Orgão oficial da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Orgão oficial da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade

Transcrição

1

2

3 Orgão oficial da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Orgão oficial da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo (2014) Todos os direitos reservados. O conteúdo desta publicação não pode ser reproduzido ou transmitido por qualquer forma eletrônica ou mecânica, incluindo fotocópia, gravação magnética ou gravada por qualquer sistema de recuperação de informação, sob qualquer forma ou por qualquer meio, sem o prévio consentimento por escrito do titular dos direito de explorá-la. Nem a Elsevier nem a Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo se responsabilizarão pelas lesões e/ou danos sobre pessoas ou bens que sejam resultado de alegadas declarações difamatórias, violações de direitos de propriedade intelectual, industrial ou privacidade, responsabilidade por produto ou negligência. Também não assumirão qualquer tipo de responsabilidade pela aplicação ou utilização dos métodos, produtos, instruções ou ideias descritos no presente material. Em particular, recomenda-se a realização de uma verificação independente dos diagnósticos e das doses farmacológicas. Ainda que o material publicitário se encontre ajustado aos standards éticos (médicos), a sua inclusão nesta publicação não constitui garantia nem qualquer confirmação acerca da qualidade ou do valor desse produto, nem das afirmações realizadas pelo seu fabricante. Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Rua Fernando Vicente Mendes, nº 1B - 1º Dto Lisboa - Portugal Publicação semestral Indexaçáo: Index Revista Medicas Portuguesas Latindex Tiragem: exemplares Informações sobre reprints/recompilações Clarissa Felix: c.felix@elsevier.com para pedidos de subscrições da revista: spedm@netcabo.pt Travesera de Gracia, Barcelona (Espanha) Telefone: José Abascal, 45, 3º andar Madrid (Espanha) Telefone: Membro da Asociación de Prensa Profesional. Sección Ciencias de la Salud Proteção de dados: Elsevier España, SL. afirma cumprir o disposto na Lei 15/1999 de 13 de dezembro sobre a Proteção de Dados Pessoais. Referenciada na SciVerse Scopus ISSN: Impressa em Portugal Impressa em acid free paper Depósito legal: /04 Editor: Edward Limbert Instituto Português de Oncologia e Faculdade de Ciências médicas, Lisboa, Portugal Editores Adjuntos: João Sequeira Duarte Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal Conselho Editorial: Alice Mirante Centro Hospitalar de Coimbra, Portugal Ana Paula Barbosa Centro Hospitalar Lisboa Norte, Portugal André Carvalho Centro Hospitalar do Porto, Portugal Antonio Ceriello University of Udine, Italy António Garrão Hospital da Luz, Portugal Artur Águas Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugal Carlos Vasconcelos Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Portugal Catarina Limbert Centro Hospitalar de Lisboa Central e Faculdade de Ciências Médicas, Lisboa, Portugal Celestino Neves Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal Clotilde Limbert Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Portugal Conceição Pereira Instituto Português de Oncologia e Faculdade de Ciências Médicas, Lisboa, Portugal Daniel Glinoer Free University of Brussels, Belgium Elisabete Geraldes Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugal Ezio Ghigo Faculdade de Medicina da Universidade de Torino, Italy Felipe F. Casanueva Faculdade de Medicina da Universidade de Santiago de Compostela, Spain Fernando Fonseca Centro Hospitalar de Lisboa Central, Portugal Fernando Malheiro Centro Hospitalar de Lisboa Central, Portugal Francisco Rosário Hospital da Luz, Portugal Gareth Williams Gresham College, London, United Kingdom Henrique Barros Instituto de Saúde Pública da Universidade do Porto, Porto, Portugal Hossein Gharib Clínica Mayo, Minnesota, USA Inês Sapinho Hospital Fernando da Fonseca, Amadora, Portugal Isabel do Carmo Centro Hospitalar Lisboa Norte e Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Portugal Isabel Paiva Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugal Isabel Palma Centro Hospitalar do Porto, Portugal Javier Salvador Clínica Universidad de Navarra, Spain Joana Queirós Centro Hospitalar São João, Porto, Portugal Joao Capela Costa Centro Hospitalar São João, Porto, Portugal João Raposo Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal, Lisboa, Portugal John Monson St. Bartholomew s Hospital,London, United Kingdom José Boavida Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal, Lisboa, Portugal José Manuel Miralles García Universidade de Salamanca, Spain José Silva Nunes Centro Hospitalar de Lisboa Central e Escola Superior de Saúde de Lisboa, Portugal Léone Duarte Hospital da Luz, Lisboa, Portugal Leonor Gomes Centro Hospital e Universitário de Coimbra e Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal Liliana Guerreiro Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Portugal Luis Gardete Correia Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal, Lisboa, Portugal Luis Sobrinho Instituto Português de Oncologia, Lisboa e Faculdade de Ciências Médicas, Lisboa, Portugal Maria Helena Ramos Centro Hospitalar do Porto, Portugal Manuel Almeida Ruas Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugal Manuel Fontoura Centro Hospitalar São João, Porto e Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal Manuel Lemos Universidade da Beira Interior, Covilhã, Portugal Manuel Sobrinho Simões Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal Maria João Bugalho Instituto Português de Oncologia, Lisboa e Faculdade de Ciências Médicas, Lisboa, Portugal Mariana Monteiro Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugal Martin Buysschaert Université catholique de Louvain, Belgium Miguel Allen Hospital da Luz, Lisboa, Portugal Miguel Melo Centro Hospital da Universidade de Coimbra e Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal Paula Bogalho Centro Hospitalar de Lisboa Central, Portugal Paula Soares Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal Ricardo García Mayor Clinica Vida, Vigo, Spain Rui Maciel Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, Brasil Serafim Rosas Centro Hospitalar de Leiria Pombal, Portugal Silvia Guerra Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Steve Bloom Imperial College, Healthcare NHS Trust, United Kingdom Teresa Borges Centro Hospitalar do Porto, Portugal Teresa Dias Hospital CUF Infante Santo, Lisboa, Portugal Editores eméritos: Alberto Galvão-Teles Hospital Santa Maria e Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Portugal Daniel Carvalho Braga Centro Hospitalar São João, Porto, Portugal José Luis Medina Centro Hospitalar São João, Porto e Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal Manuela Carvalheiro Hospital da Universidade de Coimbra e Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal

4 CORPOS GERENTES DA S.P.E.D.M. (TRIÉNIO ) ASSEMBLEIA GERAL Presidente: Francisco Carrilho Primeiro Secretário: Rui César Segundo Secretário: Ema Nobre Elemento suplente: Leonor Gomes DIRECÇÃO Presidente: Maria Helena Cardoso Vice-Presidente: Margarida Bastos Vice-Presidente: Silvestre Abreu Secretário-Geral: João Jácome de Castro Tesoureiro: Luis Raposo Secretária-Adjunta: Maria João Oliveira Secretária-Adjunta: Paula Freitas CONSELHO FISCAL Presidente: Valeriano Leite Vogais: Rui Carvalho Isabel Manita Suplente: Teresa Martins GRUPOS DE ESTUDO DA S.P.E.D.M. PRESIDENTES DA SPEDM Grupo de Estudos dos Tumores da Supra-Renal Coordenadora: Isabel Paiva Grupo de Estudos de Cirurgia Endócrina Coordenador: Luis Matos Lima Grupo de Estudos da Diabetes Mellitus Coordenador: Pedro Melo Grupo de Estudos de Dislipidemia Coordenadora: Elizabete Rodrigues Grupo de Estudos de Endocrinologia, Diabetes, Metabolismo e Gravidez Coordenadora: Joana Queirós Grupo de Estudos da Insulino-Resistência Coordenadora: Paula Freitas Grupo de Estudos da Osteoporose e Doenças Ósseas Metabólicas Coordenador: Mário Mascarenhas Grupo de Estudos da Tiróide Coordenadora: Luis Raposo Grupo de Estudos da Hipófise Coordenadora: Leonor Gomes Grupo de Estudos dos Tumores Neuro-Endócrinos Coordenadora: Ana Paula Santos Grupo de Estudos de Laboratório Coordenadora: Deolinda Madureira 1949/1955 A. Celestino da Costa 1956/1960 Manuel João Xavier Morato 1961/1966 Manuel Joaquim Bruno da Costa 1967/1969 António Castro Caldas 1970/1976 Eduardo Girão de Amaral 1977/1981 Rodolfo Iriarte Peixoto 1982/1984 Manuel Pinheiro Hargreaves 1985/1990 Manuel Martins Almeida Ruas 1991/1996 Emílio Fernando Peres 1997/2002 Alberto Galvão-Teles 2003/ 2008 José Luís Medina 2009/2011 Manuela Carvalheiro 2012/... Maria Helena Cardoso REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO A publicidade deve ser enviada para: Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Rua Fernando Vicente Mendes, Nº 1B, 1º Dto Lisboa Portugal Telf: Fax: spedm@netcabo.pt A assinatura da Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo está incluída na quotização anual dos sócios da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo.

5 Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Volume 9 Número 2 Julho/Dezembro 2014 SUMÁRIO Editorial A pluralidade dos autores e leitores da RPEDM M. Helena Cardoso Artigos de revisão O uso de esteroides androgénicos anabolizantes e outros suplementos ergogénicos uma epidemia silenciosa Madalena Rocha, Fátima Aguiar e Helena Ramos Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide Tiago Leite, Tiago Pimenta e António Taveira-Gomes Artigos originais Avaliação de atitudes e comportamentos alimentares em crianças e adolescentes obesos referenciados a uma consulta hospitalar vs. uma comunidade escolar Diana e Silva, Ana Vaz, Carla Rego, Cláudia Dias, Luís Filipe Azevedo e António Guerra Obesidade e sobrepeso numa amostra de adolescentes da cidade portuguesa de Leiria. Uma questão de curvas? Sara Duarte Brito, Ana Carolina Viveiro e Pascoal Moleiro A satisfação com a vida e a adesão ao tratamento da diabetes dos jovens adultos com diabetes tipo 1 Lurdes Serrabulho, Margarida Gaspar de Matos, João Valente Nabais e João Filipe Raposo Regimes terapêuticos e controlo glicémico nos diabéticos tipo 2 de uma unidade de saúde familiar Vítor Cardoso Casos clínicos Um caso raro de carcinoma medular da tiroide não secretor Florbela Ferreira, Ema Nobre, Ana Wessling, Valeriano Leite e Isabel Do Carmo Acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário uma apresentação pouco comum da síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 Florbela Ferreira, Ema Nobre, Ana Wessling e Isabel do Carmo Diabetes insípida... um indício para o diagnóstico de sarcoidose Eduarda Resende, Mónica Caldeira, Ema Freitas, Maritza Sá, Margarida Ferreira e Silvestre Abreu Linfoma primário bilateral da suprarrenal Rute Ferreira, Catarina Moniz, Filipa Serra, Ricardo Fonseca, Hélder Simões, Manuela Oliveira, Joana Costa e António Machado Saraiva Subfertilidade: diagnóstico tardio de síndrome de Cushing Ana Pires Gonçalves, Fernando Baptista, Ema Nobre, Ana Paula Barbosa, Vera Simões, Isabel do Carmo e Mário Mascarenhas Hipertiroidismo neonatal transitório Mónica Jerónimo, Rita Moinho, Inês Nunes Vicente, Alexandra Oliveira, Andrea Dias, Gabriela Mimoso, Isabel Dinis, Alice Mirante e Dolores Faria

