RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO. Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Creme Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Pomada

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Creme Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Pomada 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Flotiran Creme Um grama de Flotiran creme contém 10 mg de clotrimazol e 0,64 mg de dipropionato de betametasona (equivalente a 0,5 mg de betametasona). Excipiente(s) com efeito conhecido: Álcool cetostearílico - 72 mg por grama de creme Propilenoglicol (E1520) mg por grama de creme Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. Flotiran Pomada Um grama de Flotiran pomada contém 10 mg de clotrimazol e 0,64 mg de dipropionato de betametasona (equivalente a 0,5 mg de betametasona). Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Flotiran Creme Creme branco a esbranquiçado, macio e uniforme. Flotiran Pomada Pomada translúcida e uniforme. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Flotiran está indicado no tratamento tópico das seguintes infeções dérmicas: tinea pedis, tinea cruris e tinea corporis por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum e Microsporum canis; candidíase por Candida albicans. 4.2 Posologia e modo de administração Massaje levemente uma quantidade apropriada de Flotiran na área da pele afetada e circundante, duas vezes por dia, de manhã e à noite, durante duas semanas nos casos de tinea cruris, tinea corporis e candidíase e durante quatro semanas, nos casos de tinea pedis. A melhoria clínica, com alívio do eritema e prurido, ocorre geralmente nos primeiros três a cinco dias de tratamento. O diagnóstico deverá ser revisto se um doente com tinea cruris, tinea corporis ou candidíase não apresenta melhoria clínica após uma semana de tratamento com Flotiran. Na tinea pedis, o tratamento deve ser aplicado durante duas semanas, antes de ser tomada essa decisão.

2 O tratamento com Flotiran deve ser interrompido se a patologia persistir após duas semanas, nos casos da tinea cruris e de tinea corporis e após quatro semanas nos casos de tinea pedis. Poderá ser em seguida instituída uma terapêutica alternativa, utilizando apenas um agente antifúngico apropriado. Deve evitar-se o tratamento com Flotiran durante um período superior a quatro semanas. Flotiran não é recomendado em crianças com idade inferior a 12 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a outros corticosteroides ou imidazois. Flotiran não está indicado para uso oftálmico. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Flotiran não deve ser utilizado sob pensos oclusivos. Em caso de irritação ou de sensibilização provocadas pelo uso de Flotiran, o tratamento deve ser interrompido, devendo ser instituída uma terapêutica apropriada. Em presença de infeção bacteriana, deverá ser administrado concomitantemente, um agente antibacteriano. Se não se verifica uma resposta favorável rápida, o tratamento com Flotiran deve ser interrompido até a infeção se encontrar devidamente controlada. Se não se verificar qualquer resposta a Flotiran, devem ser repetidos os estudos microbiológicos apropriados, para confirmar o diagnóstico e eliminar a possibilidade de presença de outros agentes patogénicos, antes de instituir outro curso terapêutico antimicótico. Os corticosteroides tópicos podem também provocar os efeitos secundários referidos após o uso sistémico de corticosteroides incluindo supressão da suprarrenal, manifestações de síndrome de Cushing, hiperglicemia e glicosúria. A absorção dos corticosteroides tópicos deverá aumentar com o uso de agentes corticosteroides mais potentes, durante o uso prolongado ou se as áreas tratadas do corpo foram muito extensas. Assim, os doentes tratados com doses elevadas de corticosteroides tópicos potentes, aplicados em áreas extensas do corpo, devem ser examinados periodicamente para pesquisa de sinais de depressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HPA). Se se verificar depressão do eixo HPA, deve-se procurar suspender o tratamento, reduzir a frequência da aplicação ou mudar para um agente corticosteroide menos potente. A recuperação da função do eixo HPA é geralmente rápida e completa após a interrupção do tratamento com o fármaco. Em casos raros podem ocorrer sinais e sintomas de privação dos corticosteroides, requerendo corticoterapia sistémica complementar. Uso Pediátrico: Os doentes pediátricos podem apresentar uma maior suscetibilidade para a depressão do eixo HPA e para a síndrome de Cushing, induzidos por corticosteroides tópicos, que os doente adultos, pelo facto de ser maior a relação área corporal/peso corporal. Na criança, a aplicação de produtos dermatológico tópicos contendo um agente corticosteroide deve ser limitada à menor quantidade compatível com um regime terapêutico eficaz. O tratamento crónico com corticosteroides pode interferir com o crescimento e desenvolvimento normais da criança. Não é aconselhável o uso de Flotiran na dermatite das fraldas. Flotiran creme contém álcool cetostearílico. Pode causar reações cutâneas locais (por exemplo dermatite de contato). Flotiran creme contém propilenoglicol (E1520). Pode causar irritação cutânea.

