HPV e vacinas: hoje e amanhã Possível conflito de interesses: Responsável por clínica privada de colposcopia.
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VLP de HPV L1 produzida em fungos 5 proteínas L1 1 pentâmero de L1 VLP de HPV não infecciosa 72 pentâmeros de L1 auto-conformados
Ativação de células T citotóxicas, células T de memória (e NK e macrófagos da resposta inata) Célula T citotóxica Local da infecção Fagócitos (p.ex.: macrófagos, monócitos), células NK (natural killer) Ativação de células dendríticas Células dendríticas maduras levam os antígenos para linfonodos locais e tornam-se APC maduras Remanescente do antígeno Célula T helper Patógeno Célula dendrítica Linfonodo Célula plasmática Imunidade mediada por células Imunidade humoral ou mediada por Célula B anticorpos Célula B de memória Secreção de anticorpos HPV e vacinas: hojeimune e amanhã Resposta inata Resposta imune adaptativa Células Apresentadoras de Antígenos (APC) Schwarz, 2008. Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04adjuvanted HPV-16/18 vaccine: improving upon nature.
Transudação Espaço intravascular Exsudação Espaço intravascular sanguíneo normal Vaso sanguíneo danificado por HPV e Vaso vacinas: hoje e amanhã microtrauma Schwarz, 2008. Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04adjuvanted HPV-16/18 vaccine: improving upon nature.
Características
Eficácia: prevenção de lesões cervicais
Síntese Alta eficácia em prevenir infecções e lesões préinvasivas cervicais pelos tipos vacinais (comprovada em ambos os produtos) 100% em mulheres sem infecção prévia (naïve) 44% menos NIC 2-3/AIS por HPV 16-18 em todas as mulheres Alta imunogenicidade Alguma proteção contra outros tipos virais Alta segurança Efeito de longo prazo (mais de 5 anos) Ausência de efeito terapêutico XVIII Congresso de GO Human Papillomavirus Vaccines: New Horizons but One Step at a Time. Bosch, 2009 - Baiano Broad-Spectrum Fábio Russomano - RJ HPV vaccination: the beginning of the end of cervical cancer? - A Review Lepique, 2009. Bayas, 2008. Cervical cancer vaccination indications, efficacy, and side effects. Monsonego, 2007. The new challenges in the prevention of cervical cancer.
Limitações da eficácia - síntese Limitam a eficácia: lesões por outros tipos e infecção prévia Maiores beneficiárias: adolescentes e mulheres jovens antes de contato com HPV 70% das mulheres com <26 anos e 2 parceiros não apresentaram evidência de contato prévio com HPV 16-18 Redução do benefício à medida em que aumenta o risco de exposição. Maioria de mulheres jovens apresentará clareamento da infecção e poderão se proteger através do rastreio dos precursores. Necessária manutenção do rastreio (sinergismo na prevenção). Monsonego J. 2007. The new challenges in the prevention of cervical cancer.
Eficácia: Duração da Proteção
Outras evidências: eficácia comprovada contra Condilomatose, Lesões Vaginais e Vulvares Vacina Quadrivalente contra HPV
Outras evidências: eficácia comprovada contra lesões em homens Vacina Quadrivalente contra HPV
Magnitude da resposta imune após 3 doses de vacina quadrivalente ou placebo Mulheres nunca infectadas com HPV18, que receberam placebo Mulheres nunca infectadas com HPV18, que receberam vacina Mulheres previamente infectadas com HPV18, que receberam placebo Giuliano, 2007. Impact of baseline covariates on the immunogenicity of a quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) human papillomavirus virus-like-particle vaccine
Vale a pena vacinar após início da vida sexual? (GSK) Paavonen J et al. Lancet 2009;374(9686):30114. Webapêndice suplementar.
Vale a pena vacinar após início da vida sexual? (MSD) FUTURE II Study Group.N Engl J Med 2007;356(19):1915-27. Webapêndice suplementar.