6 Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Volume 9 Number 2 July/December 2014 CONTENTS Editorial The plurality of authors and readers of RPEDM M. Helena Cardoso Review articles Anabolic sndrogenic steroids and other performance-enhancing drugs abuse - a silent epidemic Madalena Rocha, Fátima Aguiar and Helena Ramos Familial forms of non-medullary thyroid carcinoma Tiago Leite, Tiago Pimenta and António Taveira-Gomes Original articles Evaluation of Food attitudes and behaviours in obese children/adolescents followed at the nutrition outpatient paediatric hospital vs. school community Diana e Silva, Ana Vaz, Carla Rego, Cláudia Dias, Luís Filipe Azevedo and António Guerra Obesity and overweight in a sample of adolescents in Leiria, Portugal. A question of references? Sara Duarte Brito, Ana Carolina Viveiro and Pascoal Moleiro Satisfaction with life and adherence to diabetes treatment of young adults with type 1 diabetes Lurdes Serrabulho, Margarida Gaspar de Matos, João Valente Nabais and João Filipe Raposo Therapeutic regimens and glycemic control in type 2 diabetics of an family health unit Vítor Cardoso Clinical cases A rare case of non-secreting medullary thyroid carcinoma Florbela Ferreira, Ema Nobre, Ana Wessling, Valeriano Leite and Isabel Do Carmo Acromegaly, primary hyperparathyroidism and meningioma an unusual presentation of Multiple Endocrine Neoplasia type 1 syndrome Florbela Ferreira, Ema Nobre, Ana Wessling and Isabel do Carmo Diabetes insipidus... a clue to the diagnosis of sarcoidosis Eduarda Resende, Mónica Caldeira, Ema Freitas, Maritza Sá, Margarida Ferreira and Silvestre Abreu Primary lymphoma of bilateral adrenal Rute Ferreira, Catarina Moniz, Filipa Serra, Ricardo Fonseca, Hélder Simões, Manuela Oliveira, Joana Costa and António Machado Saraiva Subfertility: Late Diagnosis of Cushing s Syndrome Ana Pires Gonçalves, Fernando Baptista, Ema Nobre, Ana Paula Barbosa, Vera Simões, Isabel do Carmo and Mário Mascarenhas Transient neonatal hyperthyroidism Mónica Jerónimo, Rita Moinho, Inês Nunes Vicente, Alexandra Oliveira, Andrea Dias, Gabriela Mimoso, Isabel Dinis, Alice Mirante and Dolores Faria

7 Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2):97 Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Editorial A pluralidade dos autores e leitores da RPEDM The plurality of authors and readers of RPEDM M. Helena Cardoso Caros leitores e sócios da SPEDM A RPEDM encontra-se viva e de óptima saude. O número de trabalhos recebidos é cada vez maior e maior também o número de trabalhos originais e de casos clínicos. Também os autores representam uma população muito alargada. Neste número temos uma série de casos clínicos raros mas de grande interesse para toda a comunidade médica. É o caso da adulta jovem com doença de Cushing, causa da sua infertilidade, e que chama a atenção para a importância da suspeita clinica. Dificilmente um doente com síndrome de Cushing chegará precocemente a uma consulta de endocrinologia se o seu médico de MGF, o seu ginecologista, ortopedista, dermatologista ou outra especialidade que o observe não pensar nesse diagnóstico. Também a descrição de um caso de hipertiroidismo neo natal transitório descrito pelos colegas da Unidade de Endocrinologia do Hospital Pediátrico de Coimbra vem alertar para as situações de risco aumentado de hipertiroidismo neonatal, importante de diagnosticar atempadamente devido à sua elevada mortalidade, e fazem uma revisão extremamente útil terminando com um algoritmo de atuação. Trata-se de uma ferramenta extremamente útil para médicos de MGF, obstetras, pediatras, neonatologistas e endocrinologistas. Todos os casos clínicos descritos são extremamente interessantes e úteis pelo que agradecemos o seu envio e convidamos os colegas a continuar a submeter para publicação os casos que por algum motivo considerem dever partilhar com os leitores da RPEDM. Também os colegas da MGF participam neste número com um estudo observacional, transversal das pessoas com diabetes mellitus tipo 2 seguidos numa Unidade de Saúde Familiar. A associação positiva encontrada pelos autores entre os valores de HbAic, o IMC, o tempo de duração da diabetes e o número de fármacos antidiabéticos prescritos, vem alertar para dois importantes factores, o aumento da longevidade contra a qual não queremos lutar e o papel da obesidade na diabetes e na dificuldade de controlo da doença. Daí a importância de responsabilizar e envolver a pessoa com diabetes no seu tratamento e a importância de evitar fármacos que promovam o ganho de peso quer para o tratamento da diabetes quer para o tratamento das comorbilidades associadas. A demonstrar a adesão dos pediatras aos temas ligados à Endocrinologia, Diabetes e Doenças do Metabolismo temos ainda dois trabalhos originais: um estudo transversal dos adolescentes que participaram num rastreio promovido pela secção de Pediatria Ambiental da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna, na cidade de Leiria, em que os autores comparam a prevalência encontrada em termos de sobrepeso e obesidade de acordo com as referências usadas, chamando a atenção para a importância da escolha criteriosa das referências a usar quer para a apresentação de resultados quer para a comparação com os dados da literatura e um estudo de avaliação e comparação das atitudes e comportamentos alimentares em crianças e adolescentes obesos referenciados a uma consulta hospitalar vs uma comunidade escolar, resultante da colaboração da Unidade de Nutrição do Serviço de Pediatria Centro H São João com a Faculdade de Medicina e a Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da UP. Estes trabalhos revelam bem a preocupação da comunidade científica com o excesso de peso e obesidade na idade adulta e pediátrica e com as suas repercussões. Também os artigos de revisão se preocupam com temas de grande pertinência, nomeadamente com o uso de androgénios anabolizantes e suplementos ergogénicos, alertando-nos para uma realidade a que devemos estar atentos, detectando os sinais de alarme do seu uso. Por fim mas não com menor importância, as formas familiares dos carcinomas não medulares da tiróide são objecto de um trabalho de revisão com protocolos de atuação, que nos vão com certeza auxiliar na nossa prática clinica e que revelam o interesse dos cirurgiões em colaborar com a SPEDM e com a RPEDM. Congratulamo-nos pois com a grande diversidade dos colaboradores da RPEDM quer a nível de especialidades quer a nível das várias regiões do país, enriquecendo a revista e traduzindo também a pluralidade dos nossos leitores. Finalmente e corroborando o que acabamos de dizer temos o enorme prazer de anunciar que a partir deste número a RPEDM é a revista oficial não só da SPEDM mas também da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade (SPEO). Correio eletrónico: helenacardoso@icbas.up.pt / 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

8 Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Artigo de Revisão O uso de esteroides androgénicos anabolizantes e outros suplementos ergogénicos uma epidemia silenciosa Madalena Rocha a,, Fátima Aguiar a e Helena Ramos b a Unidade de Saúde Familiar Serpa Pinto, Porto, Portugal b Serviço de Endocrinologia, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal informação sobre o artigo Historial do artigo: Recebido a5demaio de 2014 Aceite a8desetembro de 2014 On-line a 24 de novembro de 2014 Palavras-chave: Suplementos ergogénicos Esteroides androgénicos anabolizantes Doping resumo O abuso de esteroides androgénicos anabolizantes tem sido cada vez mais frequente entre os atletas de alta competição e amadores. Estes são usados para obter maior «performance» muscular e cultivar o aspeto físico. Este artigo pretende fazer uma revisão sobre o consumo de esteroides androgénicos anabolizantes e a sua abordagem clínica de forma a constituir uma ferramenta de auxílio no diagnóstico. Foi feita revisão dos artigos publicados na Pubmed entre , utilizando os termos MeSH. Pesquisaram-se também as revistas The Journal of Family Practice, American Family Physician, Medicina Desportiva Informa e os sites da UpToDate, da Autoridade Antidopagem de Portugal e Diário da República. Foram encontrados 21 artigos que reuniam as características pretendidas. Concluiu-se que os médicos necessitam estar alerta, não só para os sinais de alarme e efeitos adversos que podem indicar o uso de esteroides, mas também para o contexto social que favorece o seu consumo. Também há outros suplementos ergogénicos com efeitos deletérios para a saúde que merecem a atenção dos profissionais de saúde Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados. Anabolic sndrogenic steroids and other performance-enhancing drugs abuse - a silent epidemic abstract Keywords: Performance-Enhancing Substances Steroids Anabolic Agents Androgens Doping The abuse of Anabolic Androgenic Steroids (AAS) has become a widespread use among professional and recreational athletes. They are used to improve their physical performance and body image. This article intends to review the Anabolic Androgenic Steroids (AAS) abuse and its clinical management in order to serve as a tool to aid in diagnosis of this potentially serious form of drug abuse. Studies published in Pubmed between were included in the review and also from The Journal of Family Practice, American Family Physician, Medicina Desportiva Informa and sites of Autoridade Antidopagem de Portugal and Diário da República. It is important that health professionals be aware, not only for the possible indicators of abuse and its negative health effects, but also its social context. There are other performance-enhancing drugs that health professionals need to recognize its deleterious health effects Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introdução Nos últimos anos, algumas das competições desportivas internacionais foram o foco da atenção de escândalos mediáticos devido Autor para correspondência. Correio eletrónico: madalena.rpr@gmail.com (M. Rocha). ao abuso de substâncias dopantes por profissionais e atletas olímpicos. Frequentemente, o abuso de suplementos ergogénicos substâncias usadas para melhorar o desempenho atlético, energia, aparência física ou a capacidade de trabalho têm sido usados não apenas por atletas profissionais, mas também por amadores 1. No entanto, o termo doping refere-se apenas ao abuso destas substâncias no desporto de competição, ou seja, administração aos praticantes desportivos ou o uso por estes de classes farmacológicas de / 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