3 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não aplicável. 4.6 Fertilidade. gravidez e aleitamento Os estudos em animais com Flotiran são insuficientes no que diz respeito aos efeitos sobre a gravidez /e-ou/ o desenvolvimento embrionário/fetal/e-ou/parto/e-ou/ o desenvolvimento pós-natal (ver 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Flotiran não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário. Uma vez que se desconhece se a aplicação tópica de Flotiran pode resultar numa absorção sistémica suficiente para produzir quantidades detetáveis no leite materno, uma decisão deve ser tomada no sentido de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância deste para a mãe. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não relevante. 4.8 Efeitos indesejáveis As reações adversas a seguir indicadas têm sido referidas, em casos raros, com a utilização conjunta de clotrimazol e de dipropionato de betametasona: parestesias, erupção maculopapular edema e infeção secundária. As reações adversas ao clotrimazol incluem eritema, sensação de picadas, formação de bolhas, descamação, edema, prurido, urticária e irritação cutânea generalizada. Têm sido referidas as seguintes reações adversas locais durante o uso dos corticosteroides tópicos: ardor, prurido, irritação, pele seca, foliculite, hipertricose, erupções acneiformes, hipopigmentação, dermatite perioral, dermatite alérgica de contacto, maceração cutânea, infeção secundária, atrofia cutânea, estrias, monilíase, fragilidade capilar (púrpura) e sensibilização. Têm sido referidos casos de depressão do eixo HPA, síndrome de Cushing e hipertensão intracraniana, em crianças tratadas com corticosteroides tópicos. As manifestações de depressão do eixo HPA, na criança, incluem atraso do crescimento linear, má progressão ponderal, níveis baixos de cortisol plasmático e ausência de resposta à estimulação do ACTH. As manifestações de hipertensão intracraniana incluem a procidência da fontanela, cefaleias e papiledema bilateral. 4.9 Sobredosagem É pouco provável a ocorrência de sobredosagem aguda na aplicação tópica de Flotiran, não devendo ser previsível a ocorrência de situações de risco de vida. Sintomas: Uma vez que a aplicação de clotrimazol* 1 marcado com 14C na pele intacta ou doente, sob penso oclusivo, durante seis horas, não permitiu detetar quantidades mensuráveis (limite de deteção inferior - 0,001 mcg/ml) de material radioativo no soro humano, é altamente improvável a sobredosagem por administração tópica de clotrimazol. 1 Seis horas após a aplicação do creme de clotrimazol a l % ou da solução a 1 %, marcados radioactivamente, sobre a pele intacta ou com inflamação aguda, a concentração do clotrimazol variava entre 100 mcg/ml no estrato reticular e 0,1 mcg/ml na região subcutânea. Não foram detectadas quantidades mensuráveis de radioactividade (< 0,001 mcg/ml) no soro, nas 48 horas subsequentes à aplicação de 0,5 ml de solução ou 0,8 g do creme, sob penso oclusivo.

4 Os corticosteroides de aplicação tópica podem ser absorvidos em quantidades suficientes para produzir efeitos sistémicos. Consequentemente, o uso excessivo e prolongado de corticosteroides tópicos pode deprimir a função hipófise-suprarrenal, dando origem a uma insuficiência suprarrenal secundária e produzindo manifestações de hipercorticismo, incluindo síndrome de Cushing. Tratamento: Está indicado o tratamento sintomático adequado da sobredosagem com corticosteroides. Os sintomas de hipercorticoidismo agudo são quase sempre reversíveis. Se necessário, deve procurarse restabelecer o equilíbrio eletrolítico. Nos casos de toxicidade crónica, recomenda-se a suspensão gradual dos corticosteroides. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afeções cutâneas. Associações de antibacterianos, antifúngicos e corticosteroides. Código ATC: D07XC01 Flotiran alia a atividade antifúngica de largo espetro do clotrimazol às ações anti-inflamatórias, antipruriginosas e vasoconstritoras prolongadas, do dipropionato de betametasona. O clotrimazol é um agente antifúngico de largo espetro, utilizado no tratamento de infeções dérmicas provocadas por várias espécies de dermatófitos, leveduras e Malassezia furfur patogénicos. A ação primária do clotrimazol consiste em impedir a divisão e o crescimento dos microrganismos. O clotrimazol parece também atuar sobre a membrana celular dos fungos, levando à saída de conteúdo celular. In vitro, o clotrimazol apresenta uma atividade fungistática e fungicida contra isolados de Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis e espécies de Candida, incluindo a Candida albicans. Regra geral, a atividade In vitro do clotrimazol é equivalente à do tolnaftato e da griseofulvina contra os micélios dos dermatófitos (Tirichophyton, Microsporum e Epidermophyton) e ás dos