PRAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS E SUA TOXICIDADE

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1 UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FARMÁCIA GENERALISTA Alanna Vommaro Marina Alves Vieira Natália dos Santos Leal Oliveira Rosemeire Gomes Massiço Sintia Emilia de Aguiar Dutra Aquino PRAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS E SUA TOXICIDADE Governador Valadares 2010

2 ALANNA VOMMARO MARINA ALVES VIEIRA NATÁLIA DOS SANTOS LEAL OLIVEIRA ROSEMEIRE GOMES MASSIÇO SINTIA EMILIA DE AGUIAR DUTRA AQUINO PRAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS E SUA TOXICIDADE Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Farmácia Generalista da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Vale do Rio Doce, para obtenção do grau de bacharel em Farmácia Generalista. Governador Valadares 2010

3 ALANNA VOMMARO MARINA ALVES VIEIRA NATÁLIA DOS SANTOS LEAL OLIVEIRA ROSEMEIRE GOMES MASSIÇO SINTIA EMILIA DE AGUIAR DUTRA AQUINO PRAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS E SUA TOXICIDADE Monografia apresentada em 29 de novembro de 2010, para a banca examinadora constituída pelos professores: Banca Examinadora: Orientadora: Profª. Claudine Menezes R. Pereira Orientadora Universidade Vale do Rio Doce Examinador 1. Universidade Vale do Rio Doce Examinador 2. Universidade Vale do Rio Doce

4 Aos nossos familiares, amigos e aos professores, e em especial a nossa orientadora Claudine Menezes e coorientadora Gabriela Freitas pela dedicação, paciência e compreensão durante a realização deste trabalho de suma importância para nós.

5 Agradecemos a Deus por estar ao nosso lado em todos os momentos. Aos nossos pais, pelo exemplo de vida e por nos ajudarem a subir mais este degrau na nossa profissão. E a todos os nossos amigos e familiares que nos apoiaram. Muito obrigada a todos!

6 RESUMO Os agrotóxicos são regulamentados pela Lei de 11 de julho de 1989 que dispõe desde a pesquisa até o destino final dos resíduos e embalagens dos agrotóxicos, seus componentes e afins. Esta regulamentação é importante, pois irá fiscalizar a utilização dos agrotóxicos que ainda tem sido a principal estratégia para o combate e prevenção de pragas agrícolas e domésticas. Estes se dividem em classes: inibidores da colinesterase (organofosforados e carbamatos), piretrinas e piretróides, e organoclorados. E a exposição a eles se dá por via ocupacional, alimentar ou acidental. Os organofosforados foram sintetizados para substituírem os organoclorados, e se destacam pelos altos níveis de consumo e toxicidade. A ação desses agrotóxicos se dá pela inibição de enzimas no organismo, principalmente a acetilcolinesterase, levando a um acúmulo de acetilcolina nas sinapses nervosas, desencadeando uma série de efeitos parassimpaticomiméticos. A crescente utilização dos agrotóxicos no Brasil fez com que este se torne um dos líderes mundiais do consumo, aumentando o número de intoxicações no País, gerando gastos elevados ao governo e tornando esta uma preocupação no âmbito da saúde pública, pois a exposição direta ou indireta a estes compostos provocam intoxicações agudas e crônicas (síndromes) que se evidenciam pela alteração do funcionamento dos sistemas muscular, nervoso, endócrino e imunológico, acarretado pelo acúmulo de acetilcolina. Além de ser também uma condição potencial para o aparecimento de câncer, atuando como iniciadores, alterando o DNA ou como promotores tumorais, estimulando a célula cancerígena a se dividir desordenadamente. Muitas vezes, a falta de informação, o manuseio incorreto, a aplicação de doses exageradas de agrotóxicos e falta do uso de equipamentos de proteção individual são causas de intoxicação, e como consequência há o aparecimento de sinais e sintomas em poucos minutos ou até doze horas após a exposição, onde o quadro clínico apresentado é constituído por efeitos muscarínicos, nicotínicos e do sistema nervoso central. O diagnóstico baseia-se na história da intoxicação relatada pelo paciente ou acompanhante, anamnese, manifestações clínicas, diminuição dos níveis da acetilcolinesterase e resposta ao tratamento. É importante acompanhar a evolução clínica e realizar exames laboratoriais para que se monitorem os níveis da acetilcolinesterase e as funções vitais do organismo, porém é importante lembrar que esta, pode se apresentar com função alterada em determinadas patologias. Desta forma, é essencial um diagnóstico correto para prevenir e proporcionar um tratamento adequado, que pode ser feito por medidas de ordem geral onde o que será feito é a tentativa de manter as funções cardiovasculares e respiratórias, controlar as convulsões (normalmente usa-se o diazepam), lavagem gástrica dependendo da gravidade e evolução do quadro, carvão ativado é indicado na dose de 50g (dose de ataque) e 25g de seis em seis horas para manutenção por 48 horas no caso de organofosforados, pois existe o risco da droga apresentar recirculação. E também por medidas de ordem específica, onde existem sintomas muscarínicos que quando estão evidentes realiza-se a atropinização que exercerá uma ação anticolinérgica, antagonizando de forma eficaz as ações nos sítios receptores muscarínicos. A reversão dos efeitos nicotínicos e periféricos pode ser feita pela pralidoxima (Contrathion ) que libera a acetilcolinesterase para sua função normal. Palavras-chave: Agrotóxicos; Organofosforados; Exposição; Acetilcolina; Sinais e Sintomas; Diagnóstico laboratorial.