9 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): substâncias ou de métodos constantes das listas não aprovadas pelas organizações desportivas nacionais e internacionais 2. Considera-se doping direto se houver consumo de testosterona e análogos sintéticos, enquanto o indireto pressupõe o uso de componentes estimuladores da testosterona endógena 3,4. Atualmente assiste-se à existência duma grande variedade não só de suplementos ergogénicos, nomeadamente esteroides androgénicos anabolizantes (EAA), somatotrofina, cafeína, efedrina, agonistas ou bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos, diuréticos, sildenafil, creatina, eritropoietina, entre outros, como também técnicas sofisticadas para melhorar a «performance» física: treino em grandes altitudes, transfusões sanguíneas e ainda doping genético. Os EAA, hormona de crescimento (GH) e eritropoietina (EPO) são dos mais usados no mundo do desporto 5. Geralmente estes suplementos são consumidos cada vez mais, sobretudo por atletas não profissionais, com a crença de os tornarem mais fortes, musculados e melhores atletas, na ausência completa do conhecimento dos seus reais benefícios e potenciais efeitos adversos e, quando conhecedores destes últimos, considerando-os negligenciáveis 3. De facto, muitos dos suplementos alimentares ou nutricionais (ditos «naturais») e bebidas energéticas além de vitaminas, minerais, carboidratos, proteínas, cafeína, creatina, também contêm ingredientes que não correspondem ao rótulo, isto é, não declaram EAA ou outras substâncias proibidas pelo controlo antidoping, uma vez que a sua produção não é regulada adequadamente pelo governo da maioria dos países, nem fiscalizada pela Food and Drug Administration (FDA) 1,6,7. Epidemiologia O abuso de suplementos nutricionais e de EAA já é considerado um fenómeno de escala mundial, apesar da limitação dos estudos epidemiológicos 8. Em Portugal, os dados da Autoridade Antidopagem de Portugal (ADop) referem que 10-13% dos controlos positivos diziam respeito à utilização de EAA nos anos de 2011 e 2012 (fig. 1) 9. Há poucos estudos em amadores. No entanto, existe um estudo realizado nos ginásios do Grande Porto que revelou que 63,6% dos praticantes de musculação já tinham usado EAA 10. O seu consumo inicia-se geralmente em idades jovens (durante ou logo a seguir à adolescência), predominantemente em indivíduos do sexo masculino 3,11. Nos Estados Unidos, um estudo realizado em 2005 que envolveu 3 mil rapazes do 12. ano revelou que 4-6% dos rapazes e 2% raparigas já tinham experimentado, tendo a maioria (67%) iniciado o consumo por volta dos 16 anos e 40% tinha usado múltiplos ciclos de tratamento Anabolisantes Diuréticos Hormonas Estimulantes 2012 Glicocorticóides β2-agonistas Figura 1. Dados Estatísticos de 2012 (Adaptado de ADop Estatística 2012). De qualquer forma, a informação do uso de EAA para melhorar a «performance» atlética ou a aparência física é relativamente escassa. Assim sendo, a prevalência exata do consumo é de difícil determinação, não só porque o reconhecimento do seu uso tem repercussões morais, sociais e desportivas, mas também porque a maioria dos estudos são observacionais estando sujeitos a viés de seleção (indivíduos que experimentam mais efeitos adversos podem estar mais ou menos representados nos estudos) e viés de informação (quando os participantes recordam a sua experiência) com numerosas variáveis de confundimento (muitos indivíduos consomem uma grande variedade de substâncias simultaneamente) 3,4. Por isso, em alguns países como os Estados Unidos já é considerada uma epidemia silenciosa 12. Esteroides androgénicos anabolizantes Fisiologia As hormonas são substâncias químicas produzidas por células endócrinas, transportadas até aos órgãos-alvo, onde irão exercer uma resposta fisiológica, nomeadamente: aumentar ou diminuir a atividade duma célula, aumentar o número de células através da estimulação de mitoses e induzir a diferenciação das mesmas. Quimicamente podem ser classificadas como aminas, proteínas ou peptídeos e esteroides. A designação destes últimos provém do facto de derivarem dum precursor comum, colesterol, e poderem ser sintetizados nos testículos, ovários (hormonas sexuais) e glândulas suprarrenais (adrenocorticoides) 8,13. As hormonas sexuais incluem estrogénios, progestagénios e androgénios. A testosterona é um esteroide androgénico e anabólico sendo a principal hormona sexual masculina. Enquanto o termo androgénico se refere ao desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas («andro», homem e «gennan», produzir), o termo anabólico deve-se à estimulação do crescimento e maturação dos tecidos não-reprodutores, isto é, ao crescimento muscular 12. A testosterona é convertida em alguns tecidos num metabolito ativo diidrotestosterona (DHT), um potente androgénio (fig. 2). Por sua vez, a deidroepiandrosterona (DHEA) e a androstenediona são precursores da produção endógena da testosterona cujo efeito androgénico é fraco, portanto têm potencial para abuso. Em suma, há 4 tipos de androgénios circulantes endógenos: testosterona e o seu metabolito ativo DHT, as suas pró-hormonas (androstenediol, androstenediona) e a DHEA. Uma vez que a testosterona é rapidamente metabolizada na primeira passagem pelo fígado, quando administrada por via oral, a sua eficácia é limitada e, por isso, foram desenvolvidos vários componentes através da modificação da sua estrutura molecular. Assim sendo, os EAA são análogos sintéticos da testosterona e derivados, manipulados laboratorialmente para maximizar os efeitos anabólicos e minimizar os efeitos laterais androgénicos 1,8,14. Portanto, a substância dopante «ideal» será a que tiver efeito anabólico potente e efeito androgénio mínimo 7. Estas alterações laboratoriais têm como objetivo modificar a relação anabolizante-androgénico, atrasar a taxa de inativação, alterar o modo de metabolismo ou diminuir a aromatização para estradiol. As principais modificações da molécula de testosterona são a alquilação na posição 17 (compostos oralmente ativos) e a esterificação na posição 17 (compostos parentéricos ativos). Os primeiros são resistentes ao metabolismo hepático, enquanto o segundo grupo, cuja forma de administração é injetável, é lipofílico e, por conseguinte, lentifica a sua libertação para a circulação sanguínea (tabela 1) 8,12,15. Os EAA, também denominados hormonas androgénicas, incluem 4,10,14 :

10 100 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Colesterol Pregnenolona Progesterona Desidroepiandrosterona (DHEA) Androstenediona Sulfato de desidropiandrosterona (dhea-s) Androstenediol Testosterona Estradiol Diidrotestosterona (DHT) Figura 2. Formação das hormonas esteroides a partir do colesterol. Tabela 1 Exemplos de nomes comerciais de alguns EAA Esteroides orais (17 alquilados) Anadrol (oxymetholone) Oxandrin/anavar (oxandrolona) Dianabol (methandrostenolone) Windstrol (stanozolol) Danazol Esteroides injetáveis (17 -ester derivados) Deca-durabolin (decanoato de nandrolona) Durabolin (propionato de nandrolona) Depo-testosterona (cipionato de testosterona) Equipoise (boldenona) Tetrahidrogestriona (THG) Figura 5. Alguns exemplos de embalagens comerciais de androstenediona. Figura 3. Embalagem comercial de um derivado alquilado. Esteres de testosterona (injetáveis) cipionato, enantato e proprionato de testosterona Androgénios sintéticos: podem ser subdivididos em: derivados alquilados (compostos oralmente ativos), como danazol (fig. 3), estanazolol, sendo os mais hepatotóxicos e derivados da nortestosterona (decanoato de nandrolona), que são muito populares pelo grande efeito anabólico e sobrevida longa. Mesmo esteroides de uso exclusivamente veterinário, como a boldenona (equipoise ou equifort), são utilizados principalmente por culturistas (fig. 4), mas a diversidade química é cada vez maior de forma a assegurar a não deteção laboratorial. Por isso são também chamados de designer drug 4,16. Por exemplo, a tetrahidrogestriona (THG) foi das primeiras designer drug descobertas, tendo sido desenvolvida para evitar a deteção pelos protocolos de rastreios antidopagem dos Jogos Olímpicos de 2000 e descoberta em 2003 pelo Laboratório Olímpico da Universidade da Califórnia 17. Exemplos de embalagens de alguns EAA injetáveis e orais (fig. 3). Precursores androgénicos: incluem a androstenediona e a DHEA. Ambos os compostos já foram comercializados (sem controlo) como suplementos alimentares 4. A androstenediona (também conhecida como andromax, androstat 100) foi inclusive vendida como fármaco contra o envelhecimento, mas afastada pela FDA apenas em 2004 pelos seus efeitos laterais (fig. 5) 1. Por sua vez, a DHEA (também conhecida por fidelin, prostera, fluasterone) foi mesmo considerada «droga maravilha» pelas suas alegadas propriedades antienvelhecimento ou anabólicas (fig. 6). Devido ao risco dos efeitos adversos e ausência de estudos a longo prazo, também não é recomendada, sobretudo em adolescentes e mulheres 1. Figura 4. Embalagens comerciais de derivados da nortestoterona.

