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam semelhantes às verificadas nos adultos exceto a hipotensão que ocorre menos frequentemente em crianças (<1 em 10) e os vómitos que ocorrem mais frequentemente em crianças (>1 em 10). Em crianças, os sinais precoces de toxicidade da anestesia local podem ser difíceis de detetar uma vez que podem não ser capazes de os expressar verbalmente. (Ver também secção 4.4). Tratamento da toxicidade sistémica aguda Ver secção Sobredosagem Sintomas Injeções intravasculares acidentais de anestésicos locais podem causar efeitos tóxicos sistémicos imediatos (em poucos segundos a alguns minutos). No caso de sobredosagem, é possível que as concentrações plasmáticas máximas não ocorram durante uma ou duas horas, dependendo do local de injeção, pelo que os sinais de toxicidade podem assim ser retardados (Ver secção 4.8). Tratamento Se surgirem sinais de toxicidade sistémica aguda, deve-se interromper imediatamente a injeção do anestésico local e os sintomas do SNC (convulsões, depressão do SNC) devem ser prontamente tratados com o suporte respiratório apropriado e com administração de medicamentos anticonvulsivantes. Se ocorrer paragem circulatória, deve-se instituir de imediato reanimação cardiopulmonar. Reveste-se de vital importância manter uma oxigenação ótima, ventilação e circulação assistidas, bem como proceder ao tratamento da acidose. Se ocorrer depressão cardiovascular (hipotensão, bradicardia), deve ser considerado o tratamento apropriado com fluidos intravenosos, vasopressores e/ou agentes inotrópicos. As crianças devem ser tratadas com doses proporcionais à sua idade e peso. Caso ocorra paragem cardíaca, pode tornar-se necessário prolongar o tempo de manobras de reanimação para aumentar a eficácia deste procedimento. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

16 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema Nervoso Central. Anestésicos Locais Código ATC: N01B B09 A ropivacaína é um anestésico local de longa ação de tipo amida que exerce efeitos tanto anestésicos como analgésicos. Em doses elevadas, Naropeine produz anestesia cirúrgica, ao passo que em doses mais baixas produz bloqueio sensorial com bloqueio motor limitado e não progressivo. O mecanismo consiste numa redução reversível da permeabilidade da membrana da fibra nervosa aos iões sódio. Consequentemente, a velocidade de despolarização é diminuída e o limiar excitável aumentado, resultando num bloqueio local dos impulsos nervosos. A principal característica da ropivacaína é a sua longa duração de ação. O início e a duração da eficácia do anestésico local são dependentes do local de administração e da dose, mas não são influenciadas pela presença de um vasoconstritor (por exemplo, adrenalina (epinefrina)). Para informação mais detalhada sobre o início e duração da ação de Naropeine consultar a Tabela 1 na secção posologia e modo de administração. Voluntários saudáveis expostos a perfusões intravenosas toleraram bem a ropivacaína em doses baixas, apresentando sintomas previsíveis ao nível do SNC com a dose máxima tolerada. A experiência clínica com este fármaco indica uma boa margem de segurança quando utilizado de forma adequada nas doses recomendadas. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A ropivacaína possui um centro quiral e existe disponível sob a forma de S-(-)- enantiómero puro. É altamente lipossolúvel. Todos os metabolitos exercem um efeito anestésico local mas a sua potência é consideravelmente menor e a sua duração mais curta do que a da ropivacaína. A concentração plasmática de ropivacaína depende da dose, da via de administração e da vascularização do local de injeção. A ropivacaína segue uma cinética linear e a concentração plasmática máxima é proporcional à dose. A ropivacaína mostra uma absorção completa e bifásica a partir do espaço epidural, sendo as semividas das duas fases da ordem dos 14 minutos e das 4 horas em adultos. A absorção lenta é o fator limitativo da velocidade na eliminação da ropivacaína, o que explica o motivo pelo qual a semivida aparente de eliminação é mais prolongada após a administração epidural do que após a administração intravenosa. A ropivacaína apresenta absorção bifásica a partir do espaço epidural caudal também em crianças.