7 ABSTRACT Pesticides are regulated by Law 7802 of July 11, 1989 that has provided research to the final destination of the waste and packaging of pesticides, their components and related products. This regulation is important because it will monitor the use of pesticides which is still the main strategy for combating and preventing domestic and agricultural pests. These are divided into classes: cholinesterase inhibitors (organophosphates and carbamates), pyrethrins and pyrethroids, and organochlorines. And exposure to them occurs through occupational, or accidental food. The organophosphates were synthesized to replace the organochlorines, and are distinguished by high levels of consumption and toxicity. The action of these pesticides is by inhibiting enzymes in the body, especially the acetylcholinesterase, leading to an accumulation of acetylcholine in nerve synapses, triggering a series of parasympathomimetic effects. The increasing use of pesticides in Brazil made it to become a world leader in consumption, increasing the number of poisonings in the country, generating higher government spending and making this a concern in the public health, since the direct or indirect exposure these compounds cause acute poisoning and chronic diseases (syndromes) that are evidenced by changes in the performance of the muscular, nervous, endocrine and immune systems, led to the accumulation of acetylcholine. And it is also a potential condition for the onset of cancer, acting as initiators, or altering the DNA as tumor promoters, stimulating cancer cell to divide wildly. Often, the lack of information, misuse, application of huge doses of pesticides and lack of use of personal protective equipment are causes of poisoning, and consequently there is the appearance of signs and symptoms within minutes or up to twelve hours after exposure, where the clinical presentation consists of muscarinic effects, nicotinic and central nervous system. The diagnosis is based on the history of poisoning reported by the patient or guardian, medical history, clinical manifestations, lower levels of acetylcholinesterase and response to treatment. It is important to monitor the clinical and laboratory exams to monitor whether the levels of acetylcholinesterase and the body's vital functions, but it is important to remember that it is presented with abnormal function in specific diseases. Thus, a correct diagnosis is essential to prevent and provide appropriate treatment, which can be done by general measures where what is done is to attempt to keep the cardiovascular and respiratory function, control seizures (usually use the diazepam), lavage depending on the severity and progression, activated charcoal is indicated at a dose of 50g (loading dose) and 25 g every six hours for maintenance for 48 hours in the case of organophosphates, as there is a risk of drug present recirculation. And also by measurements of specific order, where there are muscarinic symptoms that are evident when we perform an exercise that atropinization anticholinergic action, effectively antagonizing the actions on muscarinic receptor sites. The reversal of the effects of nicotinic and peripherals can be done with by pralidoxime (Contrathion ) for the acetylcholinesterase releases its normal function. Keywords: Pesticides; Organophosphorus; Exposition; Acetylcholine; Signs and Symptoms; Diagnóstio laboratory.

8 LISTA DE ABREVIATURAS ACh - Acetilcolina AChE - Acetilcolinesterase ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária art. - Artigo CIT - Centros de Informações Toxicológicas CL 50 - Concentração Letal DL 50 Dose Letal DNA - Ácido desoxirribonucleico Ed. - Editora EPI - Equipamento de Proteção Individual EUA Estados Unidos da América g - Grama IARC - Agência Internacional de Pesquisa em Câncer IDA - Ingestão Diária Aceitável IMA - Instituto Mineiro de Agropecuária INCA - Instituto Nacional de Câncer kg - kilograma LMR - Limite Máximo Residual mg - miligrama n - Número OF Organofosforados p Página PARA - Programa Nacional de Análise de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos SCIELO - Scientific Eletronic Library Online SINITOX - Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas SNA - Sistema Nervoso Autônomo

9 SNC - Sistema Nervoso Central

10 LISTA DE SÍMBOLOS : Maior ou igual que : Maior que %: Por cento

11 LISTAS DE TABELAS TABELA 1: Classificação toxicológica dos agrotóxicos baseados na Dose Letal 50 e na Concentração Letal 50 de formulações líquidas e sólidas...18 TABELA 2: Informações sobre a classificação toxicológica e ingestão diária aceitável dos inseticidas organofosforados...20

12 LISTAS DE FIGURAS FIGURA 01: Transmissão do Impulso Nervoso pela ACh...24

13 LISTA DE QUADROS QUADRO 1: Princípio ativo e nomes comerciais de alguns praguicidas organofosforados...19 QUADRO 2: Principais sintomas de intoxicação por inibidores da colinesterase e os sistemas afetados decorrentes da intoxicação...27

14 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO OBJETIVOS GERAL ESPECÍFICOS JUSTIFICATIVA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA TOXICOCINÉTICA TOXICODINÂMICA MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Intoxicação aguda Intoxicação crônica Síndromes EFEITOS CARCINOGÊNICOS E MUTAGÊNICOS DIAGNÓSTICO Clínico Laboratorial TRATAMENTO Medidas de ordem geral Medidas específicas LEGISLAÇÃO METODOLOGIA CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS

15 1 INTRODUÇÃO A agência de proteção do meio ambiente (EPA) dos Estados Unidos da América (EUA) define pesticidas, praguicidas ou agrotóxicos, como qualquer substância ou mistura de substâncias com intuito de destruir, repelir ou atenuar qualquer peste. Também podem ser definidos como qualquer agente físico, químico ou biológico que irá matar uma indesejável peste, planta ou animal (ECOBICHON, 1996). No Brasil o consumo de agrotóxicos cresceu bastante nas últimas décadas, transformando o país em um dos líderes mundiais, ocupando o quarto lugar neste mercado (FARIA, 2007; CANTARUTTI, 2005). Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), 2003, a exposição de pessoas aos agrotóxicos pode ser atribuída ao consumo de alimentos oriundos da produção agropecuária, ao contato direto, no caso dos aplicadores rurais ou manipuladores, ou ainda ao contato indireto, como no caso das populações que estão sujeitas à aplicação de agrotóxicos para o controle de vetores das endemias. Existem diferentes classes de praguicidas, baseadas nos padrões de uso e no tipo de praga a ser controlada ou destruída, e as principais são: os inseticidas, os herbicidas, os fungicidas e os raticidas. De acordo com o mecanismo de ação, estes podem ser divididos em: inibidores da colinesterase (organofosforados (OF) e carbamatos), piretrinas e piretróides e organoclorados (OGA, 2003). No ano de 1937 os primeiros OF foram sintetizados por um grupo de químicos alemães liderados por Gerhard Scharader na Farbenfabriken Bayer, em substituição aos organoclorados, já que esse último apresenta características indesejáveis, como a bioacumulação. Estruturalmente os OF podem ser derivados do ácido fosfórico, tiofosfórico, ditiofosfórico e fosfônico, apresentando propriedade anticolinesterásica. Segundo Oga, 2003, as intoxicações agudas causadas por praguicidas ocupam a terceira posição no Brasil, onde os inseticidas organofosforados, piretróides, carbamatos e organoclorados são os responsáveis por 73% dessas causas em seguida aparecem os raticidas com 15,3% e os herbicidas com 9,7%, sendo como principais circunstâncias as tentativas de suicídio, os acidentes e as ocupacionais. No Brasil, a ocorrência de intoxicações por pesticidas do grupo dos OF continua sendo alta, apesar de seu uso ter diminuído em relação à década dos anos oitenta. Os

16 dados estatísticos dos Centros de Toxicologia de Belo Horizonte, Campinas, Florianópolis, Ribeirão Preto, Londrina e Maringá, mostram que, de 495 casos de intoxicações ocupacionais, cerca de 34,9% foram devidos a organofosforados; de 622 casos de tentativas de suicídio, 38,1% resultaram do uso de compostos deste grupo; de 38 casos de óbitos, 44,7% foram devidos a organofosforados (CAVALIERE, 1996). O presente estudo teve como objetivo geral desenvolver uma revisão bibliográfica dos praguicidas organofosforados abordando a sua toxicidade no ser humano seja por intoxicação ocupacional, acidental ou alimentar.