11 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): consumidores de que as pausas previnem a dessensibilização de grandes doses dos EAA. O uso simultâneo de 2 ou mais EAA orais e injetáveis com aumento progressivo da dose por períodos curtos é denominado stacking, enquanto o aumento das doses ao longo do ciclo até doses suprafisiológicas (cerca de vezes superiores às doses terapêuticas), seguido de diminuição progressiva, chama- -se pirâmide 3,4,10,12. Geralmente os EAA injetáveis, principalmente por via intramuscular, são preferidos por terem maior sobrevida (toma semanal ou mensal) e menor hepatoxicidade, enquanto a toma dos orais é diária, mas tem a vantagem de ter menor risco de positividade no controlo antidopagem por serem mais rapidamente eliminados pelo organismo 3,10. Recentemente são usadas outras formas de administração como as transdérmicas, através da colocação de selos no períneo que vão libertando os EAA em doses regulares, e ainda a implantação subcutânea, frequentemente na região infraescapular ou linha axilar posterior 3. Mecanismo de ação e efeitos ergogénicos Figura 6. Embalagem comercial de DHEA. Moduladores dos recetores seletivos dos estrogénios Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM), como por exemplo, tamoxifeno e raloxifeno. Estas moléculas, ativas oralmente, foram desenvolvidas com o objetivo de aumentar a seletividade tecidual, sobretudo a nível muscular e ósseo. Têm ação antiestrogénica no tecido mamário e ações agonistas no osso, lipídeos e vasos sanguíneos. São usados muitas vezes para combater os efeitos adversos dos EAA como a ginecomastia 4. Outras formas de estimulação androgénica através do aumento plasmático da testosterona endógena são: gonadotrofinas (hormona luteinizante [LH] e gonadotrofina coriónica humana [hcg]). As gonadotrofinas, usadas com efeito terapêutico para estimular a espermatogénese e produção endógena de testosterona em homens com hipogonadismo central, também são usadas sobretudo para evitar a deteção de testosterona exógena através da estimulação da endógena e prevenindo a atrofia testicular 4,14. Por sua vez, a GH também apresenta funções anabólicas, se for administrada de forma pulsátil (para evitar a dessensibilização dos recetores) 4. Neste caso não há efeitos secundários androgénicos, mas há aumento da resistência à insulina com consequente hiperglicemia e diabetes mellitus, miopatia, HTA, cardiomegalia com hipertrofia ventricular, perfil lipídico alterado e encerramento prematuro das epífises se administrada aos adolescentes 1,14. Padrões de abuso Os padrões de abuso mais frequentes são ciclo, stacking e pirâmide. O termo ciclo refere-se ao uso intermitente dos EAA em que o consumo dura cerca de 4-12 semanas e é seguido por pausas de cerca de 4-6 semanas. Este padrão é baseado na convicção dos O principal mecanismo de ação dos EAA é a estimulação nuclear da transcrição de DNA promovendo o aumento da massa muscular ao induzir a hipertrofia das fibras tipo I e II e também a diferenciação das células progenitoras 3. Mas o seu efeito anabólico é dose dependente, isto é, o aumento significativo da massa e força muscular ocorre apenas com doses de 300 mg ou superiores por semana 12,14. Também atuam como antagonistas dos glicocorticoides, deslocando estes dos seus recetores e, por conseguinte, limitam o catabolismo. Apesar de ainda não haver evidência, parece que estimulam a GH e a síntese do fator de crescimento de insulina 1 (IGF 1 ) 8,14. Enquanto a suplementação suprafisiológica de testosterona exógena em adultos jovens do sexo masculino tem demonstrado aumento da força muscular, não há evidência de que os precursores androgénicos tenham o mesmo efeito 14. Uso terapêutico dos esteroides androgénicos anabolizantes Os EAA são clinicamente úteis em algumas patologias, nomeadamente: queimaduras severas, anemia aplástica, catabolismo crónico nos doentes com HIV, tratamento de osteoporose (p. ex.: raloxifeno) e de algumas neoplasias (p. ex. mama) e insuficiência renal crónica 8. Efeitos adversos Os seus efeitos adversos podem atingir vários órgãos, mas os mais preocupantes são os endocrinológicos, cardiovasculares, hematológicos e psiquiátricos 1,3. Endocrinológicos Os efeitos laterais mais frequentes são a ginecomastia e supressão da espermatogénese. A administração exógena de EAA conduz à frenação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (com diminuição das hormonas luteinizante e folículo-estimulante). A sua recuperação é mais longa (a sua resolução completa pode demorar mais de um ano) se forem administradas altas doses e é reversível com a suspensão dos consumos. Esta supressão endócrina leva a sintomas de hipogonadimo hipogonadotrófico no homem, nomeadamente atrofia dos tubos seminíferos, diminuição da espermatogénese e da motilidade dos espermatozoides, disfunção erétil e diminuição da líbido com consequente infertilidade. Por sua vez, a ginecomastia é a consequência da aromatização dos androgénios exógenos, isto é, quanto maiores as doses, maior a conversão em estradiol. Os efeitos laterais irreversíveis no homem são a alopecia e a ginecomastia, cujo tratamento

12 102 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): envolve a correção cirúrgica 4,8,12,14. Por sua vez, na mulher assiste- -se a uma virilização, nomeadamente alteração da voz, hirsutismo, hipertrofia clitoriana, atrofia mamária, alterações da líbido, irregularidades menstruais (oligo ou amenorreia) e alopecia androgénica. Algumas modificações como a alteração da voz, hirsutismo facial e alopecia androgénica podem ser irreversíveis apesar da suspensão dos consumos 4,12. O aumento de peso deve-se sobretudo ao aumento da massa magra. Os EAA também conduzem à diminuição da tolerância à glicose e aumento da resistência à insulina 8. A disfunção tiroideia ainda não é evidente, mas parecem reduzir a produção de triiodotironina (T3), tiroxina (T4) e tiroglobulina (TGB) e ainda aumentar a produção de TSH e T4 livre 8. Cardiovasculares Os efeitos dos EAA no sistema cardiovascular podem ser divididos em efeitos diretos no miocárdio e vascularização e efeitos indiretos por alteração do perfil lipídico e da coagulação sanguínea 4. Há muitos casos descritos de enfarte do miocárdio e morte súbita em atletas jovens consumidores de altas doses de EAA sem antecedentes de patologia cardíaca e artérias coronárias normais na autópsia 4. Recentemente, vários estudos post-mortem demonstraram hipertrofia ventricular (mesmo após ajuste ao índice de massa corporal [IMC], idade e história de trauma) associada à miocitólise, fibrose e miocárdio em contração. Acredita-se que esta contração excessiva se deve à estimulação do sistema nervoso simpático pelos EAA, mas o mecanismo da toxicidade cardiovascular continua incerto 3,4,14. Vários estudos também demonstraram instabilidade elétrica, alteração da regulação autonómica, repolarização ventricular alterada, disfunção sistólica e diastólica e ainda aumento da pressão arterial nos consumidores 3,8. Quanto aos efeitos indiretos, há evidência científica que os EAA, sobretudo os orais, causem dislipidemia caraterizada pelo aumento de LDL e diminuição de HDL, alterações da coagulação e, por conseguinte, predispondo a um maior risco de aterosclerose, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral 8,14. Musculoesqueléticos Contrariamente ao efeito anabólico no osso e músculo, os EAA têm efeito paradoxal nos tendões e ligamentos com aumento do risco de lesão musculotendinosa (tendinopatias, roturas tendinosas). Acredita-se que este efeito se deve, não só, à alteração irreversível da estrutura do colagénio, tornando-o menos elástico, mas também à força desproporcionada dos músculos hipertrofiados, não permitindo uma adaptação equivalente dos tendões 3,12. Se forem consumidos em idades de crescimento, há maior risco de não atingirem a altura correspondente ao seu percentil devido ao encerramento precoce das epífises 8. Hematológicos Os androgénios estimulam a eritropoiese e aumentam a disponibilidade do ferro e, consequentemente, aumentam os valores de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito. Assim sendo, a policitemia é um efeito adverso frequentemente encontrado nos consumidores 3,14. Renais Há múltiplas patologias renais relacionadas com o abuso destas substâncias, nomeadamente: litíase renal, necrose tubular aguda, proteinúria, glomeruloesclerose focal segmentar, carcinoma das células renais e tumor de Wilms 18. No entanto, muitos destes indivíduos têm fatores nefrotóxicos adjuvantes como o consumo de anti-inflamatórios não esteroides, suplementos nutricionais, dietas hiperproteicas e desidratação. Como exemplo, os halterofilistas apresentam facilmente rabdomiólise com elevações dos níveis séricos da creatinoquinase (CK), levando a mioglobinemia, mioglobinúria, aumento da creatinina e consequentemente diminuição da taxa de filtração glomerular e progressão ocasional para insuficiência renal aguda 3,8. Hepáticos Os EAA estão associados à alteração da função hepática (aumento de transamínases, fosfatase alcalina, bilirrubina conjugada e proteínas séricas). No entanto, o aumento das transamínases pode não ser real, uma vez que o exercício muito intenso induz trauma muscular e libertação destas enzimas. Assim sendo, a GGT é a melhor enzima para esta avaliação, uma vez que só se encontra presente nas células hepáticas 8. Também estão descritos casos de icterícia (geralmente após 2-5 meses de consumos) e colestase, principalmente com os agentes alquilados. Ainda estão associados com peliose hepática (acumulação de quistos hemorrágicos no fígado) e adenomas hepatocelulares, sobretudo se administrados em altas doses 3,4,10,19. Infeciosos Os indivíduos que consomem EAA injetáveis podem apresentar abcessos nos locais da injeção e artrite séptica. Ao partilharem agulhas, têm maior risco de infeção por hepatites B, CeHIV 14. Dermatológicos A manifestação dermatológica mais frequente e precoce entre os consumidores de EAA é o acne localizado na face, ombros, tronco e dorso 20. Geralmente as formas graves de acne estão relacionadas com o seu consumo prolongado, uma vez que altas doses de EAA aumentam a função das glândulas sebáceas e a produção de sebo e aumento da concentração do Propionibacterium acnes. Estas alterações não só favorecem o aparecimento de acne (vulgaris como conglobata), como também dermatite seborreica, rosácea, hirsutismo, quistos epidérmicos, foliculites, queloides e furúnculos 4,12,20. As estrias cutâneas são o resultado do aumento rápido de massa muscular, cuja pele é incapaz de acomodar a taxa de alongamento e também da redução de elasticidade da pele. Estas localizam-se tipicamente na região cervical, porção superior do tronco, ombros e porção proximal dos membros superiores 12,20. Outras doenças dermatológicas preexistentes podem agravar como psoríase, rosácea, angiolipomatose e acne 8,20. Psiquiátricos Os sintomas psiquiátricos associados ao abuso de EAA são múltiplos, incluindo agressividade, delírio, psicose, comportamento desviante e sintomas do foro afetivo 3,4. Os estudos têm sugerido que os sintomas de mania ou hipomania surgem durante a exposição aos EAA, enquanto os sintomas depressivos ou distimia se apresentam nos períodos de suspensão do consumo 3. Geralmente os indivíduos que consomem EAA têm maior tendência para consumirem outras substâncias, como álcool e opioides e, por conseguinte, apresentam maior risco de síndrome de dependência 4. Alguns autores defendem que os indivíduos iniciam o consumo de EAA porque têm sintomas de «dismorfia muscular», isto é, desenvolvem sintomas de insatisfação e preocupação com a imagem