polienos (anfotericina B e nistatina) contra os fungos em proliferação (Candida). Utilizando um sistema de teste in vivo (ratinho) e in vitro (homogeneizado de rim de ratinho), verificou-se que o clotrimazol é eficaz na prevenção do crescimento dos pseudomicélios e micélios da Candida albicans. São raras as estirpes de fungos que apresentam resistência natural ao clotrimazol, sendo apenas referido um isolado de Candida guilliermondi com resistência primária ao clotrimazol. Não se verificou o desenvolvimento de resistências single-step ou multiple-step ao clotrimazol no decurso das passagens sucessivas de Candida albicans e de Trichophyton mentagrophytes. Não foram detetadas alterações significativas na sensibilidade após passagem sucessiva de isolados de Candida albicans, Candida krusei ou Candida pseudotropicalis em meio líquido ou sólido contendo clotrimazol. Em estudos efetuados sobre os mecanismos de ação em culturas de Candida albicans, a concentração fungicida mínima de clotrimazol induziu a saída de compostos fosfóricos intracelulares para o exterior, com hidrólise concomitante dos ácidos nucleicos celulares, e acelerou o efluxo de potássio. Qualquer destes fenómenos se manifestou de forma rápida e generalizada após a adição do fármaco às culturas. O corticosteroide dipropionato de betametasona é eficaz no tratamento de dermatoses sensíveis aos corticosteroides, devido às suas ações anti-inflamatória, antipruriginosa e vasoconstritora. Contudo, apesar dos efeitos fisiológicos, farmacológicos e clínicos dos corticosteroides serem bem conhecidos, desconhecem-se os mecanismos exatos das suas ações. Foi já demonstrado que o dipropionato de

5 betametasona exerce efeitos metabólicos farmacológicos, tópicos (dermatológicos) e sistémicos, característicos desta classe de fármacos. Estudos clínicos Dados sobre a segurança: Num estudo comparativo, duplamente-cego, sobre o potencial da fototoxicidade, o Flotiran creme, o seu veículo e um controlo de vaselina branca foram aplicados em locais especificados da face anterior do antebraço de cada voluntário saudável. Cada preparado foi aplicado num local específico de cada antebraço. Um dos antebraços foi irradiado com luz ultravioleta, sendo o antebraço não irradiado utilizado como controlo. Os locais do ensaio foram avaliados imediatamente após a irradiação e 24 e 48 horas a seguir ao tratamento. Não se verificaram reações resultantes do tratamento, nem foram referidos quaisquer efeitos adversos. O Flotiran creme e os seus veículos não demonstraram ser fototóxicos nestas condições padrão de ensaio. Num estudo comparativo, duplamente-cego, sobre o potencial de fotossensibilização, o Flotiran creme, o seu veículo e um controlo de vaselina branca foram aplicados em locais específicos dos antebraços de cada voluntário. O estudo foi composto de uma fase de indução, um período de repouso e uma fase de provocação. Durante a fase de indução, os locais do teste foram avaliados para pesquisa de sinais de fotossensibilização, 24 horas após a irradiação. Durante a fase de provocação, as avaliações foram efetuadas imediatamente após a irradiação e 48 horas depois. Durante a fase de indução, dois dos indivíduos estudados evidenciaram reações nos locais tratados com Flotiran creme ou com o veículo. No decurso da fase de provocação, três dos indivíduos estudados apresentaram reações nos locais tratados com o veículo. Não foram, contudo, observadas quaisquer outras reações após a provocação. Durante o estudo, não foram causadas reações de sensibilização pelas substâncias utilizadas no ensaio. Uma vez que o Flotiran creme ou o veículo do creme não provocaram reações fotoalérgicas, o potencial de fotossensibilização destas substâncias deverá ser mínimo quando o Flotiran creme for utilizado de acordo com as indicações clínicas. Foi efetuado um estudo comparativo, três vezes cego, sobre a irritação de contacto e o potencial de sensibilização. Na fase de indução, o Flotiran creme, o seu veículo, a vaselina branca, o creme de dipropionato de betametasona e o creme de clotrimazol foram aplicados em locais específicos da face posterior do tórax de cada voluntário saudável, sob pensos oclusivos, durante 48 a 72 horas. Os locais testados foram avaliados para pesquisa de sinais de irritação ou de sensibilização, nos 15 minutos subsequentes à remoção dos pensos oclusivos. Após um período de repouso, os indivíduos estudados receberam doses de provocação de todas as substâncias testadas. Cada substância foi aplicada sob penso oclusivo durante 48 horas em locais ainda não utilizados da face posterior do tórax. As avaliações foram efetuadas 15 minutos e 48 horas após a remoção dos pensos. Não foram observadas reações de sensibilização na avaliação final. Nenhum dos indivíduos referiu reações adversas durante o estudo. A ausência de