17 A ropivacaína apresenta uma depuração plasmática total média na ordem de 440 ml/min., uma depuração renal de 1 ml/min., um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 47 litros, e uma semivida terminal de 1,8 h após uma administração i.v.. A ropivacaína apresenta uma taxa de cerca de 0,4 para a extração hepática intermédia. Liga-se predominantemente à glicoproteína α1-ácida no plasma, sendo a fração não ligada de aproximadamente 6%. Observou-se uma subida das concentrações plasmáticas totais durante a perfusão epidural contínua interescalena, relacionada com o aumento pós-operatório da glicoproteína α1- ácida. As variações na concentração do fármaco não ligado, ou seja, farmacologicamente ativo, foram muito inferiores comparativamente à concentração plasmática total. Considerando que a ropivacaína possui um quociente de extração hepático intermédiobaixo, a sua taxa de eliminação deverá depender da concentração plasmática da fração não ligada. Um aumento nas AAG pós-operatório irá diminuir a fração não-ligada devido a um aumento da ligação às proteínas, o que origina uma diminuição da depuração total e resulta num aumento das concentrações plasmáticas totais, como observado tanto em estudos pediátricos como em adultos. A depuração da fração não-ligada da ropivacaína permanece inalterada como ilustrado pela estabilidade das concentrações da fração não ligada durante a perfusão pós-operatória. É a concentração plasmática da fração nãoligada que está relacionada com os efeitos farmacodinâmicos sistémicos e toxicidade. A ropivacaína atravessa rapidamente a placenta, atingindo-se rapidamente o equilíbrio relativamente à concentração da forma não ligada. O grau de ligação às proteínas plasmáticas é mais baixo no feto do que na mãe, pelo que as concentrações plasmáticas totais são menores no feto do que na mãe. A ropivacaína é extensamente metabolizada, predominantemente por hidroxilação aromática. Ao todo, 86% da dose é excretada na urina após a administração intravenosa, dos quais somente cerca de 1% dizem respeito ao fármaco inalterado. O metabolito principal é a 3-hidroxi-ropivacaína, do qual cerca de 37% é excretado na urina, essencialmente sob a forma conjugada. A excreção urinária da 4-hidroxi-ropivacaína, o metabolito N-desalquilado (PPX) e o metabolito 4-hidroxi-desalquilado é de 1-3%. A 3- hidroxi-ropivacaína nas formas conjugada e não conjugada revela apenas concentrações detetáveis no plasma. A função renal insuficiente tem uma pequena ou nenhuma influência na farmacocinética da ropivacaína. A depuração renal do PPX está significativamente correlacionada com a depuração da creatinina. A falta de correlação entre a exposição total, expressa como AUC, com a depuração da creatinina indica que a depuração total do PPX inclui uma eliminação não renal, além da excreção renal. Alguns doentes com função renal insuficiente podem apresentar um aumento da exposição ao PPX resultante de uma baixa depuração não renal. Devido à toxicidade reduzida no SNC do PPX, quando comparado à ropivacaína as consequências clínicas são consideradas negligenciáveis num tratamento de curta duração. Doentes com doença renal terminal submetidos a diálise não foram estudados.

18 Um padrão semelhante de metabolitos foi encontrado em crianças com idade superior a um ano. Não há indícios de racemização in vivo da ropivacaína. Pediatria A farmacocinética da ropivacaína foi caracterizada com base na análise da farmacocinética deste fármaco numa população selecionada de 192 crianças com idades compreendidas entre os 0 e os 12 anos de idade. A depuração da ropivacaína não ligada e do PPX e o volume de distribuição da ropivacaína não ligada dependem tanto do peso corporal como da idade até à maturidade da função hepática, dependendo, a partir desse momento, principalmente do peso corporal. A maturação da depuração da ropivacaína não ligada parece ficar completa com a idade de três anos, enquanto que a do PPX com 1 ano de idade e o volume de distribuição da ropivacaína não ligada com a idade de 2 anos. O volume de distribuição do PPX não ligado depende apenas do peso corporal. Considerando que o PPX possui um tempo de semivida superior e uma eliminação menor, pode ocorrer acumulação durante a perfusão epidural. A depuração da fração não ligada da ropivacaína (Clu), em idades superiores a 6 meses atinge valores na ordem dos valores atingidos nos adultos. Os valores da depuração total da ropivacaína refletidos na Tabela 5 são os não afetados pelo aumento pós-operatório da AAG. Tabela 5 Parâmetros farmacocinéticos estimados a partir da análise farmacocinética numa população pediátrica. Grupo PMa) Club) Vdc) CLd) t1/2e) t1/2ppxf) etário kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Recémnascidos 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1m 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6m 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1ano 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4anos 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10anos 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a Peso corporal médio para a respetiva idade, baseado na base de dados da OMS. b Depuração da fração não ligada de ropivacaína. c Volume de distribuição da fração não ligada de ropivacaína. d Depuração total da ropivacaína. e Tempo de semivida terminal da ropivacaína. f Tempo de semivida terminal da PPX.