17 2 OBJETIVOS 2.1 GERAL Revisão bibliográfica dos praguicidas organofosforados abordando a sua toxicidade no ser humano seja por intoxicação ocupacional, acidental ou alimentar, apresentando dados estatísticos que comprovem seu risco à saúde. 2.2 ESPECÍFICOS Conhecer a toxicologia dos praguicidas organofosforados; Demonstrar a vasta utilização destes produtos no país; Identificar na literatura revisada dados estatísticos que comprovam o risco da exposição a nível ocupacional, acidental e alimentar; Esclarecer as normas de utilização destes produtos através da legislação vigente no Brasil.

18 3 JUSTIFICATIVA O Brasil tem grande parte da sua economia baseada na atividade agrícola, considerando o consumo este se encontra como o quarto mercado de praguicidas no mundo. Os praguicidas são potencialmente tóxicos ao homem, mas devido sua importância econômica, o seu uso é muito difundido e seus resíduos são encontrados nos alimentos, água e meio ambiente (CALDAS e SOUZA, 2000; PRESIBELLA, 2004). De acordo com Bochner, coordenadora do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX), no ano de 2008, foram registrados casos de intoxicação humana por 24 dos 36 Centros de Informação e Assistência Toxicológica (CIT) em atividade no país. A Região Sudeste, com maior número de Centros (16), registrou cerca de 41,6% dos casos de intoxicação humana, seguida pelas Regiões Sul (27,1%), Nordeste (21,9%), Centro-Oeste (8,2%) e Norte (1,2%). Dos 441 óbitos registrados, os principais agentes tóxicos envolvidos foram os agrotóxicos de uso agrícola (32,7%), os medicamentos (19,7%), as drogas de abuso (13,6%) e os raticidas (10,7%), respondendo juntos por 76,7% do total de óbitos registrados no país. Em função dos dados expostos sobre o impacto dos praguicidas à saúde seja por exposição direta ou indireta, foi escolhido como objeto de estudo a classe dos organofosforados, já que esta aparece como a principal causa dentre as intoxicações por praguicidas, para que se possa traçar o perfil toxicológico a fim de fazer deste estudo uma ferramenta para o uso mais racional, com maior eficiência e sem tantos danos a saúde da população.

19 4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Segundo o Artigo 2º da Lei de 11 de julho de 1989, agrotóxicos e produtos afins são aqueles agentes de processos físicos, químicos ou biológicos, destinados ao uso nos setores de: produção, no armazenamento e beneficiamento; de produtos agrícolas; nas pastagens, na proteção de florestas, nativas ou implantadas; outros ecossistemas; e também de ambientes urbanos, hídricos e industriais com a finalidade alterar a composição da flora ou da fauna, a fim de preservá-las da ação danosa de seres vivos considerados nocivos. De acordo com o mecanismo de ação, os agrotóxicos podem ser divididos em: inibidores da colinesterase (OF e carbamatos), piretrinas e piretróides e organoclorados (OGA, 2003). Segundo a ANVISA (BRASIL, 2002), a classificação dos agrotóxicos é realizada com base no grau de toxicidade do produto sendo estabelecidas quatro classes: classe I Extremamente Tóxico; classe II Altamente Tóxico; classe III Medianamente Tóxico e classe IV Pouco Tóxico. A classificação toxicológica dos agrotóxicos está apresentada na Tabela 1, tendo como parâmetros a Dose Letal (DL 50 ) e a Concentração Letal (CL 50 ), que representam as doses estatisticamente derivadas a partir da administração única de uma substância química a qual se espera causar a morte de 50% dos animais de uma dada população de organismos expostos, de acordo com a via de administração, em condições experimentais definidas. Tabela 1: Classificação toxicológica dos agrotóxicos baseados na Dose Letal 50 e na Concentração Letal 50 de formulações líquidas e sólidas. Classe Toxicidade _DL 50 oral (mg kg -1 ) DL 50 dérmica (mg kg -1 )_ CL 50 inalatória Líquido Sólido Líquido Sólido I Extremamente ,2 II Altamente ,2-2,0 III Medianamente ,0-20,0 IV Pouco tóxico >2000 >500 > 4000 >1000 > 20,0 DL: Dose Letal CL: Concentração Letal Fonte: AMARAL, 2007.

20 A utilização dos OF têm se tornado mais frequente no Brasil, assim como na maioria dos países em desenvolvimento, eles são utilizados principalmente como inseticidas (agrícola, doméstico e veterinário), mas também como acaricidas, nematicidas, fungicidas e herbicidas, no controle de parasitas em fruticultura, horticultura, cultura do algodão, cereais, sementes e plantas ornamentais. São rapidamente hidrolisados, tanto no meio ambiente, como nos meios biológicos, e altamente lipossolúveis, com alto coeficiente de partição óleo/água (OGA, 2003). A existência dos OF chegou à terceira idade, após 65 anos de sua síntese e em mais de 50 anos de uso acumularam-se inúmeros casos de intoxicação descritos na literatura. São muitos os fatos envolvendo os praguicidas em intoxicações acidentais, ocupacionais e suicidas e que assim desenvolveram seqüelas ou até mesmo morreram devido à exposição a estes praguicidas usados como armas químicas em cultivos variados (ROCHA JÚNIOR et al., 2004). No mercado atual existem inúmeros praguicidas OF, alguns deles estão representados no quadro 1: Quadro 1: Princípio ativo e nomes comerciais de alguns praguicidas organofosforados Princípio ativo Nome comercial Princípio ativo Nome comercial Acefate Orthene Leptofos Phosvel Azinfos metil Gusathion Malation / Metamidofos Monitor Clorfevinfos Birlane Metil Paration / Mevinfos Fosdrin Clorpirifos Dursban Monocrotofos Azodrin Coumafos Co-Ral Metil Oxidemeton Metasistox R Demeton Systox Phorate Thimet Diazinon / Diclorvos DDVP Phosalone Azofene Dicrotofos Bidrin Fosfolan Cylan Dimethoate Defend Metil primifos Actellic Disulfoton Disyston Profenofos Curacron Edifentos / Ethion Ethanox Sulprofos Bolstar Etil parathion Paration Temefos Abate Fenitrotion Agrotion / Sumition Terbufos Counter Fention Baytex Triclorfon Dipterex / Neguvon Isofentos Amaze Fonte: OGA, p 440