reações de sensibilização, bem como a reduzida incidência das reações de irritação registadas nesta população, indicam que deve ser mínimo o potencial do Flotiran creme ou do seu veículo como irritante de contacto ou sensibilizador. Consequentemente, o Flotiran creme deverá ser considerado seguro quando utilizado de acordo com as indicações clínicas. Foi realizado um estudo comparativo, triplamente-cego, para determinar o potencial de irritação relativo do Flotiran creme em relação a cada um dos seguintes compostos: o veículo do Flotiran creme, um controlo de vaselina branca, o creme de dipropionato de betametasona, o creme de clotrimazol, um creme composto por uma combinação de iodocloridroxiquina e de hidrocortisona e um creme composto por uma associação de nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina e acetonido de triamcinolona sob a forma de creme. Cada uma das substâncias foi ensaiada concomitantemente no mesmo indivíduo. Aplicou-se cerca de 0,2 g de cada substância de ensaio em locais escolhidos de forma aleatória, na face posterior do tórax de cada voluntário saudável. durante 24 horas ou 72 horas, sob pensos oclusivos. Os locais testados foram avaliados para pesquisa de sinais de irritação nos 15 minutos subsequentes à remoção dos pensos oclusivos. Esta técnica foi repetida aplicando sucessivamente as substâncias de ensaio em locais previamente utilizados. A maioria dos indivíduos estudados não evidenciou qualquer reação nem ao Flotiran creme nem ao seu veículo. Nestas condições de ensaio, exageradas, criadas através de exposições contínuas às substâncias de ensaio, sob oclusão, durante quase três semanas, o Flotiran creme e o seu veículo provocaram respostas irritativas

6 ligeiras em apenas três dos 26 indivíduos estudados. O emoliente vaselina branca e as restantes substâncias de controlo provocaram igualmente respostas irritativas. Estes dados sugerem que o Flotiran creme não deve provocar qualquer irritação quando utilizado de acordo com as indicações clínicas. Dados sobre a eficácia/segurança: Num estudo duplamente-cego, com a duração de quatro semanas procedeu-se à comparação da eficácia e segurança do Flotiran creme com a dos seus componentes, o creme de clotrimazol (1 %) o creme de dipropionato de betametasona (0,05 %), no tratamento da tinea cruris. Cada doente foi tratado com um preparado de ensaio, aplicado nas áreas afetadas duas vezes ao dia, durante duas semanas. A resposta dos doentes foi avaliada decorridos cerca de 3 dias, 1 semana e 2 semanas de tratamento e na consulta de follow-up, efetuada duas semanas após o final do tratamento. Flotiran creme evidenciou uma atividade terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol, permitindo obter uma resposta clínica significativamente melhor (p < 0,001) no início do curso terapêutico, ou seja, decorridos aproximadamente três dias e uma semana de tratamento. Flotiran creme permitiu igualmente obter resultados clínicos significativamente superiores (p < 0,001) aos do creme de dipropionato de betametasona, após a primeira semana de tratamento e nas semanas seguintes. Em termos micológicos, Flotiran creme foi equivalente ao creme de clotrimazol e significativamente superior (p < 0,001) ao creme de betametasona, às 2 semanas de tratamento e no follow-up, realizado 2 semanas pós-terapêutica. Os efeitos adversos observados foram pouco frequentes e irrelevantes. Um dos doentes tratados com Flotiran creme apresentou uma erupção maculopapular; verificaram-se episódios de parestesia, tanto no grupo tratado com o creme de clotrimazol como no grupo tratado com o dipropionato de betametasona. Num estudo duplamente-cego, com a duração de seis semanas comparou-se a eficácia e segurança do Flotiran creme com a dos seus componentes, o creme de clotrimazol (1 %) e o creme de dipropionato de betametasona (0,05 %), no tratamento da tinea pedis. Foi aplicado a cada doente um preparado de ensaio nas áreas afetadas, duas vezes por dia, durante quatro semanas. A resposta dos doentes foi avaliada após uma semana, duas semanas e quatro semanas de tratamento e numa consulta de followup, efetuada duas semanas após o final do tratamento. Flotiran creme evidenciou uma atividade terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol, permitindo obter uma resposta clínica significativamente melhor (p < 0,05)no início do curso terapêutico, isto é, após a primeira e segunda semanas. Decorridas quatro semanas de tratamento, tanto o Flotiran creme como o creme de clotrimazol demonstraram exercer uma boa ação clínica e micológica. O creme de dipropionato de betametasona permitiu obter um rápido alívio dos sintomas de inflamação. Contudo, o Flotiran creme evidenciou, no final do estudo, resultados clínicos e micológicos significativamente superiores. Os efeitos adversos referidos