19 A simulação da média da concentração plasmática máxima da fração não ligada (Cumax) após um bloqueio caudal único é tendencialmente superior em recém-nascidos e o tempo para se atingir a Cumax (tmax) diminui com o aumento da idade (Tabela 6). A simulação da média da concentração plasmática máxima da fração não ligada no final das 72h de perfusão epidural contínua, nas doses recomendadas, mostrou também níveis superiores em recém-nascidos comparativamente aos valores em bebés e crianças. Ver também secção 4.4. Tabela 6 Simulação da média e intervalo observado da concentração plasmática máxima da fração não-ligada (Cumax) após um bloqueio caudal único Grupo etário Dose Cumaxa) tmaxb) Cumaxc) (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/ll) 0-1 m 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 m 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 m 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 a 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Concentração plasmática máxima da fração não-ligada. b Tempo para se atingir a concentração plasmática máxima da fração não-ligada. c Concentração plasmática máxima da fração não-ligada observada e dose-normalizada. Aos seis meses de idade, o ponto de quebra para alteração da taxa de dosagem recomendada para a perfusão epidural contínua, a depuração da ropivacaína não ligada atingiu os 34% e do PPX não ligado atingiu os 71% dos seus valores maduros. A exposição sistémica é superior em recém-nascidos e também por vezes elevada em bebés com idades compreendidas entre 1 e 6 meses, comparativamente a outras crianças com idade superior, o que está relacionado com a imaturidade da função hepática. Mas, tudo isto, é parcialmente compensado pela recomendação de redução em 50% da taxa de dosagem da perfusão contínua em bebés com idade inferior a 6 meses. Simulações da soma das concentrações plasmáticas tanto de ropivacaína como de PPX não ligados, baseados nos parâmetros farmacocinéticos e a respetiva variação na análise populacional, indicam que para um bloqueio caudal único a dose recomendada deverá aumentar por um fator de 2,7 no grupo mais jovem e por um fator de 7,4 no grupo entre 1 e 10 anos de idade, de forma a que a predição superior do limite do intervalo de confiança de 90% atinja o limiar da toxicidade sistémica. Os fatores correspondentes para a perfusão epidural contínua são respetivamente 1,8 e 3,8. Simulações da soma das concentrações plasmáticas tanto de ropivacaína como de PPX não ligados, baseados nos parâmetros farmacocinéticos e a respetiva variação na análise populacional, indicam que para bebés e crianças de 1 a 12 anos de idade que recebam um bloqueio único dos nervos periféricos (ilioinguinal) de 3 mg/kg a média do pico das concentrações plasmáticas atingidas após 0,8 h é de 0,0347 mg/l, um décimo do limiar de

20 toxicidade (0,34 mg/l). O intervalo de confiança superior de 90% para a concentração máxima plasmática da fração não-ligada é 0,074 mg/l, um quinto do limiar de toxicidade. Da mesma forma, para o bloqueio periférico contínuo (0,6 mg ropivacaína/kg durante 72 h), precedido por um bloqueio único dos nervos periféricos de 3mg/kg, a mediana da concentração máxima plasmática da fração não ligada é 0,053 mg/l. O intervalo de confiança superior de 90% para a concentração máxima da fração não-ligada é 0,088 mg/l, um quarto do limiar de toxicidade. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Com base em estudos convencionais de farmacologia a nível da segurança, toxicidade de dose única e dose repetida, toxicidade reprodutiva, potencial mutagénico e toxicidade local, não foram identificados outros riscos para os humanos, para além dos que seriam de esperar com base na ação farmacodinâmica de altas doses de ropivacaína (p. ex: sinais a nível do SNC, incluindo convulsões e cardiotoxicidade). 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Cloreto de sódio Ácido clorídrico Hidróxido de sódio Água para preparações injectáveis 6.2 Incompatibilidades Não foi investigada a compatibilidade com outras soluções para além das referidas na secção 6.6. Pode ocorrer precipitação em soluções alcalinas, dado que a ropivacaína mostra fraca solubilidade a ph > Prazo de validade Ampola (Polyamp): 3 anos Sacos para Perfusão (Polybag): 2 anos Prazo de validade após abertura: Do ponto de vista microbiológico, o produto deverá ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, o tempo de armazenamento e as condições anteriores à utilização são da inteira responsabilidade do utilizador e não podem ultrapassar as 24 horas a uma temperatura entre 2-8ºC. Para misturas, ver secção Precauções especiais de conservação