13 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): corporal que não é adequadamente musculada e ficam extremamente ansiosos quando cessam os consumos 3. Urológicos A estimulação contínua da próstata pelos androgénios vai conduzir à sua hiperplasia, hipertrofia e possível cancro, embora não haja evidência clara deste último efeito 8,14. Diagnóstico O diagnóstico do consumo de EAA nem sempre é fácil exigindo uma suspeição clínica. É importante que o médico esteja atento aos sinais de alarme, que podem indiciar a utilização de esteroides; aproveitar, de forma oportunista, as consultas de vigilância para explorar cautelosamente a lista completa de medicação, produtos de venda livre e suplementos nutricionais que os doentes possam estar a tomar e, por fim, educá-los sobre os riscos envolvidos realçando a importância de uma boa nutrição e práticas de exercício físico sensatas como forma de vida saudável 1,7. Jovens adultos, especialmente do sexo masculino, que frequentam ginásios com treinos de musculação (especialmente bodybuilding) ou pratiquem desportos em que seja necessário força muscular têm maior risco de consumo de androgénios, assim como o consumo de efedrina, creatina e outros suplementos alimentares geralmente precede ou é simultâneo com o consumo de EAA 12. Os possíveis indicadores do abuso de EAA são 1,3,7 : Musculoesqueléticos: aumento rápido e significativo da massa magra (aproximadamente cerca de 10 quilogramas em 2-3 meses) com desproporção muscular corporal, sobretudo a nível cervical, torácico e umeral com tendinopatias inexplicadas. Endocrinológicos: sinais e sintomas de feminização em homens (ginecomastia, alteração da líbido) e virilização em mulheres (aumento do clitóris, amenorreia, hirsutismo, alteração da voz, atrofia do tecido mamário). Dermatológicos: acne severo, sobretudo no dorso, ombros e parede torácica anterior; estrias, sobretudo nos músculos bicípites, peitoral e ainda dorso e coxas, alopecia androgénica e reações no local de injeção (edema, eritema, dor, abcessos). Cardiovasculares: aumento inexplicado da pressão arterial, miocardiopatia, enfarte do miocárdio ou arritmia sobretudo num adolescente ou jovem adulto previamente saudável. Psiquiátricas: aumento da agressividade, comportamento violento ou insónia em jovens. Analíticas: aumento das enzimas hepáticas, hemoglobina ou hematócrito, alteração do perfil lipídico. Polimedicação ou aumento das medicações e/ou suplementos nutricionais. Nos doentes que apresentam sintomas e caraterísticas clínicas suspeitas, a anamnese deve incluir questões sobre o abuso de EAA, isto é, idade de início do consumo, duração do abuso e dos «ciclos» e quais as substâncias que consome. O diagnóstico precoce aumenta a probabilidade do doente receber um tratamento adequado e de recuperação dos efeitos adversos 7,12. O exame objetivo deve ser completo com procura ativa de sintomas e/ou sinais de abuso, nomeadamente acne, alopecia, estrias (sobretudo axilares), ginecomastia, atrofia testicular e, no caso da mulher, aumento do clitóris, hirsutismo e alteração da voz. Também é importante avaliar o peso, IMC, pressão arterial, pulso, sinais de insuficiência cardíaca, palpação abdominal para despiste de hepatomegalia e ainda toque retal se suspeita de hipertrofia prostática 7. Meios complementares de diagnóstico Se há suspeita de abuso de EAA é importante o controlo analítico, testes de doping e despiste de drogas de abuso na urina. Geralmente o diagnóstico é confirmatório se o controlo de doping for positivo. A amostra de urina recolhida para o controlo antidoping é sempre efetuada na presença de supervisão direta (para evitar manipulação da amostra). O controlo analítico deve incluir 7 Hemograma (pode haver elevação da hemoglobina e hematócrito). Função renal (creatinina geralmente elevada devido à sobrecarga da massa muscular e aumento do catabolismo celular). Perfil lipídico (aumento dos níveis de LDL e baixos níveis de HDL). Função hepática (aumento das transamínases, mais pronunciada com as formas orais de EAA). PSA nos homens com mais de 45 anos (geralmente aumentada devido à hipertrofia prostática). Ionograma. Glicose. Doseamento plasmático de testosterona (os seus níveis podem variar muito dependendo do ciclo), SHBG, LH (geralmente diminuída), FSH, IGF-1 (pode estar aumentada se houver abuso da GH), TSH e T4 livre. Pesquisa de drogas na urina. Análise da urina por vários métodos. Nem sempre é possível distinguir entre testosterona endógena e exógena. Por isso, utiliza-se a razão testosterona/epitestosterona considerada normal se valores entre 0,1-6,0, devido à variabilidade genética (sobretudo asiáticos). Isto é possível porque a epitestosterona é um epímero da testosterona biologicamente inativo com uma taxa de excreção urinária semelhante à da testosterona (por isso o ratio é aproximadamente um). Como não há interconversão entre ambas, se houver administração de testosterona exógena resulta num aumento da razão T/E. Outro método usado pelo Comité Olímpico Internacional é a cromatografia gasosa e espetrometria de massa, para detetar metabolitos dos EAA na urina através da medição da razão dos isótopos 13carbono/12carbono da testosterona 12,14. No caso de achados clínicos compatíveis com lesão de órgãos- -alvo, poderão ser pedidos exames auxiliares de acordo com a sintomatologia nomeadamente ECG, MAPA, prova de esforço, ecocardiograma e ecografia abdomino-pélvica. Tratamento e referenciação Se o diagnóstico for confirmado, o doente pode ser vigiado dentro de 2-3 meses a nível dos cuidados de saúde primários se se verificar ausência de sintomas graves (como cardiopatia ou alterações psiquiátricas) e o doente estiver motivado para a cessação de consumo. Nesta consulta de vigilância é importante avaliar a regressão da sintomatologia e dos achados laboratoriais 7. Em caso de doentes com múltipla sintomatologia, nomeadamente alterações endocrinológicas (alterações hormonais como atrofia testicular, infertilidade, ginecomastia), cardíacas (sinais de insuficiência cardíaca, disfunção valvular, sinais de isquemia), musculares (rotura tendinosa), urológicas (sintomas do trato urinário inferior (Lower Urinary Tract Symptoms [LUTS], atrofia testicular), dermatológicos (acne severo), psiquiátricas (ideação suicida, sinais de psicose e agressividade), devem ser referenciados para as consultas de especialidade específicas 7.

14 104 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Tabela 2 Características de outras substâncias e métodos ergogénicos usados por atletas 1,21 Substâncias/suplementos ou métodos Definição Uso ergogénico Tipo de desporto onde é mais consumido Efeitos adversos Efedrina (Asia Black 25; Hot Body Ephedra; Thin Quick; Bolt Ephedrine; herbal ectasy) Cafeína Narcóticos (opiáceos) Canabinoides Eritropoietina (Epogen, Procit) Doping sanguíneo Hipoxia induzida Doping genético Creatina (CellTech Hardcore, Femme Advantage, Rejuvinix) Sildenafil (viagra) Beta bloqueadores Beta agonistas Diuréticos e agentes mascarantes (tiazidas, amiloride, espironolactona, probenecide, expansores plasmáticos) Estimulante derivado da erva ma huang semelhante à anfetamina usado em suplementos nutricionais Estimulante usado em bebidas energéticas Substâncias depressoras do sistema nervoso central Substâncias que ativam os recetores canabinoides. Hormona produzida pelo rim que estimula a eritropoiese Transfusões sanguíneas antes da competição Treinos em altas altitudes e dormir em pressão negativa ou vice-versa Inserção de genes de eritropoietina em células e implantados na medula óssea ou diretamente no músculo Aminoácido que atua como substrato para a síntese de adenosina trifosfato (ATP). Usada em suplementos Inibidor seletivo da fosfodiesterase de tipo 5 Fármacos que bloqueiam os recetores (beta) da noradrenalina Fármacos que exercem efeito semelhante à noradrenalina Substâncias que não têm efeitos dopantes, mas que são usadas para dissimular o consumo de produtos Perda ponderal, aumento da energia, resistência e atenção Aumentar o limiar da dor Reduzir a ansiedade Aumentar a capacidade de transporte de oxigénio e a resistência Aumentar a produção de ATP no musculoesquelético durante o exercício anaeróbico Aumento da oxigenação através da vasodilatação e capacidade de exercício Diminuição da frequência cardíaca, do tremor da mão e da ansiedade Efeitos anabólicos, inibição do catabolismo e diminuição do tecido adiposo Diminuir peso rapidamente e alterar a excreção urinária (urina mais diluída para não detetar concentrações de substâncias ilegais) Hóquei no gelo, tiro desportivo, esgrima, desportos de campo Ciclismo, desportos de resistência, natação, desportos de raquete Windsurf, esqui, snowboard, surf, vela Desportos de resistência: ciclismo Exercícios de curta duração e máxima intensidade: culturismo, natação, salto, ciclismo, maratona Alpinismo Arco, ginástica artística, bilhar, tiro ao alvo Desportos com categorias de pesos (boxe, luta livre) Ansiedade, irritabilidade, insónia, hipertensão arterial, taquicardia, tremor, insónia, arritmias, enfarte miocárdio, AVC Ansiedade, tremor, sintomas de privação, hipertensão arterial, arritmias, AVC se associada com efedrina Dependência, náuseas, vómitos, obstipação Alteração da memória, lentificação psicomotora, arritmias Policitemia, aumento da viscosidade sanguínea, embolia pulmonar, enfarte do miocárdio, morte súbita, anemia paradoxal Edema pulmonar e cerebral Em fases experimentais Cãibras, aumento do peso, irritação gastrointestinal Cefaleias, dispepsia, hipotensão, visão turva Tonturas, bradicardia sinusal, bloqueios auriculoventriculares, náuseas/vómitos, alterações do trânsito intestinal, depressão, insónia, alucinações, impotência, broncospasmo Taquicardia, arritmias, hipocaliemia, aumento da glicose plasmática, tremor Tonturas, cãibras, gota, hipotensão, insuficiência renal, desequilíbrios eletrolíticos (hipocaliemia, alcalose metabólica) Outros suplementos ergogénicos Há muitas outras substâncias e métodos que são usados para melhorar a «performance» física pelos atletas profissionais e amadores 21. A maioria deles também é proibida pela Agência Internacional de antidoping. A tabela 2 resume as caraterísticas das principais substâncias/suplementos e métodos ergogénicos 1,21. Conclusões O abuso de EAA e outros suplementos ergogénicos é uma realidade preocupante. Dada a facilidade de sua obtenção no comércio e ginásios, a publicidade enganosa e a falta de informação sobre os seus efeitos adversos, o seu consumo é cada vez mais frequente em amadores. Desta forma, é importante os profissionais de