com o Flotiran creme foram pouco frequentes e praticamente insignificantes. No grupo tratado com o Flotiran creme registaram-se casos de parestesia, edema e infeção secundária; não se verificaram quaisquer efeitos adversos no grupo tratado com o clotrimazol, mas foram referidos casos de parestesia e prurido no grupo que recebeu o creme de dipropionato de betametasona. Num estudo duplamente-cego com a duração de quatro semanas comparou-se a eficácia e segurança do Flotiran creme em relação aos seus componentes, o creme de clotrimazol a 1 % e o creme de dipropionato de betametasona a 0,05 %, no tratamento de tinea corporis. Foi aplicado a cada um dos doentes, nas áreas afetadas, um preparado de ensaio, duas vezes por dia, durante duas semanas. A resposta dos doentes foi avaliada após, aproximadamente, 3 dias, 1 e 2 semanas de tratamento e na consulta de follow-up efetuada 2 semanas após o final do tratamento. Flotiran creme evidenciou uma atividade terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol, permitindo obter uma resposta clínica significativamente melhor (p < 0,004) no início do curso terapêutico, isto é, decorridos 3 a 5 dias. Tanto o Flotiran creme como o creme de dipropionato de betametasona proporcionaram um alívio rápido dos sintomas inflamatórios. Contudo, após a primeira semana de terapêutica e nas semanas subsequentes, Flotiran creme evidenciou resultados clínicos significativamente superiores (p < 0,03). Em termos micológicos, Flotiran creme é significativamente melhor (p < 0,02) que o creme de dipropionato de betametasona na segunda semana de tratamento e na consulta de follow-up pósterapêutica. os efeitos adversos observados foram raros e insignificantes. Foi referida parestesia num dos doentes do grupo tratado com Flotiran creme e num doente do grupo tratado com o creme de

7 clotrimazol. No grupo medicado com o creme de dipropionato de betametasona verificaram-se casos parestesia, erupção folicular e dor. Estudos em animais Clotrimazol: O clotrimazol demonstrou ser um agente antifúngico de largo espetro, tanto in vivo como in vitro. Num dos estudos realizados, o clotrimazol inibiu 100 % das 26 estirpes de levedura, 13 estirpes de dermatófitos, 9 estirpes de Aspergillus e 2 estirpes de Scopulariosis, com uma concentração inibitória mínima (CIM) de 0,1 a 2 mcg/m1. Em cobaios infetados, por via cutânea, com Trichophyton mentagrophytes ou Tricophyton quinckeanum, o clotrimazol revelou ser eficaz quando aplicado topicamente, uma vez por dia, durante 11 dias. As doses orais diárias de mg/kg de clotrimazol eliminaram por completo as infeções de Tricophyton quinckeanum, no dorso do ratinho e a dose de 150 mg/kg de clotrimazol, administrada por via oral, foi eficaz no tratamento do ratinho infetado por via sistémica com Candida albicans. Dipropionato de betametasona: Estudaram-se os efeitos farmacológicos do dipropionato de betametasona no rato e no cobaio. Os resultados obtidos em vários testes com anti-inflamatórios demonstraram a atividade anti-inflamatória superior do dipropionato de betametasona. No teste de granuloma no rato, por exemplo, o dipropionato de betametasona revelou uma atividade antiinflamatória quase 20 vezes superior à do 21-acetato de betametasona. Estes estudos indicaram ainda, claramente, que o dipropionato de betametasona exerce uma atividade anti-inflamatória tópica, embora a sua absorção não fosse significativa. No cobaio, o dipropionato de betametasona aplicado numa dose diária de aproximadamente 100 mg/kg, durante 20 dias consecutivos, não impediu a cicatrização das lesões cutâneas ulcerativas provocadas, experimentalmente, pela injeção intradérmica de óleo de cróton. Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: A combinação, sob a forma de creme, do clotrimazol com dipropionato de betametasona demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz como o clotrimazol, isoladamente, no que se refere sua atividade antifúngica, no teste de difusão em agar utilizando a Candida albicans, Candida parapsilosis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum e Epidermophyton floccosum. Este creme demonstrou ainda ser superior a clotrimazol isoladamente, na redução das lesões provocadas no cobaio, pela infeção tópica com Trichophyton mentagrophytes. