Novos Critérios Diagnósticos para Doença de Alzheimer e Comprometimento Cognitivo Leve O impacto para a prática de consultório Ivan Hideyo Okamoto Instituto da Memória-NUDEC -UNIFESP Coordenador Dep. Cientifico de Neurologia Cognitiva e envelhecimento Academia Brasileira de Neurologia
Declaração de Conflito de Interesses Últimos 12 meses : recebeu honorários para aulas em eventos dos laboratórios e/ou elaboração de material promocional (consultoria): -Janssen-Cilag; Novartis; Apsen Farmacêutica; Participação em protocolos de pesquisa clínica (patrocinadores): Aché do Brasil, GSK, Roche, Elli-Lilly, Pfizer Sem participação direta em atividades comerciais em nenhuma das empresas acima
Dignósticos para Demência e DA McKhann et al., 1984 DSM-IV-TR: demência Memória mais um domínio com AVD s ou social NINCDS-ADRDA: 1984 DA provável Insidioso, excluindo outras causas Sem marcador biológico
Nos últimos 28 anos... As alterações fisiopatológicas da DA começam anos ou décadas antes do quadro clínico de demência muitos pacientes com alteração cognitiva para a idade, não preenchem critérios para demência Outras causas de demência são mais conhecidas ( além de alt. de tiróde e def. B12 )
Genética para DA é melhor compreendido Biomarcadores para DA estão mais disponíveis Novos critérios são necessários para pesquisa Tratamentos específicos para o processo Tratamentos específicos para o processo fisiopatológico DA estão em desenvolvimento, e quando estes tratamentos estiverem disponíveis, será importante conhecermos a patologia em cada paciente
Budson el al, 2012
Idade/ Genética Risco vascular Cummings, 2004 Reserva cognitiva/ fatores ambientais?
normal CCL por DA Nota de corte Demência da DA cognição Fase pré-clinica tempo
Biomarcadores para o processo fisiopatológico da DA Marcadores de deposição de -amiloide Baixo A42 no liquor Imagem de amiloide positiva no PET Marcadores de neurodegeneração Aumento de Tau no liquor (total e fosforilada) Diminuição no metabolismo de córtex temporal e parietal no FDG-Pet Atrofia córtex temporal (medial, basal e lateral) e parietal medial na RM
Demência da DA 1. Provável demência da DA 2. Provável demência da DA com aumento de certeza 3. Possível demência da DA 4. Provável ou Possível demência da DA com evidência do processo fisiopatológico da DA Sugestão de diagnóstico em 4 etapas:
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 1. Critérios para todas as causas de demência Interfere no funcionamento Declínio em relação a estado anterior Não é delirium ou PQ Comprometimento cognitivo ou comportamental atinge dois domínios história e observação (por paciente ou familiar) testagem objetiva do estado mental avaliação NPS indicada quando não evidente Aquisição de fatos novos, repetitivo, acontecimentos Julgamento,crítica, tarefas complexas prejudicadas Visuoespacial (faces, locais) Linguagem (hesitação, encontrar palavras) Comportamento alterado Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer Diferença entre CCL e demência Depende unicamente se há ou não comprometimento de funcionamento no trabalho ou em AVDs. Necessário um julgamento clínico baseado na informação do paciente ou informante confiável Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 2. Critério para provável demência da DA Preenche critério para demência Início insidioso, lento e progressivo (meses,anos) Nítida mudança de perda cognitiva Fase 1 Historia e observação (de paciente e de informante) Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 2. Critério para provável demência da DA amnéstica (+ 1) Não-amnéstica(+1) linguagem visuoespacial executiva Sem outras causas Fase 1 Historia e observação (de paciente e de informante) Aprendizado e evocação de informações recentes Achar palavras Orientação espacial, gnosia visual Julgamento, crítica DVa, DLB, DFT, APP Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 3. Critério para provável demência da DA com aumento do nível de certeza diagnóstico de DA Provável DA com declínio documentado Fase 2 + Historia e observação (de paciente e de informante) Testagem NPS ou estado mental (padronizado) Provável DA em portador de mutação genética Presença de mutação familial, genetica, início precoce APP, PSEN1, PSE2 Provável DA 1984 = Provável DA com aumento de certeza 2011 APO ɛ4 não é específico Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 3. Critério para possível demência-da Curso atípico Preenche os itens de demência da DA, mas Inicio súbito das perdas História insuficiente ou falta de declínio progressivo documentado Apresentação etiológica mista Preenche item para Demencia da DA, mas com evidência de Doença cerebrovascular (clinica ou neuroimagem) Clinica de DLB outras Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