21 De acordo com a Amaral, 2007, estão autorizados no país para a utilização pelo agricultor, 37 ingredientes ativos de agrotóxicos do grupo químico dos OF. Dez recebem a classificação toxicológica I (extremamente tóxico), dezesseis a classificação II (altamente tóxico), nove a classificação III (medianamente tóxico) e um a classificação IV (pouco tóxico). É importante destacar que 70,3% estão entre a classificação I e II, extremamente e altamente tóxico para o ser humano. A Ingestão Diária Aceitável (IDA) varia de 0,01 a 0, 0008 mg kg -1 de peso corpóreo. Alguns estão demonstrados na tabela 2. Tabela 2: Informações sobre a classificação toxicológica e ingestão diária aceitável dos inseticidas organofosforados. IA/nome comum IDA (mg Kgˉ¹ mc) Classe Toxicológica IA/nome comun IDA (mg Kgˉ¹ mc) Classe Toxicológica IA/nome comun IDA (mg Kgˉ¹ mc) Classe Toxicológica Acefato 0,03 III Etiona 0,002 II Nalede III Azametifós III Etoprofós 0,004 I Piridafetiona IV Bromofós 0,04 II Fenclorfos III Profenofós 0,01 II Cadusafós 0,0003 I Fenitrotiona 0,005 II Protiofós II Clorpirifós 0,01 II Fentoato II Tebupirinfós 0,0002 I Diazinona 0,002 II Forato 0,0005 I Temefós III Diclorvós 0,004 II Iodofenfós Terbufós 0,0002 I Dimetoato 0,002 II Malationa 0,3 III Triazofós 0,001 II Dissulfotom 0,0003 I Metamidofós 0,004 I Triclorfom 0,01 II Fonte: AMARAL, 2007 Os organofosforados estão entre as principais causas de intoxicação aguda, em situações acidentais ou não. Isto pode ser atribuído à alta toxicidade de alguns destes compostos, à facilidade de aquisição de produtos registrados para uso agrícola, veterinário ou doméstico contendo estas substâncias. De acordo com dados obtidos pelo SINITOX, em 2008, na região Sudeste, foram registrados casos de intoxicação humana, de intoxicação animal e solicitações de informação. Sendo que 41,63% correspondem à intoxicação humana. Registrou-se também 150 óbitos causados por intoxicação por agrotóxicos (em geral), sendo que

22 11,33% das mortes foram causadas por acidente individual, 2% por causas ocupacionais e 81,33 % por suicídio. Muitas vezes os agricultores não dispõem de informações adequadas fazendo com que os números relacionados à intoxicação aumentem. Desta forma, os meios de intoxicação mais comuns ocorrem diretamente pelo consumo de alimentos e a exposição dos trabalhadores rurais ao produto, e indiretamente, através da contaminação da biota de áreas próximas a plantações agrícolas e a aplicação de agrotóxicos para controle de endemias (SIQUEIRA, 2008). Segundo Xavier, 2007 são relatados cerca de três milhões de vítimas anualmente e mais de 220 mil mortes no mundo todo devido à intoxicação. O uso dos agrotóxicos trouxe consequências para a saúde do trabalhador e para o meio ambiente. A exposição ocupacional os trabalhadores rurais ocorre pela falta de informação ou de recursos, os equipamentos de proteção individual (EPI's) não são utilizados no momento do preparo e utilização dos agroquímicos, a baixa escolaridade dos agricultores dificulta a leitura de recomendações, de segurança do rótulo e limita o acesso a informações de segurança. Tais consequências estão relacionadas com o uso inadequado destes produtos, a pressão exercida pela indústria e o comércio e a precariedade dos mecanismos de vigilância (SIQUEIRA, 2008). É certo que o uso abusivo e/ou indevido de agrotóxicos interfere na saúde da população tornando necessário políticas públicas que atuem para a proteção da saúde (dos trabalhadores e consumidores), agindo de maneira integrada à conservação do meio ambiente (PETEFFI, 2009). A falta de experiência em relação ao manuseio dos praguicidas e a falta do uso do EPI acabam levando a intoxicação, por isso é de grande importância a conscientização das pessoas que manuseiam tais produtos e um diagnóstico correto para prevenir e proporcionar um tratamento adequado. O OF é um elemento tóxico em suas várias formas de absorção, por isso caracteriza-se como um grande problema de saúde. De acordo com uma pesquisa feita pela Organização Internacional das Uniões de Consumidores, um trabalhador agrícola morre a cada 4 horas por intoxicação por praguicidas e a maior parte das intoxicações deve-se ao OF (TAYLOR, 2003). O aumento da produção de alimentos nos países desenvolvidos e na maioria dos que estão em desenvolvimento, deve-se a modernização das práticas agrícolas e a utilização de variedades melhoradas como o uso de fertilizantes e agrotóxicos. Apesar