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Farmacologia clínica Clotrimazol: A absorção do clotrimazol parece ser mínima na sequência da aplicação tópica cutânea. Seis horas após a aplicação do clotrimazol creme a 1 %, marcados radioativamente, na pele intacta ou com uma inflamação aguda, a concentração do clotrimazol variava entre 100 mcg/ml no estrato córneo e 0,5 a 1 mcg/ml no estrato reticular e 0,1 mcg/ml na camada subcutânea. Não foram observadas quantidades mensuráveis de radioatividade (< 0,001 mcg/ml) no soro nas 48 horas após a aplicação de 0,5 ml da solução ou de 0,8 g do creme, sob penso oclusivo. No homem, quase 25 % do clotrimazol administrado por via oral é excretado na urina, sendo o restante excretado nas fezes cerca de seis dias após a ingestão. Foi demonstrado que, no ser humano, a absorção sistémica do fármaco após a inserção intravaginal de um comprimido de clotrimazol de 100 mg, é desprezível, sugerindo que a sua absorção não é rápida. Dipropionato de betametasona: O grau de absorção percutânea dos corticosteroides tópicos é determinado por diversos fatores, incluindo o veículo, integridade da barreira epidérmica e o uso de pensos oclusivos. Os corticosteroides tópicos podem ser absorvido através da pele intacta normal. Os estados inflamatório e/ou outros processos patológicos cutâneos provocam um aumento da absorção percutânea. A utilização de pensos oclusivos aumenta substancialmente a absorção percutânea dos corticosteroides tópicos.

8 Uma vez absorvidos através da pele, os corticosteroides tópicos têm uma farmacocinética semelhante à dos corticosteroides administrados por via sistémica. Os corticosteroides apresentam vários graus de ligação as proteínas plasmáticas. Os corticosteroides são essencialmente metabolizados no fígado e, em seguida, excretados pelo rim. Alguns corticosteroides tópicos e os seus metabolitos são também excretados na bílis. Efetuou-se o teste de vasoconstrição de Mckenzie-Stoughton para comparação do dipropionato de betametasona com uma série de outros corticosteroides tópicos fluoretados, já consagrados. Neste teste, o dipropionato de betametasona demonstrou ser significativamente mais ativo (p < 0,05) que o acetonido de fluocinolona, o caproato de fluocortolona com fluocortolona, o pivalato de flumetasona e o valerato de betametasona. Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: Utilizou-se o teste de vasoconstrição de McKenzie- Stoughton para avaliar a biodisponibilidade tópica do dipropionato de betametasona, administrado em combinação com o clotrimazol. Trataram dezasseis voluntários saudáveis, respetivamente com cerca de 10 mg do creme de dipropionato de betametasona comercializado (Diprosone creme) ou com o creme de associação do clotrimazol-dipropionato de betametasona. Os resultados da pontuação do teste foram comparáveis para ambos os cremes, sugerindo que disponibilidade do corticosteroide no creme da associação clotrimazol-dipropionato de betametasona é semelhante à do Diprosone creme. Farmacocinética e Metabolismo animal Clotrimazol: Num dos estudos efetuados, o creme de clotrimazol (1 %) foi aplicado diariamente na pele intacta ou escarificada de coelhos, durante um período de três semanas, sem que se verificassem níveis detetáveis no soro. Foi igualmente demonstrada a ausência de clotrimazol no soro do macaco e do cão, após a aplicação diária intravaginal de comprimidos de 100 mg, durante 3 semanas. Estes achados sugerem que o clotrimazol não é absorvido rapidamente após a administração tópica. A absorção de clotrimazol é, no entanto, rápida e quase completa quando este é administrado por via oral, distribuindo-se pelo organismo decorridas algumas horas. As concentrações mais elevadas do fármaco, foram obtidas no fígado, tecido adiposo e pele. No rato, o clotrimazol absorvido eliminado predominantemente (mais de 90 %) nas fezes, no período de 48 horas. Dipropionato de betametasona: O dipropionato de betametasona, tal como os restantes corticosteroides, é absorvido através da pele, liga-se fortemente, embora de modo reversível, às proteínas plasmáticas, metabolizado tanto a nível hepático como extra-hepático produzindo principalmente substâncias inativas e é excretado quase integralmente no período de 72 horas. No rato e ratinho com pele intacta, só e absorvida cerca de 10 % da dose de dipropionato de betametasona aplicada. Na pele em que se procedeu à remoção do estrato córneo, absorvida cerca de 90 % da betametasona quando aplicada por via cutânea. A fração absorvida de corticosteroide é rapidamente distribuída e é detetável, em todos os órgãos, 24 horas após a administração. Às 48 horas, quase 90 % da dose inicial é excretada com a restante fração presente nos órgãos do trato digestivo e rins. Nos roedores, o dipropionato de betametasona ou os seus metabolitos foram excretados predominantemente nas fezes. Os níveis elevados obtidos nas fezes indicam que o dipropionato de betametasona é metabolizado pelo fígado e excretado na bílis. Foi demonstrado que os dois principais metabolitos do dipropionato de betametasona foram o 17-propionato de betametasona e o 17- propionato de 6-betahidroxibetametasona. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Clotrimazol: Um estudo efetuado no rato sobre a administração oral de clotrimazol, durante 18 meses, não revelou qualquer efeito carcinogénico.