21 Não conservar acima de 30ºC. Não congelar. Para armazenamento após abertura, ver secção Natureza e conteúdo do recipiente Naropeine 2 mg/ml: Ampolas de 10 ml de polipropileno (Polyamp) em blisters estéreis com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 20 ml de de polipropileno (Polyamp) em blisters estéreis com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 10 ml de polipropileno (Polyamp) em embalagens com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 20 ml de polipropileno (Polyamp) em embalagens com 5 ou 10 ampolas. Sacos de 100 ml de polipropileno (Polybag) em blisters estéreis com 5 sacos. Sacos de 200 ml de polipropileno (Polybag) em blisters estéreis com 5 sacos. Naropeine 7,5 mg/ml e Naropeine 10 mg/ml: Ampolas de 10 ml de polipropileno (Polyamp) em blisters estéreis com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 20 ml de polipropileno (Polyamp) em blisters estéreis com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 10 ml de polipropileno (Polyamp) em embalagens com 5 ou 10 ampolas. Ampolas de 20 ml de polipropileno (Polyamp) em embalagens com 5 ou 10 ampolas. As ampolas de polipropileno (Polyamp) são concebidas para se adaptarem às seringas Luer e Luer Lock. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação Os medicamentos Naropeine não contêm conservantes e destinam-se exclusivamente a uma única administração. Deve rejeitar-se toda a solução que não tenha sido utilizada. A embalagem intacta não deve ser reautoclavada. Sempre que se pretenda o exterior estéril, deve escolher-se uma embalagem blister. A solução para perfusão de Naropeine, acondicionada em sacos plásticos para perfusão (Polybag), é química e fisicamente compatível com os seguintes fármacos: Concentração de Naropeine: 1-2 mg/ml Aditivo Citrato de fentanilo Citrato de sufentanilo Sulfato de morfina Cloridrato de clonidina Concentração* 1,0 10,0 microgramas/ml 0,4 4,0 microgramas/ml 20,0 100,0 microgramas/ml 5,0 50,0 microgramas/ml * Os intervalos de concentração registados na tabela são maiores que os utilizados na prática clínica. Não foram avaliadas em ensaios clínicos as perfusões epidurais de

22 Naropeine/citrato de sufentanilo, Naropeine/sulfato de morfina e Naropeine/cloridrato de clonidina. O medicamento deve ser visualmente inspecionado antes da administração. A solução deve apenas ser utilizada caso se apresente límpida, praticamente livre de partículas e se o recipiente não estiver danificado. As misturas são química e fisicamente estáveis durante 30 dias, a temperaturas compreendidas entre 20-30ºC. Do ponto de vista microbiológico, as misturas devem ser utilizadas de imediato. Caso não sejam utilizadas imediatamente, o tempo decorrente e as condições de armazenamento até à sua utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem usualmente exceder 24 horas, a temperaturas compreendidas entre 2-8ºC. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7 Queluz de Baixo Barcarena. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 2 mg/ml, 5 ampolas de 10 ml mg/ml, 10 ampolas de 10 ml mg/ml, 5 ampolas de 10 ml em blisters estéreis mg/ml, 10 ampolas de 10 ml em blisters estéreis mg/ml, 5 ampolas de 20 ml mg/ml, 10 ampolas de 20 ml *2 mg/ml, 5 ampolas de 20 ml em blisters estéreis mg/ml, 10 ampolas de 20 ml em blisters estéreis *2 mg/ml, 5 sacos de 100 ml em blisters estéreis mg/ml, 5 sacos de 200 ml em blisters estéreis ,5 mg/ml, 5 ampolas de 10 ml ,5 mg/ml, 10 ampolas de 10 ml *7,5 mg/ml, 5 ampolas de 10 ml em blisters estéreis ,5 mg/ml, 10 ampolas de 10 ml em blisters estéreis ,5 mg/ml, 5 ampolas de 20 ml ,5 mg/ml, 10 ampolas de 20 ml *7,5 mg/ml, 5 ampolas de 20 ml em blisters estéreis ,5 mg/ml, 10 ampolas de 20 ml em blisters estéreis mg/ml, 5 ampolas de 10 ml mg/ml, 10 ampolas de 10 ml *10 mg/ml, 5 ampolas de 10 ml em blisters estéreis

23 10 mg/ml, 10 ampolas de 10 ml em blisters estéreis mg/ml, 5 ampolas de 20 ml mg/ml, 10 ampolas de 20 ml mg/ml, 5 ampolas de 20 ml em blisters estéreis mg/ml, 10 ampolas de 20 ml em blisters estéreis *Apresentações comercializadas. Uso exclusivo hospitalar. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da A.I.M.: 15 de novembro de 1996 Data da última renovação da A.I.M.: 17 de maio de DATA DA REVISÃO DO TEXTO