23 do benefício econômico para este tipo de produção, estes avanços tecnológicos trazem uma série de riscos à saúde da população, pois a sua segurança alimentar está sendo prejudicada. O Decreto Estadual (MINAS GERAIS, 2000), define como resíduo de agrotóxicos: substância ou mistura de substâncias remanescentes ou existentes em alimentos, em outro produto ou no meio ambiente, decorrente de uso ou não de agrotóxico ou afim, inclusive qualquer derivado específico, tais como: produto de conversão, degradação, metabólitos, produtos de reação e impurezas. No Brasil em âmbito federal, há o Programa Nacional de Análise de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos (PARA), que é gerenciado pela ANVISA. Entre as 4001 amostras analisadas de alimentos in natura coletadas em supermercados, no período de junho de 2001 a dezembro de 2004, foram detectadas 3271 ingredientes ativos. Concluiu-se que várias amostras apresentavam mais de um resíduo, os quais poderiam estar de acordo ou não com a legislação vigente. Do total de resíduos de agrotóxicos detectados, 71,5% eram regulares e 28,5% irregulares. Entre as amostras em desacordo, 83,4% continham agrotóxicos não autorizados para a cultura e 16.6% apresentavam resíduos acima do Limite Máximo Residual (LMR) permitido (ANVISA, 2006). Vários estados brasileiros adotaram também projetos de monitoramento e fiscalização de resíduos de agrotóxicos. Em Minas Gerais, o Instituto Mineiro de Agropecuária (IMA) analisou resíduos de agrotóxicos em 71 amostras de morangos, coletadas nas Centrais de Abastecimento (CEASAMINAS), no período de 2001 a Constatou-se que das 31 amostras analisadas em 2002, 21 (67,7%) continham resíduos de agrotóxicos, em 2003 das 10 amostras, 8 (80,0%) continham resíduos em 2004 das 30 analisadas 18 (60,0%) apresentaram resíduos de agrotóxicos. As amostras que apresentaram irregularidades, ou seja, resíduos em níveis acima do LMR ou resíduos de produtos não autorizados para morango, foram 29,0% em 2002, 80,0% em 2003 e 46,7% em 2004 (AMARAL; ALTOÉ, 2006). Resíduos dos inseticidas OF, largamente utilizados na Turquia, foram pesquisados em 32 amostras de maçãs e morangos. Das 32 amostras de maças analisadas, 13 (40,65%) apresentaram resíduos com limites abaixo da tolerância de acordo com o Codex Alimentarius e seis (19,22%) com limites acima do permitido, sendo o malationa, azinfós metil, metidationa e clorpirifós os ingredientes ativos encontrados. No morango, 23 (71,9%) das 32 amostras apresentaram resíduos e 17 (53,1%) excederam o LMR e os ingredientes ativos encontrados foram diazinona, metidationa, parationa e clorpirifós etil. Das 32 amostras, 21 apresentaram resíduos de

24 diclorvós, 15 excederam o LMR e algumas com limites 10 a 77 vezes maiores (DURMUSOGLU, 2003). É de preocupação pública a quantificação dos resíduos de OF nos alimentos de consumo, pela sua toxicidade e risco potencial elevados. 4.1 TOXICOCINÉTICA Os inseticidas organofosforados são absorvidos pelo organismo, pelas vias oral, respiratória e cutânea (CALDAS, 2000; OGA, 2003). É importante observar que segundo Caldas, 2000, a absorção por via oral ocorre nas intoxicações agudas acidentais, nas tentativas de suicídio, sendo, portanto, a principal via implicada nos casos atendidos nos serviços de emergência. A via dérmica, contudo, é a via mais comum de intoxicações ocupacionais, seguida da via respiratória (CALDAS, 2000). A taxa de absorção cutânea é aumentada em temperaturas elevadas ou ainda quando há lesões na pele (OGA, 2003). Após absorvidos, os OF e seus produtos de biotransformação são rapidamente distribuídos por todos os tecidos. As reações de biotransformação dos OF ocorrem principalmente no fígado formando produtos menos tóxicos e mais polares, para que sejam eliminados com maior facilidade (ECOBICHON, 1996). De acordo com OGA, 2003, a meia vida destes compostos após administração única pode variar de minutos a poucas horas, isto irá depender de qual composto foi utilizado e qual a via administração. São basicamente os fatores metabólicos e toxicocinéticos que determinam a toxicidade e resistência aos OF. Segundo Caldas, 2000, os compostos OF após a biotransformação, podem ser ativados (pela oxidação do grupo P=S P=O, entre outros) ou inativados. A inativação dos destes no organismo pode ocorrer por modificações bioquímicas da sua estrutura ou pela ligação a certos sítios no organismo. A eliminação ocorre principalmente pela urina e fezes, sendo que 80 a 90% da dose absorvida podem ser eliminada em 48 horas e apenas uma pequena quantidade é eliminada de forma inalterada na urina (ECOBICHON, 1996).

25 4.2 TOXICODINÂMICA A acetilcolina (ACh) é o mediador químico necessário para a transmissão do impulso nervoso em todas as fibras pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo (SNA), em todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares e em algumas fibras simpáticas pós-ganglionares. Além disso, a ACh é o transmissor neuro-humoral do nervo motor do músculo estriado (placa mioneural) e de algumas sinapses interneuronais no Sistema Nervoso Central (SNC). Analisando a figura 1, se pode observar a transmissão do impulso nervoso requer que a ACh seja liberada no espaço intersináptico ou entre a fibra nervosa e a célula efetora. Após, a ACh se liga a um receptor colinérgico gerando desta forma um potencial pós-sináptico e a propagação do impulso nervoso. A ACh é imediatamente liberada e hidrolisada pela acetilcolinesterase (AChE). Figura 1: Transmissão do Impulso Nervoso pela ACh. Fonte: LARINI apud. CALDAS, 2000 Os OF exercem sua ação principalmente através da inibição enzimática, o que determina a sua toxicidade. Dentre as enzimas, as esterases e, mais especificamente, a AChE, são o principal alvo da toxicidade. A inibição da AChE leva ao acúmulo de ACh

26 nas terminações nervosas, já que é esta enzima a responsável pela hidrólise da ACh produzindo a colina e o acetato (OGA, 2003). A ACh após ter estimulado o receptor pós-sináptico, deve ser removida, desligando-se do receptor, para permitir a sua recuperação para um estímulo futuro, evitando assim que haja respostas repetitivas e descontroladas após um único estímulo. No caso das intoxicações por OF, a AChE será inibida causando o acúmulo da ACh na fenda, pois os centros esterásicos da AChE serão inibidos e sua ação não será exercida, provocando uma hiperestimulação colinérgica e o aparecimento dos sinais e sintomas (PINHEIRO, 2008), desencadeados por interações com os receptores nicotínicos, muscarínicos e do SNC. A inibição da colinesterase pelos OF é feita inicialmente por uma ligação covalente, processo que normalmente leva de horas para ocorrer e, quando ocorre, a enzima não se regenera mais (envelhecimento da enzima). Durante o tempo que esse processo ocorre (intervalo crítico), a administração de um antídoto que regenere a enzima, ainda é eficaz. Entretanto, se o processo de envelhecimento da enzima estiver completo, esta não mais poderá ser reativada e a recuperação da atividade enzimática pode levar até semanas para ocorrer (MELO, 2006). 4.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações podem ocorrer através de uma única ou múltiplas exposições em um curto período de tempo, onde o agente químico é rapidamente absorvido e, normalmente, os efeitos são imediatos, ocorrendo de forma leve, moderada ou grave dependendo da concentração do produto que foi absorvida, do tempo de absorção, da toxicidade do produto e do tempo decorrido entre a exposição e o atendimento médico. (MARQUES, 2005). Os sinais e sintomas da intoxicação são persistentes e prolongados requerem intervenção médica imediata devido o acúmulo da ACh, o OF tem sua ação no organismo vivo no SNC ocorrendo efeitos neurotóxicos retardados, nas hemácias e no plasma, mas em outros órgãos, estes não se acumulam. O quadro clínico pode aparecer em poucos minutos ou em até 12 horas após a exposição. A intensidade dos sintomas depende da toxicidade, da quantidade, da taxa de