9 Após a aplicação diária do creme de clotrimazol (1 %) durante 3 semanas, na pele intacta ou escarificada do coelho, não foi detetado clotrimazol no soro. No mesmo estudo, o clotrimazol não foi também detetado no soro do macaco rhesus ou do cão "beagle", tratados diariamente durante um período máximo com 100 mg deste composto por via intravaginal. Não foram observadas reações adversas nestes estudos. Quando administrado por via intravaginal no rato, cão e macaco, o clotrimazol (uma dose de 100 mg) não exerceu efeitos adversos sobre a fertilidade nem foi embriotóxico ou teratogénico. Com base nestes estudos, considera-se mínima a absorção do clotrimazol ou de qualquer um dos seus metabolitos através da pele ou da mucosa vaginal. Desta forma, não se prevê a ocorrência de qualquer toxicidade sistémica ou de efeitos secundários na aplicação tópica do clotrimazol. Foram efetuados estudos sobre a toxicidade oral aguda do clotrimazol no ratinho, rato, coelho, gato e cão. No ratinho e no rato, a DL50 varia entre 700 e 900 mg/kg, enquanto que no coelho se situa entre 1000 e 2000 mg/kg. Não foi possível determinar a dose letal para o gato e cão, devido ao efeito emético do fármaco. Investigou-se a toxicidade subaguda do clotrimazol em animais de laboratório, administrando o produto diariamente por sonda gástrica. Foram referidas alterações bioquímicas e morfológicas no fígado e suprarrenais do rato e cão (200 mg/kg/dia durante 13 semanas) e no macaco (150 mg/kg/dia, durante 6 semanas). Estas alterações demonstraram ser reversíveis, desaparecendo, maioria dos casos, 10 semanas após a interrupção do tratamento. Efetuaram-se testes sobre a mutagénese, nos quais nos quais se procedeu ao estudo dos cromossomas e dos espermatóforos do Hamster chinês exposto ao clotrimazol, para pesquisa de alterações estruturais durante a metafase. Antes do ensaio, os hamsters receberam cinco doses orais de clotrimazol de 100 mg/kg peso corporal. Os resultados deste estudo demonstraram que o clotrimazol não exerce qualquer efeito mutagénico. A administração de doses orais elevadas de clotrimazol no rato e ratinho, entre 50 e 120 mg/kg, induziu embriotoxicidade (provavelmente devida a toxicidade materna), alteração dos rituais reprodutivos e redução do tamanho da ninhada e do número das crias viáveis, bem como do índice de sobrevivência das crias após o desmame. Não foram, contudo, observados quaisquer efeitos embriónicos ou teratogénicos no rato, ratinho e coelho, quando o clotrimazol foi administrado, por via oral, em doses máximas de 200 mg/kg/dia, durante todo o período de gestação até ao parto. Dipropionato de betametasona: Foi investigada a segurança do dipropionato de betametasona em várias espécies animais, incluindo o ratinho, rato, coelho e cão, utilizando as vias de administração oral, parentérica e tópica. Num dos estudos, o creme de dipropionato de betametasona foi aplicado durante quatro semanas consecutivas na pele intacta ou escarificada de coelhos, em doses de 33 mg/kg (equivalente à dose terapêutica média para o homem) e de 333 mg/kg. Os animais de controlo foram tratados, de modo semelhante, apenas com o veículo do creme. Todos os grupos, incluindo o grupo de controlo, evidenciaram, esporadicamente, eritema passageiro. Os efeitos secundários observados no grupo de tratamento foram considerados relacionados com a dose e típicos do tratamento com corticosteroides. Além disso, dois dos coelhos tratados com a dose mais elevada morreram no último dia de tratamento, apresentando um aspeto emaciado. o exame microscópico da pele tratada confirmou a ausência de quaisquer reações tóxicas relacionadas com a aplicação tópica. O efeito local do dipropionato de betametasona foi estudado no rato, através da aplicação diária, durante 60 dias consecutivos, do creme de corticosteroide na pele do dorso do animal, em doses equivalentes a 333 e 666 mg/kg. O dipropionato de betametasona foi sempre bem tolerado localmente, não tendo sido observadas lesões ou irritação no decurso do período de tratamento. Quando o dipropionato de betametasona, marcado radioativamente, foi aplicado na pele saudável do rato e ratinho, verificou-se que só cerca de 5-10 % do corticosteroide foi absorvido durante o período de 24 horas. O achado de que o dipropionato de betametasona apresenta uma absorção reduzida através da pele saudável explica a excelente tolerância sistémica observada com este composto. Procedeu-se igualmente à avaliação da toxicidade aguda e tolerância do dipropionato de betametasona, no rato. a administração de uma injeção única de dipropionato de betametasona, numa dose de 33 ou