Eficácia contra NIC I+ relacionada a HPV 6/11/16/18 em soropositivas, DNA-HPV negativas. Vacina Placebo HPV 6/11/16/18 1,243 0 0.0 1,283 7 0,2 Olsson, 2009. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. 100,0 (28.7, 100.0)
(naïve e receberam as 3 doses) (não naïve ou não receberam as 3 doses) Muñoz, 2009. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial.
Vale a pena vacinar após início da vida sexual? Programa de vacinação de meninas aos 12 anos é mais custo-efetivo quando comparado com a vacinação até 21 ou 26 anos. Armstrong, 2010. Prophylaxis of cervical cancer and related cervical disease: a review of the cost-effectiveness of vaccination against oncogenic HPV
Vale a pena vacinar homens? Proteção indireta (imunidade de rebanho ) Benefícios para os homens Programa de vacinação de homens e mulheres não é custo-efetivo quando comparado com a vacinação exclusiva de mulheres. Marra, 2009. Effectiveness and cost effectiveness of human papillomavirus vaccine: a systematic review.
Rastreio deve continuar? Os 10 tipos mais frequentes de HPV em câncer cervical 76,5% WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Summary report on HPV and cervical cancer statistics in Brazil. 2007.
Head to head Imunogenicidade 1 mês após a 3a dose superior para a vacina da GSK Mulheres soronegativas e DNA-negativas antes da vacinação: Títulos de AC 2,3 4,8 x maiores para HPV-16 Títulos de AC 6,8 9,1 x maiores para HPV-18 Estudos Estudos de de longo longo prazo prazo avaliando avaliando eficácia eficácia vacinal vacinal são são necessários necessários para para quantificar quantificar aa relevância relevância das das diferenças diferenças observadas observadas na na resposta resposta imune imune Einstein, 2009. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years.
Questões que permanecem Duração total do efeito protetor, incluindo de proteção cruzada e necessidade de reforço Efeitos adversos de longo prazo Eficácia em reduzir a incidência de câncer Possibilidade de 2 doses ou por diferentes produtos Possibilidade de associação com outras vacinas
Mais questões que permanecem Efeito em imunossuprimidos e gestantes Potencial substituição por outros tipos oncogênicos inexistentes nas vacinas Acesso às vacinas em países pobres Negligência do rastreio ou piora de seu desempenho em países desenvolvidos
HPV Vaccines A Global View of Public Sector Funding Decisions Vacinas contra HPV disponibilidade e custeio Cayman Is. Legend: Custeado com recursos Public Sector Funding públicos (26) HPVSem e vacinas: hoje e amanhã No public recursos funding XVIIIpúblicos Congresso Baiano de GO MSD, Jan/2009 Last reviewed January 12, 2009
Casos de câncer cervical (todas as idades) Total na África, Ásia e América Latina/Caribe: 87,1% http://globocan.iarc.fr/, acessado em 04Out2010.
Regiões em desenvolvimento Regiões desenvolvidas Expectativa de aumento dos casos de câncer cervical em 2020: 40% Previsão de população de mulheres no mundo com 15 anos ou mais Bosch FX, 2008. HPV and cervical cancer: screening or vaccination?
Vacinas contra HPV Incidência de câncer de disponibilidade e custeio colo do útero HPV Vaccines A Global View of Public Sector Funding Decisions Cayman Is. Legend: Public Sector Funding No public funding Last reviewed January 12, 2009 6
Duração do efeito protetor Fase II 290 americanas Seguimento extendido XVIII Congresso Nov98-Jan04 Baiano de GO Rowhani-Rahbar, 2009 - LONG-TERM EFFICACY OF A PROPHYLACTIC HUMAN PAPILLOMAVIRUS TYPE 16 VACCINE. 15th IPV Abstract O-
Possibilidade de menos doses em meninas D o b s o n, 2 0 0 9 - A R E 2 D O S E S OF H P V V A C C I N E A D E Q U A T E I N G I R L S? - 15th IPV Abstract O29.04.
Estratégias de financiamento OPAS Revolving Fund GAVI - Global Aliance for Vaccination and Immunization A cooperação dos países do Golfo UNICEF Acordos de mercado Medidas locais: redução de impostos, prevenção de perdas, etc. Andrus, 2008. Introduction of Human Papillomavirus Vaccines into Developing Countries - International Strategies for Funding and Procurement.