27 absorção, da taxa de biontransformação e de exposições previas aos inibidores da colinesterase. O quadro clínico é constituído por efeitos muscarínicos, nicotínicos e do SNC (OGA, 2003). Os sinais e sintomas são característicos, sendo que no início ocorrem estimulação da transmissão colinérgica, seguida da depressão da transmissão, finalizando com a paralisia das sinapses nervosas nas terminações motoras (MARQUES, 2005). Os custos sociais decorrentes de intoxicações por praguicidas são elevados, não sendo diferente no Brasil, que é um dos maiores consumidores de agrotóxicos do mundo na atualidade. Segundo o Ministério da Saúde, 2002, há um gasto de cento e cinqüenta reais em cada caso de intoxicação, o que significa um total estimado de quarenta e cinco milhões de reais por ano Intoxicação aguda Com a inibição da AChE e o consequente acúmulo da acetilcolina na fenda sináptica, as manifestações agudas aparecem dentro de minutos ou horas depois, dependendo de qual receptor foi afetado. Os sinais e sintomas mais frequentes na admissão de pacientes intoxicados com organofosforados são: salivação, miofasciculações, sudorese e miose. Em seguida aparecem a broncorréia, ansiedade, fraqueza, tremores, hipotensão, taquicardia, vômitos e náuseas. Os sintomas observados com menor frequência são: insuficiência respiratória, dispnéia, desorientação, torpor, agitação, hipertensão, bradicardia, cólica abdominal, diarréia, hipotermia, cianose e coma. Estes dependem da dose e do tempo de exposição (ECOBICHON apud MELO, 2006). Tais manifestações estão apresentadas no quadro 2.

28 Tecidos Nervosos e receptores afetados Locais afetados Glândulas exócrinas Manifestações Sialorréia, lacrimejamento e sudorese. Olhos Miose, ptose palpebral, borramento de visão, hiperemia conjuntival. Fibras Nervosas pós-ganglionares parassimpáticas (Receptores Muscarínicos) Trato Gastrintestinal Trato Respiratório Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia, tenesmo, incontinência fecal. Hipersecreção brônquica, rinorréia, broncoespasmo, dispnéia, cianose. Sistema Cardiovascular Bradicardia, hipotensão. Fibras pré - ganglionares simpáticas parassimpáticas (Receptores Nicotínicos I) Bexiga Sistema Cardiovascular Incontinência urinária. Taquicardia, hipertensão, palidez. Nervos motores somáticos (Receptores Nicotínicos II) Músculos Esqueléticos Fasciculações, cãimbras, diminuição de reflexos tendinosos, fraqueza muscular generalizada, paralisia, tremores. Cérebro (Receptores de Acetilcolina) Sistema Nervoso Central Sonolência, letargia, fadiga, labilida de emocional, confusão mental, perda de concentração, cefaléia, coma com ausência de reflexos, ataxia, tremores, respiração Cheyne - Stokes, dispnéia, convulsões, depressão dos centros respiratório e cardiovascular. Quadro 2: Principais sintomas de intoxicação por inibidores da colinesterase e os sistemas afetados decorrentes da intoxicação. Fonte: CALDAS, 2000 apud. ECOBICHON, 1996; LARINI, 1979.

29 4.3.2 Intoxicação crônica A intoxicação crônica manifesta-se através de inúmeras patologias, que atingem vários órgãos e sistemas, com destaque para os problemas imunológicos, hematológicos, hepáticos, neurológicos, malformações congênitas e tumores. Por esse motivo é mais difícil de ser diagnosticada, uma vez que os pacientes apresentam sintomatologia vaga, como cefaléia difusa, mal estar geral, epigastralgia, inapetência, entre outros, que na primeira consulta são tratados como caso de verminose e anemia. Na segunda e terceira consulta, já se encontram em estados clínicos muitas vezes irreversíveis (POSSAS; TRAPÉ, 1983). Os efeitos crônicos são mais prejudiciais do que os agudos, pois apresentam consequências deletérias na reprodução, sequelas neurológicas e câncer Síndromes A intoxicação por organofosforados causa três tipos de síndromes: a colinérgica, que pode ser fatal, acontece logo após ingestão, inalação e absorção pela pele; intermediária (IMS), que resulta em fraqueza muscular nos membros, pescoço, garganta, desenvolve em alguns pacientes horas depois da intoxicação e finalmente a polineuropatia tardia, desenvolve 2-3 semanas depois da intoxicação (PRADEEPA, 2008). Cada uma dessas síndromes possui determinadas características: a) Síndrome do tipo I ou colinérgica - se caracteriza por estimulação excessiva dos receptores muscarínicos responsáveis pelo intenso efeito colinérgico, aparecendo dentro da variação de algumas horas até um dia após a exposição. A seguir surgem as manifestações nicotínicas associadas a este quadro, podendo ocorrer manifestações decorrentes do comprometimento do SNC; b) Síndrome do tipo II ou intermediária ocorre em 20% a 50% dos casos de intoxicação, após a intensa crise colinérgica dependendo da duração e do tipo de OF envolvido, com ausência de fenômenos autoimunes, podendo ocorrer dentro de 12 horas a sete dias após a exposição, o aparecimento de fraqueza proximal e paralisia.