15 M. Rocha et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): saúde estarem sensibilizados para este problema e reconhecerem os seus principais indicadores de abuso, nomeadamente hipertrofia muscular com ganho ponderal, alteração do comportamento, acne, sinais de feminização no homem e virilização nas mulheres, aumento da pressão arterial inexplicada e alterações analíticas. Embora os efeitos adversos não estejam totalmente descobertos, os atualmente identificados são inúmeros, atingindo o sistema nervoso central, cardiovascular, endócrino, hepático, musculoesquelético, renal e dermatológico. Portanto, há uma necessidade imperiosa de campanhas publicitárias e programas educacionais dirigidos à população geral e sobretudo aos adolescentes, de forma a alertar para as potenciais sequelas ameaçadoras da vida. Responsabilidade éticas Proteção de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais. Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes. Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo. Conflito de interesses Os autores declaram não haver conflito de interesses. Agradecimentos Agradece-se à Dra. Helena Ramos e à Dra. Fátima Aguiar pela disponibilidade, apoio e orientação científica. Referências 1. Fernandez MMF. Performance-enhancing drugs snare nonathletes, too. J Fam Pract. 2011;58: Decreto-Lei n. 183/97 Diário da República de 26 de Julho de Pope HG, Wood RI, Rogol A, Nyberg F, Bowers L, Bhasin S. Adverse health consequences of performance enhancing drugs: An Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev Basaria S. Androgen abuse in athletes: Detection and consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(4): Lanfranco F. Hormones and athletic performance. Newsletter of the European Society of Endocrinology. Issue 17 Winter 2011/12. Disponível em: 6. Deligiannis AP, Kouidi EI. Cardiovascular adverse effects of doping in sports. Hellenic J Cardiol. 2012;53: Arver S, Börjesson A, Böttiger Y, Edin E, Gärevik N, Lundmark J, et al. The abuse of anabolic androgenic steroids. Swedish Guidelines. 8. Kersey RD, Elliot DL, Goldberg L, Kanayama G, Leone JE, Pavlovich M, et al. National Athletic Trainers Association position statement: Anabolic-androgenic steroids. J Athl Train. 2012;47(5): Autoridade Antidopagem de Portugal. Luta contra Dopagem no Desporto Dados Estatísticos de 2012 [acesso 20 Dez 2013]. Disponível em: Ribeiro B. Esteroides Androgénicos Anabolizantes (EAAs) uma breve revisão. Rev Med Desp informa. 2011;2: Rogol AD. Drugs of abuse and the adolescente athlete. Ital J Pediatr. 2010;36: Evans NA. Current concepts in anabolic-androgenic steroids. Am J Sports Med. 2004;32: Koeppen BM, Stanton BA. Berne And Levy Physiology. 5 th edition. 14. Snyder PJ, Martin KA, Matsumoto AM, O Leary MP. Use of androgens and other hormones to enhance athletic performance. UpToDate Last updated: May 14, Saudan C, Baume N, Robinson N, Avois L, Mangin P, Saugy M. Testosterone and doping control. Br J Sports Med. 2006;40: Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3): Malvey TC, Armsey TD. Tetrahydrogestrinone: The discovery of a designer steroid. Curr Sports Med Sep. 2005;4(4): Herlitz LC, Markowitz GS, Farris AB, Schwimmer JA, Stokes MB, Kunis C, et al. Development of focal segmental glomerulosclerosis after anabolic steroid abuse. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Martin NM, Abu Dayyeh BK, Chung RT. Anabolic steroid abuse causing recurrent hepatic adenomas and hemorrhage. World J Gastroenterol. 2008;14(28): Maio P. Manifestações cutâneas do uso de esteroides anabolizantes em atletas de alta competição. Rev Med Desp informa. 2012;3(4): Baron D, Eamranond P, Matsumoto AM. Non-hormonal performance enhancement. UpToDate Last update: Abr 23, 2013.

16 Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Artigo de revisão Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide Tiago Leite a, Tiago Pimenta a,b e António Taveira-Gomes a,c, a Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal b Serviço de Cirurgia Geral, Centro Hospitalar S. João, Porto, Portugal c Serviço de Cirurgia Geral, Hospital Pedro Hispano, Porto, Portugal informação sobre o artigo Historial do artigo: Recebido a5demaio de 2014 Aceite a 12 de agosto de 2014 On-line a 24 de novembro de 2014 Palavras-chave: Tiroide Carcinoma não medular Neoplasia familiar resumo Introdução: O carcinoma não medular da tiroide (CNMT) representa mais de 90% das neoplasias da tiroide. Este pode estar associado a várias síndromes ou surgir em famílias não sindrómicas sendo, neste caso, designado por carcinoma não medular familiar da tiroide (CNMFT). Objetivos: Com este trabalho pretende-se rever a incidência, patogénese e orientação clínica das formas familiares de CNMT. Métodos: Pesquisa de artigos originais ou de revisão publicados na PubMed, entre janeiro de 2008 e dezembro de 2013, utilizando como termos de pesquisa: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» e «FNMTC». Conclusões: Este tema tem sido alvo de intensa investigação e debate, contudo, os genes envolvidos na sua patogénese são ainda pouco conhecidos, surgindo, consequentemente, a necessidade de elaborar novos estudos para melhor esclarecimento dos mecanismos envolvidos e eventuais modificações terapêuticas Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados. Familial forms of non-medullary thyroid carcinoma abstract Keywords: Thyroid Non-medullary carcinoma Familial neoplasia Introduction: Non-medullary thyroid carcinoma (NMTC) represents over 90% of thyroid neoplasms. This may be associated to various syndromes or arise in non-syndromic families called, in this case, familial non-medullary thyroid carcinoma (FNMTC). Objectives: This paper aims to review the incidence, pathogenesis and clinical guidance of the familial forms of NMTC. Method: The literature research, made at the PubMed database, was conducted between January 2008 and December 2013 using as key search terms: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» and «FNMTC». Conclusion: This theme has been target of intense research; however the genes involved in its pathogenesis are still poorly known. Consequently, in order to understand the mechanisms involved and eventual therapeutic modifications, new tests and studies are needed Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introdução O carcinoma da tiroide é a neoplasia endócrina maligna mais frequente, representando cerca de 95% de todas as neoplasias Autor para correspondência. Correio eletrónico: ataveira@med.up.pt (A. Taveira-Gomes). endócrinas malignas. A incidência deste carcinoma está a aumentar mais velozmente do que qualquer outro carcinoma 1. As neoplasias da tiroide podem ser classificadas com base no tipo celular em que têm origem. Assim, aquelas cuja proveniência é nas células parafoliculares denominam-se de carcinoma medular da tiroide (CMT). Por outro lado, quando a sua origem se encontra em células foliculares designam-se por carcinoma não medular da tiroide (CNMT). O CNMT inclui os subtipos papilar (CPT) e folicular (CFT) que são carcinomas diferenciados e constituem a maioria das / 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

17 T. Leite et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): neoplasias malignas da tiroide (> 90%) 2. Os tumores derivados de células foliculares são, na maioria dos casos, esporádicos. Contudo, a par de um grande progresso na identificação de alterações genéticas relacionadas, verificou-se a presença de agregação familiar de carcinomas derivados de células foliculares da tiroide, designando-se por formas familiares de CNMT. As formas familiares de CNMT podem estar associadas a várias síndromes hereditárias (como a síndrome de polipose adenomatosa familiar (PAF), síndrome de hamartomas múltiplos, complexo de Carney tipo 1, síndrome de Werner e síndrome McCune- -Albright) ou surgir em famílias não sindrómicas. Enquanto os genes envolvidos nas síndromes supracitadas estão identificados, nos casos não relacionados com síndromes ainda são muito discutidos. O objetivo deste trabalho é rever a incidência, patogénese e orientação clínica das formas familiares de CNMT. Métodos O carcinoma não medular familiar da tiroide (CNMFT) define- -se pela presença de carcinoma bem diferenciado com origem em células foliculares da tiroide em 2 ou mais familiares em primeiro grau, na ausência de predisposição hereditária ou causas ambientais 2. Para a realização deste trabalho foi efetuada uma pesquisa eletrónica na PubMed de artigos originais ou revisões utilizando como termos de pesquisa: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» e «FNMTC»; em inglês e português, publicados entre janeiro de 2008 e dezembro de 2013, com full text disponível e relativos à espécie humana. As referências dos artigos selecionados foram revistas no sentido de identificar estudos não identificados com os critérios de pesquisa originais. Dos 70 artigos obtidos, foram selecionados 44 para a realização desta revisão. Corpo da revisão Incidência Nos Estados Unidos da América previa-se que em 2013 surgissem novos casos de carcinoma tiroideu, correspondendo a uma taxa de 3,6% de todos os novos casos de cancro, com uma estimativa de mortalidade de indivíduos, equivalendo a uma taxa de 0,3% de todos os falecimentos por cancro 1. O primeiro caso de CNMFT não associado a síndromes foi descrito em 1955, por Robinson e Orr, relativo a 2 gémeos de 24 anos com CPT 3. As formas familiares de CNMT são raras, estimando-se que sejam responsáveis por 1-6,3% de todos os casos de carcinoma da tiroide com um padrão autossómico dominante e penetrância incompleta 4 7. No entanto, a verdadeira incidência da associação familiar de CNMT é desconhecida calculando-se que o CPT seja esporádico em 45-69% dos casos com apenas 2 membros da família afetados. Contudo, quando 3 ou mais membros familiares são envolvidos, especialmente na ausência de história de exposição a agentes carcinogéneos da tiroide, a existência de uma causa genética de CNMFT é praticamente certa 2. Tal como no CPT esporádico, nas formas familiares de CNMT as mulheres são afetadas 2-3 vezes mais do que os homens, o que pode estar associado a fatores hormonais. A idade média do diagnóstico é inferior aos casos esporádicos (39-43 versus anos); todavia, esta diferença pode dever-se a uma maior vigilância dos familiares 8. Está descrita na literatura uma antecipação clínica na segunda geração de familiares afetados, com uma apresentação numa idade mais precoce e num estádio mais avançado 9,10. Tabela 1 Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide Sindrómico ou síndrome familiar tumoral com preponderância de tumores não tiroideus Síndrome de poplipose adenomatosa familiar (PAF) Síndrome de hamartomas múltiplos (síndrome de Cowden e síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba) Complexo de Carney tipo 1 Síndrome de Werner Síndrome McCune-Albright CNMFT Bócio multinodular familiar (BMF) Carcinoma papilar familiar da tiroide (CPFT) com células tiroideias oncocíticas CPFT associado a neoplasia papilar renal (CPFT/NPR) Carcinoma não medular familiar da tiroide tipo 1 (CNMFT 1) CNMFT CNMFT Complexo telómero-telomerase Mutações associadas APC (5q21) PTEN (10q23.3) PRKAR1 (17q23-24)/2p16 WRN (8p11-21) GNAS1 (20q13.2) 14q32 19p13.2 1p13.2-1q21-1q22 2q21 FTEN (8p23.1-p22) FOXE1 (9q22.33) htert (5p15.33) CNMFT: carcinoma não medular familiar da tiroide; PAF: síndrome de poplipose adenomatosa familiar. Patogénese Os tumores familiares derivados de células foliculares compreendem um grupo heterogéneo de patologias, incluindo tanto tumores associados a síndromes como não sindrómicos 6 (tabela 1). Síndrome tumoral familiar com preponderância de tumores não tiroideus Síndrome de polipose adenomatosa familiar A PAF é uma síndrome hereditária autossómica dominante causada por mutações germinativas inativantes no gene supressor tumoral adenomatous polyposis coli (APC) no cromossoma 5q21, caracterizada por centenas de pólipos adenomatosos no cólon, com potencial maligno, que se desenvolvem durante o início da vida adulta. As manifestações extracólicas de PAF incluem osteomas, quistos epidérmicos, tumores desmoides, pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal superior, hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina, hepatoblastomas e tumores da tiroide 2,4 7, Os tumores da tiroide associados a PAF têm uma prevalência de 2-12%, apresentam um padrão histológico de crescimento tipicamente cribiforme-morular (com áreas sólidas e um componente de células fusiformes, muitas vezes associado a fibrose marcada) e ocorrem mais frequentemente em mulheres com menos de 30 anos, cujo risco de carcinoma da tiroide é 160 vezes mais elevado do que na população geral. A maioria das mulheres com PAF e CPT, para além da mutação germinativa do APC, apresentam uma mutação somática do RET/PTC 4 6,11 18.A variante cribiforme-morular do CPT (vcm-cpt) é muito rara na população em geral (representa cerca de 0,1-0,2% de todos os CPT) e caracteriza-se por uma expressão nuclear e citoplasmática aberrante de -cateninas, imunorreatividade para CK19, p53 e Bcl-2 e perda de imunorreatividade para HBME-1 e galactina-3. O prognóstico da vcm-cpt é semelhante ao da variante clássica com < 10% dos casos a apresentar um comportamento clínico agressivo 4,6, A identificação num paciente de vcm-cpt deve levantar a suspeita de PAF uma vez que esta variante especial é extremamente rara no CPT esporádico 4,6,13 15.