Recomendações para diagnóstico de doença de Alzheimer 4. Biomarcador para provável etiologia Avaliação de atrofia temporal e parietal, e de outros biomarcadores, quando disponível Não são para todos, mas cada vez mais disponíveis Duas categorias: Deposição de B-amilóide Neurodegeneração CT ou RM ( ABN recomenda também, porém preferencialmente RM) 2 biomarcadores= alta probabilidade de etiologia para DA 1 biomarcador= intermediaria probabilidade Negativa para as duas= baixa probabilidade Sperling et al,2011 e Dement. Neuropsychol. 2011;5(3):146-152
CCL devido á DA Critério clínico e cognitivo Mudança na cognição Em relação a nível prévio Relatada por paciente, informante ou observada pelo médico Comprometimento evidente de uma ou mais áreas cognitivas Memória episódica (listas) preditor de conversão Rey, testes de trilhas, Boston, fluência fonêmica e semântica, cópia de figuras, span de dígitos
CCL devido á DA Critério clínico e cognitivo 1 a 1,5 DP abaixo da norma (variável de local, centro) Avaliação influenciada por idade, educação, motivação e variação cultural Avaliação NPS extensa é melhor neste caso
Arq Neuropsiquiatr 2003;61(3-B):777-781
Teste do Relógio
Teste do Relógio Pontuação Freedman,1994 Contorno: - Desenho de contorno aceitável 1pt - Contorno com tamanho médio 1pt Números: - De 1-12 sem adição ou omissão 1pt - Só arábicos 1pt - Ordem correta 1pt - Papel não é rodado 1pt - Posição correta 1pt - Todos dentro do contorno 1pt Ponteiros: - com dois ponteiros e/ou marcas 1pt - hora indicada de alguma maneira 1pt - minutos alguma maneira 1pt - Na proporção correta 1pt - Sem marcas supérfluas 1pt - Ligados (ou proximidade) 1pt Centro: - Centro desenhado, inferido, ou extrapolado onde os ponteiros se encontram 1pt 15 pt
MÉTODOS Controles n=43 mais de 55 anos sem queixa neurológica e/ou psiquiátrica sem medicação psicoativa sem alteração sensorial não corrigida Grupo DA n=50 Critérios do DSM- IV(AMA,1994) e NINCDS- ADRDA (McKhann et al., 1993) Diagnóstico clínico Neuro-imagem TSH, T3, T4, Vitamina B12, RSS Avaliação Neuropsicológica (MMSE, memória visual e verbal, atenção, linguagem, praxias, pensamento abstrato, função executiva)
RESULTADOS Desenho Espontâneo Gráfico 1: A -Desenho espontâneo CTRL X DA m ódulo de /z/ 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 3 4 2 5 6 7 11 8 9 10 12 13 14 15 15pt 1,00 0,00 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Pontuação A U Mann Whitney Sensibilidade Especificidade 10 pontos 68,0% 93,0% 11pontos 80,0% 90,7% 12 pontos 82,0% 79,0%
CCL devido à DA Critério clínico e cognitivo Preservação da independência funcional Independente, porém com mais dificuldades ou mais lentidão em tarefas complexas (balancetes, finanças, tomada de decisão, planejamento e preparo de refeições). Escalas com familiares podem auxiliar no diagnóstico NÃO DEMENCIADO sem interferência na atividade profissional ou social
CCL devido à DA Etiologia relacionada á DA Afastar outras possibilidades Vascular, DLB, outras degenerações, trauma, comorbidades clínicas. História e testagem podem apresentar diversos fenótipos CT ou RM Laboratório ( tiroidopatias, deficiências vitamínicas, infecciosos)
CCL devido à DA Etiologia relacionada á DA Declínio cognitivo longitudinal progressivo Registro de progressão aumenta a probabilidade de CCL devido à DA história de fatores genéticos associados Não parte da rotina, mas deve ser considerado com história familial, inicio precoce (40 ou 50s)
Biomarcadores CCL devido à DA Etiologia relacionada á DA Duas categorias de biomarcadores. Quando indicado A maior parte de protocolos clínicos com novas drogas já abrange CCL ( inclusive com os biomarcadores) Questão ética: o que fazer com a informação? Tratar ou não? Com o que?