Preço anual da vacina contra Hepatite B. PAHO s Revolving Fund, 1995 2006 (PAHO Revolving Fund, Fevereiro 2008).
verificar verificar aa situação situação de de patentes patentes ee aa existência existência de de condições condições técnicas técnicas ee operacionais operacionais para para desenvolvimento desenvolvimento nacional nacional (e) (e) transferência transferência de de tecnologia. tecnologia.
Vacinas terapêuticas Tipo de Antigeno Desfecho clinico Número de sujeitos Referências 35% resposta completa 21 mulheres Roman et al. 2007 fusion protein hspe7 (HPV16) SGN00101 22,5% resposta completa 58 mulheres Einstein et al. 2007 fusion protein hspe7 (HPV16) SGN00101 33% resposta completa 13 homens/2 mulheres HIV+ Palefsky et al. 2006 fusion protein hspe7 (HPV16) SGN00101 Resposta não significativa 39 mulheres Kaufmann et al. 2007 protein L2-E6 chimera HPV17 Sem resposta específica 320 homens and mulheres Vandepapeliere et al. 2005 long peptides HPV16 E6 and E7 50% livre de doença 6 mulheres Welters et al. 2008 long peptides HPV16 E6 and E7 ND 48 mulheres Kenter et al. 2008 HPV16 and MAGE-3 Trojan peptides Em curso NIH 2009cb TA-HPV (HPV 16, 18 E6/E7) Em curso 44 mulheres NIH 2009dc plasmid ZYC101a 70% de remissão de NIC2/3a 127 mulheres Garcia et al. 2004 plasmid ZYC101a Em curso 288 mulheres NIH 2009ad 18,5% de resposta clinica 29 mulheres Fiander et al. 2006 Em curso 12 mulheres NIH 2009be Sobrevida 2,3 x maior 15 mulheres Achtar et al. 2005 fusion protein hspe7 (HPV16) TA-CIN (HPV16 L2/E6/E7 fusio)/ta-hpv HPV16 E7 peptides pulsed DC HPV16 E7 peptides pulsed immature DC a: significante somente em mulheres jovens; b: NCT00257738; c: NCT00002916; d: NCT00264732; e: NCT00155766; ND: não determinado. Lepique, 2009. HPV vaccination: the beginning of the end of cervical cancer? - A Review.
Vacinas de 2a geração: largo espectro Baseadas em L2 de HPV cutâneos e de mucosas Vem sendo testadas em animais (coelhos e ratos) Permitiriam abolir o rastreio de lesões préinvasivas Incluirão tipos cutâneos Perspectivas de produção mais simples e com menor custo Bosch, 2009 - Broad-Spectrum Human Papillomavirus Vaccines: New Horizons but One Step at a Time.
Diretrizes para uso de vacina contra HPV para prevenir o câncer cervical e seus precursores É recomendada para meninas com idade entre 11 a 12 anos. Meninas com 9 anos podem receber a vacinação contra HPV. HPV vacinação também é recomendada para mulheres com idades entre 13 e 18 anos para numa política de resgate ou para completar a série. Saslow, 2007. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors
Diretrizes para uso de vacina contra HPV para prevenir o câncer cervical e seus precursores Não há evidência suficiente para recomendar a vacinação universal em mulheres com idades entre 19 a 26 anos na população em geral. Uma decisão sobre se uma mulher de 19 anos a 26 anos deve receber a vacina deve ser baseada em uma discussão informada entre a mulher e o seu médico quanto o seu risco de exposição anterior ao HPV e o potencial benefício da vacinação. Saslow, 2007. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors
Diretrizes para uso de vacina contra HPV para prevenir o câncer cervical e seus precursores Vacinação contra o HPV não é atualmente recomendada para mulheres com mais de 26 anos ou para os homens. A triagem de neoplasia intraepitelial cervical e câncer deve continuar em mulheres vacinadas e não vacinadas. Saslow, 2007. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors
Instituto Fernandes Figueira/Fiocruz Grato pela atenção! fabio@iff.fiocruz.br