18 108 T. Leite et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Síndrome de hamartomas múltiplos A síndrome de hamartomas múltiplos corresponde a uma patologia complexa causada por mutações inativantes hereditárias do gene supressor tumoral Phosphatase and tensin homolog (PTEN), ao nível do cromossoma 10q23.3 e inclui a síndrome de Cowden, assim como a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) 4,5, Relativamente à síndrome de Cowden, cerca de 80-85% dos doentes apresentam mutações patogénicas germinativas do PTEN e mais de 90% manifestam alterações fenotípicas por volta dos 20 anos. Até aos 30 anos de idade cerca de 99% dos pacientes apresentam, pelo menos, lesões mucocutâneas patognomónicas que incluem: triquilemomas, lesões papilomatosas e queratose acral 6,14,16,19,20. Para além dos hamartomas, esta síndrome carateriza-se pela presença de tumores da tiroide, da mama, do cólon, do endométrio e do cérebro 17,20. O carcinoma folicular, que tem uma frequência de 5-10%, constitui um critério major para o diagnóstico de síndrome de Cowden, enquanto bócio multinodular (BMN), nódulos adenomatosos múltiplos e adenomas foliculares, com uma frequência de 50-67%, constituem critérios minor 4 6,14,17,19,20. No que concerne ao SBRR, associado ao atraso do desenvolvimento motor e intelectual, cerca de 60% dos pacientes afetados apresentam mutações patogénicas do PTEN que geralmente estão presentes na infância. Nesta síndrome estão também descritas alterações ao nível da tiroide (adenomas, tiroidite linfocítica/tiroidite de Hashimoto), malformações linfáticas/vasculares, elevação do palato, escoliose, convulsões, miopatias de armazenamento lipídico e hipersensibilidade articular, contudo, não existem critérios internacionais definidos para o diagnóstico 6,17,20. Um achado típico na síndrome de hamartomas múltiplos consiste na presença de múltiplos nódulos adenomatosos da tiroide, que apresentam uma grande variedade de alterações citoarquiteturais não específicas 4,6,19,20. O subtipo histológico de carcinoma tiroideu mais frequente nesta síndrome é o folicular que, normalmente, é multicêntrico e progride a partir de um adenoma folicular pré-existente 4,6,14,16,19,20. Complexo de Carney tipo 1 O complexo de Carney tipo 1 é uma doença autossómica dominante que resulta da mutação do gene PRKAR1 no cromossoma 17q Em alguns casos a mutação do gene PRKAR1 não está presente, identificando-se o envolvimento da região 2p16, contudo, ainda não se determinou qual o gene envolvido nestes casos. Esta patologia distingue-se pela presença de pigmentação de pele e mucosas (nevos azuis), mixomas de tecidos moles, schwanomas e tumores da glândula pituitária, suprarrenal e testículo. Cerca de 11% dos pacientes têm envolvimento da tiroide, incluindo hiperplasia adenomatosa, quistos e carcinoma papilar ou folicular 2,4 7,15 18,20. Síndrome de Werner A síndrome de Werner é uma doença autossómica recessiva relacionada com mutações do gene WRN no cromossoma 8p11-21 e que se caracteriza pelo envelhecimento precoce, cataratas bilaterais, calcificações subcutâneas, atrofia muscular e diabetes. Estes pacientes apresentam uma elevada incidência de várias neoplasias, incluindo adenomas da tiroide e um risco aumentado de CPT (84%), único tumor presente em doentes caucasianos e o mais frequente em indivíduos japoneses, seguido de CFT (14%) e carcinoma anaplásico da tiroide (2%) 4,15,16,18. Síndrome de McCune-Albright A síndrome de McCune-Albright é uma doença causada por mutação do gene GNAS1 no cromossoma 20q13.2 caracterizada por displasia fibrosa poliostótica, manchas café-au-lait e hiperfunção endócrina (incluindo a glândula pituitária, tiroide, suprarrenal e tecidos gonadais). A hiperfunção tiroideia pode estar ou não associada a bócio nodular ou difuso. Existem casos relatados sobre CPT, nomeadamente da sua variante de células claras 4,5. Carcinoma não medular familiar da tiroide Ao contrário das formas tumorais associadas a síndromes, a patogénese das formas não sindrómicas ainda não está clarificada. Com o intuito de identificar os genes responsáveis por um aumento da predisposição de carcinoma da tiroide, têm sido realizados vários estudos de análise do genoma através da utilização de marcadores de microssatélites amplamente distribuídos em famílias com vários membros afetados. Até ao momento foram identificadas várias regiões associadas a uma maior predisposição familiar de CNMT. A primeira região estudada está associada ao BMN e localiza-se no cromossoma 14q32 4,16, A segunda região identificada está relacionada com células tiroideias oncocíticas ao nível do cromossoma 19p13.2. Este facto foi corroborado por vários estudos, no entanto, foi também demonstrada a associação de células tiroideias oncocíticas com carcinoma esporádico. Atualmente, acredita-se que esta região esteja envolvida numa minoria de casos de CNMFT 2,4 7,15,16,18, Relacionado com o carcinoma papilar familiar da tiroide associado a neoplasia papilar renal (CPFT/NPR) foi localizada uma terceira região 1p13.2-1q ,4 7,15,16,18, Uma quarta região, associada a carcinoma não medular familiar da tiroide tipo 1 (CNMFT 1), foi identificada no cromossoma 2q21 2,4 7,15,16,18, Estudos recentes demonstraram a associação do FTEN, 8p23.1-p22, com CNMFT 2,4,6,18, Tomaz et al. relataram uma associação entre FOXE1 (9q22.33) e carcinoma esporádico e CNMFT em famílias portuguesas 2,27,28. Suh et al. identificaram, em 110 membros de 38 famílias com CNMFT, 2 regiões relacionadas: 1q21 e 6q22 2,4,18,29. Ultimamente, o complexo telómero-telomerase tem sido investigado observando-se um encurtamento do telómero e um aumento da amplificação do gene higher telomerase reverse transcriptase (htert), localizado no cromossoma 5p15.33, em pacientes com CNMFT 2,6,25, Clínica Recomendações de vigilância e tratamento As recomendações relativas a doentes com formas familiares de CNMT são baseadas em estudos caso-controlo, estudos retrospetivos ou opiniões de especialistas (grau C) 2. De uma forma global todos os indivíduos diagnosticados com carcinoma da tiroide devem ter uma história clínica detalhada com vista a identificar potenciais formas familiares. A tiroidite de Hashimoto e o BMN podem estar associados com CNMFT pelo que, indivíduos com estas patologias e com familiares em primeiro grau com carcinoma da tiroide, devem ser submetidos precocemente a vigilância ecográfica da tiroide 34,35. Os familiares de indivíduos com CNMFT devem ser vigiados ecograficamente a partir dos 10 anos de idade ou 5-10 anos antes da idade de aparecimento do carcinoma no membro familiar mais novo afetado 2,34,36. Após o diagnóstico de CNMFT deve ser realizada tiroidectomia total. Tendo em conta que existe alguma evidência de envolvimento ganglionar em indivíduos com CNMFT, deve-se considerar a realização de dissecção ganglionar central profilática em tumores