Fase Pré-clínica da DA Apenas para pesquisa! classificada: 1. Amiloidose cerebral assintomática Determinada por biomarcador de B-amilóide Sem marcador de neurodegeneração sem mudança cognitiva 2. Amiloidose cerebral assintomática Com marcador de neurodegeneração 3. Amiloidosecerebral com neurodegeneraçãoe com ou declínio cognitivo ou mudança comportamental
Pré-Clínico
Pirâmide etária brasileira 2009 http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/projecao_da_populacao/2008/piramide/piramide.shtm
Pirâmide etária brasileira 2050 http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/projecao_da_populacao/2008/piramide/piramide.shtm
Comparação das pirâmides etárias de 1980 e 2050 http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/projecao_da_populacao/2008/piramide/piramide.shtm
Prevalência de demência por faixa etária Catanduva (SP) 1656 indivíduos 65 anos 118 casos de demência (7,1%) Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer + doença cerebrovascular Demência vascular Outras causas Diagnóstico indeterminado
AVALIAÇÃO DO PROGRAMA BRASILEIRO DE TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER, NO ANO DE 2008 3,1% 1,2% Universidade Federal de Minas Gerais Centro de Referência do Idoso do HC- UFMG Prof. Edgar Nunes de Moraes Introdução: O Programa de Assistência aos Portadores de Doença de Alzheimer, estabelecido pelas Portarias GM/MS no. 703 Programa de Assistência aos Portadores de Doença de Alzheimer - 2002) e SAS/MS no. 843 (Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença de Alzheimer, de 31 de outubro de 2002), estabeleceu o fornecimento da medicação anticolinesterásica (Rivastigmina, Donepezil e Galantamina) para pacientes portadores da Doença de Alzheimer. Desde então, o referido programa está cumprindo o seu objetivo de permitir o acesso a drogas de custo elevado, melhorando a qualidade de vida dos idosos e de suas famílias. 2,8% 1,3% 5,1% 1,8% 6,4% 4,7% 14,4% 4,1% 4,1% 3,6% 14,4% 4,1% 16,7% 11,5% 4% 7,3% 10,9% Objetivos: Avaliar a estimativa de cobertura do programa, baseado nos dados de fornecimento dos anticolinesterásicos (IChE), nas diversas regiões e Estados do Brasil. Metodologia: Foi estimado o número de idosos com demência por unidade da federação do Brasil, no ano de 2008, com base nos estudos epidemiológicos brasileiros (7,1%). Projetou-se que 60% destes idosos tenham a doença de Alzheimer provável ou possível. Estabeleceu-se como meta de cobertura o fornecimento de anticolinesterásicos para 50% desta população. A base de dados utilizada foi o DATASUS (Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS -SIA/SUS), no ano de 2008, e pela Gerência de Medicamentos Excepcionais (Superintendência de Assistência Farmacêutica/SES/MG). Os dados populacionais de 2008 foram estimados pelo IBGE. Resultados: Em 2008, o Ministério da Saúde dispensou anticolinesterásicos para 47.886 pacientes no Brasil. Neste ano, a população de idosos ( 60 anos) era de 18.761.039 pessoas. A prevalência de síndromes demenciais foi 1.332.034 pessoas. Destas, 799.220 pacientes eram portadores da doença de Alzheimer provável ou possível. Desta forma, a cobertura do programa foi de apenas 11,9% dos pacientes com indicação para uso de anticolinesterásicos. Esta cobertura variou de 1,2% no Amapá até 18,4% em Minas Gerais, 22,1% no Espírito Santo 22,3% em São Paulo. Na região Norte, apenas 2,3% dos pacientes estavam em uso da medicação específica, enquanto no Sudeste foram 17%. O anticolinesterásico mais prescrito foi a rivastigmina (71,4%), seguido pelo Donepezil (26%) e Galantamina (2,6%). O custo anual da medicação para o Ministério da Saúde, em 2008, foi de R$ 99.747.356,53. 12,1% 13,9% 1,6% 15,6% 22,3% 18,4% 2,5% 22,1% Conclusão: A cobertura do Programa de Tratamento da Doença de Alzheimer no Brasil, em 2008, foi baixa e extremamente variável, conforme a região e/ou Estado avaliado. A droga mais prescrita foi a rivastigmina. O subdiagnóstico da doença de Alzheimer deve ser um dos principais fatores envolvidos na discrepância do fornecimento dos anticolinesterásicos nas diversas unidades federativas. Investigar estas diferenças é essencial para aumentar a cobertura do programa, de forma a oferecer tratamento adequado a todos os pacientes com doença de Alzheimer.
Tratados com IAchE : 11,9% Tratados?? Brasil Diagnosticados???? 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Milhões
CONCLUSÕES DA é o final de um longo processo, que pode levar anos, ou até mesmo décadas Possibilidade de diagnosticar estagiosmais precoces da DA, ou ainda CCL devido à DA; ou mesmo fases pré-clínicas ( aqui em pesquisa) O uso de biomarcadores no diagnósticoserá cada vez mais necessário, apesar de recomendações atuais indicarem apenas em dúvidas ou dilemas
CONCLUSÕES Surgimento de drogas modificadoras da doença brevemente implicará maior definição Avaliação de pacientes com comprometimento cognitivo para avaliar etiologia, em atenção ás formas amnésticas e não-amnésticas da DA devido ao envelhecimento populacional, o número de pacientes com DA (em todos os estágios) triplicará nos proximos 50 anos Existe uma grande deficiência de diagnóstico e tratamento de DA em nosso país.
Obrigado!