10 66 mg/kg, não provocou morte nem perturbações imediatas ou retardadas. A administração oral do dipropionato de betametasona por sonda gástrica, numa dose de 8 g/kg, não provocou efeitos letais em nenhum dos animais. O potencial teratogénico do dipropionato de betametasona foi investigado em fêmeas grávidas de ratinho, rato e coelho. Todos os animais foram tratados por via intramuscular com níveis posológicos entre 0,325-32,5 mg/kg, no ratinho, 1-2 mg/kg, no rato, e 0,002-1,0 mg/kg no coelho. No rato, não houve qualquer indicação de efeitos adversos, tanto na fêmeas como nas crias, embora se tenham observado, no ratinho e no coelho, efeitos teratogénicos típicos dos corticosteroides. Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: Para além do perfil de segurança de cada um dos princípio ativos, foi também comprovada a segurança do creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona. Num estudo sobre toxicidade oral aguda, procedeu-se à administração de uma dose oral única de 40 mg/kg de clotrimazol-dipropionato de betametasona creme (equivalente a 35,2 g/kg) a 10 ratos e 15 ratinhos de cada sexo. Com base nos resultados obtidos considerou-se que a DL50 oral foi superior a 40 ml/kg. Num estudo sobre a irritação ocular aguda, aplicou-se um tira com 1 cm de creme de clotrimazoldipropionato de betametasona (aproximadamente 94 mg) no saco conjuntival inferior do olho esquerdo de 6 coelhos; o olho direito dos animais serviu como controlo. Observou-se uma hiperemia conjuntival ligeira em 1 dos 6 coelhos, 24 horas após o tratamento; decorridas 48 horas, não se observaram casos de hiperemia nem quaisquer outras alterações oftalmológicas. Num estudo sobre a irritação cutânea primária, efetuado a prova epicutânea, a pele intacta e escarificada do coelho, foi exposta a 0,5 g do creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona, durante 5 horas. Só um dos animais evidenciou sinais muito ligeiros de eritema, 24 horas após o tratamento. Num estudo cutâneo realizado no coelho, a pele intacta e escarificada dos animais foi tratada durante 3 semanas com doses de 0,15 ou 0,5 g/kg, respetivamente, do creme do clotrimazol-dipropionato de betametasona, aplicado em 10 % da superfície corporal. O creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona foi bem tolerado, na aplicação tópica, no coelho com pele intacta ou escarificada. É interessante salientar que a irritação dérmica foi menos grave com a combinação, do que nos casos tratados apenas com clotrimazol. As alterações sistémicas observadas com cada uma das doses do creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona forma típicas das associadas ao tratamento com corticosteroides. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Flotiran Creme Álcool benzílico Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico concentrado Parafina líquida Álcool cetostearílico Vaselina branca Propilenoglicol (E1520) Ceteareth-20 Água purificada Flotiran Pomada Parafina líquida Vaselina branca

11 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos Flotiran creme: O prazo de validade após a primeira abertura da bisnaga é de 3 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Flotiran creme: bisnaga com 30 gramas de creme em alumínio revestido a verniz epóxi (araldite 985) com anel de látex. Tampa perfurante de polietileno de alta densidade. Flotiran pomada: bisnaga com 30 gramas de pomada em alumínio revestido a verniz epóxi (araldite 985) com anel de látex. Tampa perfurante de polietileno de alta densidade. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, 19 Edifício Vasco da Gama Paço de Arcos Portugal 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Flotiran Creme N.º de registo: g creme, 0,5 mg/g + 10 mg/g, bisnaga de alumínio Flotiran Pomada N.º de registo: g pomada, 0,5 mg/g + 10 mg/g, bisnaga de alumínio 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 24 de março de 1986 Data de revisão: 4 de dezembro de Data da última renovação: 16 de março de DATA DA REVISÃO DO TEXTO 09/2012