30 c) Síndrome tipo III ou polineuropatia tardia acomete as extremidades inferiores e em alguns casos as superiores, aparecendo normalmente entre o sexto e o vigésimo primeiro dia após a exposição. Alguns casos podem evoluir para paralisia completa, problemas respiratórios e mortes, a recuperação pode ser lenta e incompleta. Além destas síndromes, outras patologias e seqüelas como cefaléia persistente, perda da memória, confusão, fadiga e testes neuropsicológicos alterados podem acontecer meses depois da intoxicação aguda ou por exposições repetidas. 4.4 EFEITOS CARCINOGÊNICOS E MUTAGÊNICOS Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), câncer é o nome dado ao conjunto de mais de cem doenças que tem em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. O câncer é uma doença que, em geral, demanda longo tempo entre a exposição ao agente cancerígeno e o início dos sintomas clínicos. Estabelecer o nexo causal entre a exposição aos agrotóxicos potencialmente cancerígenos e o desenvolvimento de câncer nem sempre é possível e, em muitos casos, a doença instalada pode simplesmente não ser relacionada ao agente causador no momento do diagnóstico. Além disso, o câncer caracteriza-se por ser de origem multifatorial, e os mecanismos que interferem na carcinogênese são muitos. Dentre estes fatores, a exposição aos agrotóxicos pode ser considerada como uma das condições potencialmente associadas ao desenvolvimento do câncer, por sua possível atuação como iniciadores - substâncias capazes de alterar o DNA de uma célula, podendo futuramente originar o tumor - e/ou como promotores tumorais - substâncias que estimulam a célula alterada a se dividir de forma desorganizada (KOIFMAN; HATAGIMA, 2003). A Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC) vem revisando diversos produtos, entre eles agrotóxicos, de acordo com o potencial carcinogênico para a espécie humana. Alguns OF estão presentes nesta revisão realizada em 2005, como o Diclorvós, Malation e o Paration. A maioria dos OF, freqüentemente utilizados, teoricamente não é carcinogênica.

31 O acúmulo da ACh no organismo acarreta alterações no funcionamento dos sistemas muscular, nervoso, endócrino e imunológico. Entretanto, a extensão dos danos, sobretudo no que concerne aos efeitos crônicos e em especial os mutagênicos e/ou genotóxicos é pouco conhecida (MÉLO et al, 2008) 4.5 DIAGNÓSTICO Clínico O diagnóstico diferencial das intoxicações por carbamatos e organofosforados é feito com outros fármacos e situações clínicas que provoquem sintomas semelhantes, principalmente a miose. Como exemplo pode-se citar o uso de opiáceos, clonidina, fenciclidina, fenotiazinas, etanol, benzodiazepínicos, barbitúricos, meprobamato e as hemorragias pontinas podem cursar com miose e outros sintomas podem dificultar o diagnóstico correto. Alguns cogumelos como Amanita muscaria, Clitocybe e Inocybe sp. podem apresentar quadro semelhante e requerer atropina no tratamento. Intoxicações por outros inibidores da colinesterase como a neostigmina e a piridostigmina, também podem desenvolver sintomas semelhantes. As gastroenterites agudas e as crises de asma brônquica podem ser mimetizadas pelas manifestações muscarínicas e confundirem o diagnóstico (LANZARIN, 2007; OGA, 2003) Laboratorial O diagnóstico da intoxicação humana por OF, é geralmente baseado na história da intoxicação relatada pelo paciente ou acompanhante, seguida de anamnese, manifestações clínicas, diminuição dos níveis da AChE e resposta ao tratamento. O diagnóstico baseia-se essencialmente na evolução clínica e exames laboratoriais. De acordo com Ecobichon, (1996) a colinesterase eritrocitária geralmente é a marca do diagnóstico, quando esta redução de cinquenta por cento ou apresenta valores

32 menores que os de referência, indica intoxicação significante e requer uso de pralidoxima, que é um agente regenerados da AChE. A cromatografia de camada delgada e a gasosa também são utilizadas para detectar OF ou seus metabólitos em amostra de sangue, urina e lavado gástrico, nos casos onde exista alguma dificuldade para realizar o diagnóstico (LANZARIN, 2007). Quando os casos são moderados ou graves, torna-se importante a realização de outros exames para melhor acompanhamento clínico, tais como, radiografia de tórax, eletrocardiograma, ionograma, glicemia, função renal e hepática. É importante salientar que os níveis de AChE podem estar alterados não apenas pelo fato da intoxicação por praguicidas, mas também em diversas patologias. 4.6 TRATAMENTO O tratamento das intoxicações agudas por OF pode ser dividido em duas medidas, segundo a gravidade do caso que deverão ser realizadas ao mesmo tempo Medidas de ordem geral A abordagem inicial em casos graves deverá estar voltada para manter as funções cardiovasculares e respiratórias, desobstruir e aspirar as secreções, pois uma boa oxigenação é fundamental para evitar convulsões e atingir a atropinização. Antes do processo de descontaminação é imprescindível controlar as convulsões, inicialmente usando diazepam. Se há roupas contaminadas pelo agente, estas devem ser retiradas e o paciente submetido à lavagem corporal com sabão alcalino. Segundo a gravidade e a evolução do quadro, o procedimento mais indicado na ingestão ocorrida em até 24 horas, é a lavagem gástrica, não deve provocar vômito, devido à toxicidade dos compostos e porque estes praguicidas frequentemente são formulados com solventes orgânicos, cujos vapores, ao serem inalados e/ou aspirados, podem levar ao desenvolvimento de pneumonite química. O esvaziamento gástrico tem

33 seu benefício máximo se for feito até duas horas após a ingestão. Deve-se administrar carvão ativado depois de terminada a lavagem, pois se sabe que existe adsorção potencial destes compostos. O uso de carvão ativado está indicado na dose de 50g por via oral ou por sonda nasogástrica (dose de ataque) e 25g de seis em seis horas para manutenção. Na confirmação de intoxicação por OF, manter o carvão por 48 horas, devido ao risco de recirculação da droga. Em crianças a dose é de 1g/kg de peso. Nos casos de exposição ocular, respiratória e cutânea, depois das medidas de urgências e da descontaminação, devem-se efetivar os procedimentos específicos e o tratamento sintomático apresentado, segundo o quadro clínico Medidas específicas Nos quadros em que os sintomas muscarínicos são evidentes, a atropinizaçao é feita imediatamente, ao mesmo tempo em que as medidas de descontaminação. A atropina é um fármaco de ação anticolinérgica, de efeito antimuscarínico e que atua como tratamento sintomático da intoxicação por praguicidas inibidores da colinesterase, em doses suficientes, antagoniza eficazmente as ações nos sítios receptores muscarínicos, principalmente o aumento da secreção salivar e traqueobrônquica, broncoconstricção, bradicardia. São necessárias doses maiores para se obterem concentrações apreciáveis de atropina no SNC. A atropina não reverte os efeitos nicotínicos e não reativa a ACh inibida. A dose total varia de caso para caso e deve ser estabelecida de acordo com a necessidade de cada paciente. Inicialmente, a dose é de 2-5mg, sendo 0,03-0,05mg/kg para crianças, aplicada por via intravenosa, a cada 10 ou 15 minutos, até conseguir manter a atropinozação que é indicada pela desaparição dos estertores e quando a maioria das secreções seca (OGA, 2003). À medida que a situação do paciente estabiliza as doses deverão ser ajustadas lentamente evitando assim o efeito rebote dos sintomas. Deve-se manter a medicação por até 24 horas após a eliminação dos sintomas. Os efeitos nicotínicos e os demais efeitos periféricos, podem ser revertidos pela pralidoxima (Contrathion ) que é a oxima disponível no Brasil, esta reativa a AChe, liberando-a para sua função normal. De preferência deve ser usada precocemente, pois é