19 T. Leite et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): com tamanho superior a 1 cm e ablação pós-operatória com iodo radioativo 2,34,35. Em estádios mais avançados ou quando a ecografia pré-operatória demonstra adenopatias ou nódulos linfáticos suspeitos no compartimento cervical lateral, deve-se ponderar a dissecção ganglionar lateral do pescoço 34,35. Todos os pacientes submetidos a tireoidectomia total devem realizar terapêutica hormonal tiroideia, mantendo valores apropriados de supressão de TSH 2. Atualmente, o papel da tiroidectomia profilática, realizada em pacientes com nódulo(s) da tiroide e 2 membros familiares afetados, é bastante controverso. A base desta medida preventiva suporta-se no facto de indivíduos com CNMFT terem uma maior predisposição de patologia benigna e maligna da tiroide 2,34,35. Prognóstico O CNMFT tem um comportamento biológico mais agressivo e uma taxa de recorrência superior quando comparado com o carcinoma esporádico 2,4, As características que permitem inferir sobre a agressividade tumoral são: idade mais precoce de aparecimento, multifocalidade, bilateralidade, envolvimento ganglionar, tumores de maiores dimensões, invasão de tecidos moles peritiroideus, invasão vascular e maiores taxas de recorrência e de mortalidade 2,4,37. Mazeh et al. desenvolveram um estudo em que analisaram 422 pacientes com CNMT (sendo que 37 apresentavam CNMFT). Neste, verificaram diferenças estatisticamente significativas entre a forma familiar e a esporádica de CNMT. A forma familiar apresentou uma idade mais precoce de aparecimento (43 versus 49), bem como um aumento da multifocalidade, do envolvimento ganglionar, das metástases à distância e da taxa de recorrência 38. Por outro lado, vários estudos recentes demonstraram que o CNMFT não apresenta maior agressividade quando comparado com o carcinoma esporádico 8, Ito et al. analisaram pacientes com CPT (sendo que 273 apresentavam variante familiar) e verificaram que não houve diferenças em termos de idade de aparecimento, tamanho tumoral, invasão extratiroideia, envolvimento ganglionar, metástases e mortalidade entre CNMFT e esporádico. Neste estudo verificaram-se diferenças relativamente à multifocalidade e taxa de recorrência, que podem estar associadas a abordagens terapêuticas mais limitadas (lobectomias e tiroidectomias subtotais, na ausência de envolvimento de ambos os lobos no estudo ecográfico pré-operatório) 42. Concluindo, com exceção da recomendação de tiroidectomia total, parece haver evidência crescente a partir de casuísticas mais extensas de que o prognóstico do CNMFT é semelhante ao esporádico. As diferenças de opinião na literatura podem resultar do facto de se tratar de uma neoplasia rara e de excelente prognóstico em geral, o que significa que é necessário acumular grandes casuísticas e estudá-las durante décadas. Conclusão O CNMFT define-se pela presença de carcinoma bem diferenciado com origem em células foliculares da tiroide em 2 ou mais familiares em primeiro grau, na ausência de predisposição hereditária ou causas ambientais. Este é responsável por cerca de 1-6,3% de todos os carcinomas da tiroide. Até ao momento, foram já descritos vários genes responsáveis por esta patologia. No entanto, dado que a patogénese ainda não está claramente estabelecida, exames alternativos do genoma, de maior precisão, poderão ser úteis no mapeamento de diferentes áreas envolvidas, o que levará à consequente identificação de doentes em risco. Um foco de grande polémica em torno do CNMFT relaciona-se com o seu nível de agressividade quando comparado com a variante esporádica de CPT. Assim, a elaboração de novos estudos, com maior amostragem, são fulcrais para o auxílio na compreensão do comportamento biológico deste carcinoma, permitindo estabelecer recomendações com melhores níveis de evidência. Atualmente a recomendação a favor de tiroidectomia profilática é de grau C, o que significa que provavelmente não se justifica na maior parte dos casos. Responsabilidades éticas Proteção de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais. Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes. Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento. Conflito de interesses Os autores declaram não haver conflito de interesses. Referências 1. Stat fact sheets: Thyroid [INTERNET]. National cancer institute s SEER [consultado Dez 2013]. Disponível em: html/thyro.html 2. Mazeh H, Sippel RS. Familial nonmedullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2013;23: Robinson D, Orr T. Carcinoma of the thyroid and other diseases of the thyroid in identical twins. Arch Surg. 1955;70: Prazeres H, Torres J, Soares P, Sobrinho-Simões M. The familial counterparts of follicular cell-derived thyroid tumors. Int J Surg Pathol. 2010;18: Vriens MR, Suh I, Moses W, Kebebew E. Clinical features and genetic predisposition to hereditary nonmedullary thyroid cancer. Thyroid. 2009;19: Nosé V. Familial thyroid cancer: A review. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S Morrison PJ, Atkinson AB. Genetic aspects of familial thyroid cancer. Oncologist. 2009;14: Moses W, Weng J, Kebebew E. Prevalence, clinicopathologic features, and somatic genetic mutation profile in familial versus sporadic nonmedullary thyroid cancer. Thyroid. 2011;21: Park YJ, Ahn HY, Choi HS, Kim KW, Park do J, Cho BY. The long-term outcomes of the second generation of familial nonmedullary thyroid carcinoma are more aggressive than sporadic cases. Thyroid. 2012;22: Capezzone M, Marchisotta S, Cantara S, Busonero G, Brilli L, Pazaitou-Panayiotou K, et al. Familial non-medullary thyroid carcinoma displays the features of clinical anticipation suggestive of a distinct biological entity. Endocr Relat Cancer. 2008;15: Chong Y, Shin JH, Oh YL, Han BK, Ko EY. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: Ultrasonographic and clinical characteristics. Thyroid. 2013;23: Rossi ED, Revelli L, Martini M, Taddei A, Pintus C, Panunzi C, et al. Cribriform- -morular variant of papillary thyroid carcinoma in an 8-year-old girl: A case report with immunohistochemical and molecular testing. Int J Surg Pathol. 2012;20: Ito Y, Miyauchi A, Ishikawa H, Hirokawa M, Kudo T, Tomoda C, et al. Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid carcinoma; difference in clinicopathological features of FAP-associated and sporadic patients. Endocr J. 2011;58: Dotto J, Nosé V. Familial thyroid carcinoma: A diagnostic algorithm. Adv Anat Pathol. 2008;15: Bonora E, Tallini G, Romeo G. Genetic predisposition to familial nonmedullary thyroid cancer: An update of molecular findings and state-of-the-art studies. J Oncol. 2010;2010: Nosé V. Familial follicular cell tumors: Classification and morphological characteristics. Endocr Pathol. 2010;21: Nosé V. Thyroid cancer of follicular cell origin in inherited tumor syndromes. Adv Anat Pathol. 2010;17: Tran T, Gianoukakis AG. Familial thyroid neoplasia: Impact of technological advances on detection and monitoring. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17: Ni Y, Zbuk KM, Sadler T, Patocs A, Lobo G, Edelman E, et al. Germline mutations and variants in the succinate dehydrogenase genes in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet. 2008;83:261 8.

20 110 T. Leite et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(2): Eng C. Mendelian genetics of rare-and not so rare-cancers. Ann N Y Acad Sci. 2010:70 82, Cavaco BM, Batista PF, Martins C, Banito A, do Rosário F, Limbert E, et al. Familial non-medullary thyroid carcinoma (FNMTC): Analysis of fptc/prn, NMTC1 MNG1 and TCO susceptibility loci and identification of somatic BRAF and RAS mutations. Endocr Relat Cancer. 2008;15: Na KY, Kim RM, Song EM, Lee JH, Lee J, Soh EY. Allelic loss of susceptibility loci and the occurrence of BRAF and RAS mutations in patients with familial non-medullary thyroid cancer. J Surg Oncol. 2012;105: Cavaco BM, Batista PF, Sobrinho LG, Leite V. Mapping a new familial thyroid epithelial neoplasia susceptibility locus to chromosome 8p23.1-p22 by high- -density single-nucleotide polymorphism genome-wide linkage analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: Xiong Y, Zhang L, Holloway AK, Wu X, Su L, Kebebew E. MiR-886-3p regulates cell proliferation and migration, and is dysregulated in familial non-medullary thyroid cancer. PLoS One. 2011;6:e Khan A, Smellie J, Nutting C, Harrington K, Newbold K. Familial nonmedullary thyroid cancer: A review of the genetics. Thyroid. 2010;20: Prazeres HJ, Rodrigues F, Soares P, Naidenov P, Figueiredo P, Campos B, et al. Loss of heterozygosity at 19p13.2 and 2q21 in tumours from familial clusters of non-medullary thyroid carcinoma. Fam Cancer. 2008;7: Tomaz RA, Sousa I, Silva JG, Santos C, Teixeira MR, Leite V, et al. FOXE1 polymorphisms are associated with familial and sporadic nonmedullary thyroid cancer susceptibility. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77: Bonora E, Rizzato C, Diquigiovanni C, Oudot-Mellakh T, Campa D, Vargiolu M, et al. The FOXE1 locus is a major genetic determinant for familial nonmedullary thyroid carcinoma. Int J Cancer Oct Suh I, Filetti S, Vriens MR, Guerrero MA, Tumino S, Wong M, et al. Distinct loci on chromosome 1q21 and 6q22 predispose to familial nonmedullary thyroid cancer: A SNP array-based linkage analysis of 38 families. Surgery. 2009;146: Cantara S, Pisu M, Frau DV, Caria P, Dettori T, Capezzone M, et al. Telomere abnormalities and chromosome fragility in patients affected by familial papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab Jul;97(7):E Cantara S, Capuano S, Formichi C, Pisu M, Capezzone M, Pacini F. Lack of germline A339 V mutation in thyroid transcription factor-1 (TITF-1/NKX2.1) gene in familial papillary thyroid cancer. Thyroid Res. 2010;3: Cantara S, Capuano S, Capezzone M, Benigni M, Pisu M, Marchisotta S, et al. Lack of mutations of the telomerase RNA component in familial papillary thyroid cancer with short telomeres. Thyroid. 2012;22: He M, Bian B, Gesuwan K, Gulati N, Zhang L, Nilubol N, et al. Telomere length is shorter in affected members of families with familial nonmedullary thyroid cancer. Thyroid. 2013;23: Hillenbrand A, Varhaug JE, Brauckhoff M, Pandev R, Haufe S, Dotzenrath C, et al. Familial nonmedullary thyroid carcinoma-clinical relevance and prognosis. A European multicenter study. ESES Vienna presentation. Langenbecks Arch Surg. 2010;395: Iacobone M, Jansson S, Barczyński M, Goretzki P. Multifocal papillary thyroid carcinoma-a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg Sadowski SM, He M, Gesuwan K, Gulati N, Celi F, Merino MJ, et al. Prospective screening in familial nonmedullary thyroid cancer. Surgery. 2013;154: Lee YM, Yoon JH, Yi O, Sung TY, Chung KW, Kim WB, et al. Familial history of non-medullary thyroid cancer is an independent prognostic factor for tumor recurrence in younger patients with conventional papillary thyroid carcinoma. J Surg Oncol Mazeh H, Benavidez J, Poehls JL, Youngwirth L, Chen H, Sippel RS. In patients with thyroid cancer of follicular cell origin, a family history of nonmedullary thyroid cancer in one first-degree relative is associated with more aggressive disease. Thyroid. 2012;22: McDonald TJ, Driedger AA, Garcia BM, van Uum SH, Rachinsky I, Chevendra V, et al. Familial papillary thyroid carcinoma: A retrospective analysis. J Oncol. 2011:9487, Przybylik-Mazurek E, Pach D, Kuźniarz-Rymarz S, Tracz-Bujnowicz M, Szafraniec K, Skalniak A, et al. Positive family history of thyroid disease as a risk factor for differentiated thyroid carcinoma. Pol Arch Med Wewn. 2011;121: Ito Y, Fukushima M, Yabuta T, Inoue H, Uruno T, Kihara M, et al. Prevalence and prognosis of familial follicular thyroid carcinoma. Endocr J. 2008;55: Ito Y, Kakudo K, Hirokawa M, Fukushima M, Yabuta T, Tomoda C, et al. Biological behavior and prognosis of familial papillary thyroid carcinoma. Surgery. 2009;145: Pitoia F, Cross G, Salvai ME, Abelleira E, Niepomniszcze H. Patients with familial non-medullary thyroid cancer have an outcome similar to that of patients with sporadic papillary thyroid tumors. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55: Robenshtok E, Tzvetov G, Grozinsky-Glasberg S, Shraga-Slutzky I, Weinstein R, Lazar L, et al. Clinical characteristics and outcome of familial nonmedullary thyroid cancer: A retrospective controlled study. Thyroid. 2011;21:43 8.