34 incapaz de reativar-la quando envelhecida. Estudos in vitro sugerem que deve ser usada entre as primeiras 24 até 48 horas após intoxicação. A dose recomendada é de 1-2g (20-40mg/kg para crianças, sendo a dose máxima de 1 g), diluídas em ml de soro fisiológico ou glicosado 5 % e aplicada por via intravenosa em 30 minutos. Esta dose pode ser repetida 1 hora depois se a fraqueza muscular ou diafragmática e o coma não melhorarem. Depois, administra-se em intervalos de 6 a 12 horas durante 24 a 48 horas para garantir a distribuição para todos os locais afetados. Ocasionalmente esta dose deve ser mantida por períodos mais longos, dependendo da gravidade do caso (OGA, 2003). O uso deste fármaco não substitui a atropina, elas atuam sinergicamente e devem ser utilizados ao mesmo tempo no tratamento da intoxicação por organofosforados. 4.7 LEGISLAÇÃO VIGENTE Uma das regulamentações sobre o uso de agrotóxicos está representada pela lei nº 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. O Art. 2º - Para os efeitos desta Lei, consideram-se: os produtos e os agentes de processos físicos, químicos ou biológicos, destinados ao uso nos setores de produção, no armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na proteção de florestas, nativas ou implantadas, cuja finalidade seja alterar a composição da flora ou da fauna, a fim de preservá-las da ação danosa de seres vivos considerados nocivos. Art. 3º - Os agrotóxicos, seus componentes e afins, só poderão ser produzidos, exportados, importados, comercializados e utilizados, se previamente registrados em órgão federal de acordo com as diretrizes e exigências dos órgãos federais responsáveis pelos setores da saúde do meio ambiente e da agricultura. Art. 4º - As pessoas físicas e jurídicas que sejam prestadoras de serviços na aplicação de agrotóxicos, seus componentes e afins, ou que os produzam, importem, exportem ou comercializem, são obrigadas a registrar seus produtos nos órgãos

35 competentes, do Estado ou do Município, atendendo as diretrizes e exigências dos órgãos federais responsáveis que atuam nas áreas da saúde, do meio ambiente e da agricultura. Art. 6º - As embalagens dos agrotóxicos e afins deverão atender, entre outros, aos seguintes requisitos: devem ser projetadas e fabricadas de forma a impedir qualquer vazamento, evaporação, perda ou alteração de seu conteúdo; os materiais de que forem feitas devem ser insuscetíveis de ser atacados pelo conteúdo ou de formar com ele combinações nocivas ou perigosas; devem ser resistente em todas as suas partes, e responder adequadamente às exigências de sua normal conservação; devem ser providas de um lacre que seja destruído ao ser aberto pela primeira vez. Art. 7º - Para serem vendidos ou expostos à venda em todo território nacional, os agrotóxicos e afins ficam obrigados a exibir rótulos próprios, redigidos em português, contendo os seguintes dados: o nome do produto; todos os dados relacionados ao principio ativo e inerte; componentes ou afins, que a embalagem contém, expressa em unidades de peso ou volume, conforme o caso; o nome e o endereço do fabricante e do importador; os números de registro do produto e do estabelecimento fabricante ou importador; o número do lote ou da partida; um resumo dos principais usos do produto; a classificação toxicológica do produto. Instruções para utilização, de forma segura, clara e precisa; as doses e os limites de sua utilização; informações sobre os equipamentos a serem utilizados e sobre o destino final das embalagens. Informações relativas aos perigos potenciais, compreendidos: efeitos prejudiciais sobre a saúde; precauções para evitar danos a pessoas que os aplicam ou manipulam e a terceiros, aos animais domésticos, fauna, flora e meio ambiente; símbolos de perigo e frases de advertência padronizados, de acordo com a classificação toxicológica do produto; instruções para o caso de acidente. Recomendação para que o usuário leia o rótulo antes de utilizar o produto. Art. 13º - A venda de agrotóxicos e afins aos usuários será feita através de receituário próprio, prescrito por profissionais legalmente habilitados, salvo casos excepcionais que forem previstos na regulamentação desta Lei. Com a promulgação da Lei em 11 de julho de 1989 e regulamentada pelo Decreto de 04 de janeiro de 2002, pode-se dizer que o Brasil deu o passo definitivo no sentido de alinhar-se as exigências de qualidade para produtos agrícolas reclamadas em âmbito doméstico e internacional.

36 Determinou-se responsabilidades administrativas, civis e penais, pelos danos causados à saúde das pessoas e ao meio ambiente, quando a produção, a comercialização, a utilização e o transporte, não cumprirem o disposto na legislação. Desta forma serão responsabilizados: O profissional, quando comprovada receita errada, displicente ou indevida (caso de imperícia, imprudência ou negligência); O usuário ou o prestador de serviços, quando não seguir o receituário; O comerciante que vender o produto sem receituário próprio ou em desacordo com a receita; O registrante que por dolo ou culpa, omitir informações ou fornecer informações incorretas; O produtor que produzir mercadorias em desacordo com as especificações constantes do registro do produto, do rótulo, da bula, do folheto ou da propaganda; O empregador que não fornecer equipamentos adequados e não fizer a sua manutenção, necessários à proteção da saúde dos trabalhadores ou não fornecer os equipamentos necessários à produção, distribuição e aplicação dos produtos. Tendo como base a lei de 11 de julho de 1989 pode-se verificar que a venda de agrotóxicos e produtos afins devem ser realizadas mediante receituário próprio prescritos apenas por profissionais habilitados (técnicos agrícolas e Engenheiros Agrônomo e Florestal).