Fatores prognósticos e tratamento de pacientes com metástases cerebrais

ARTIGO ORIGINAL Fatores prognósticos e tratamento de pacientes com metástases cerebrais Michael Jenwei Chen 1 Eduardo Weltman ¹,3 Reynaldo André Brandt 2 Rodrigo de Morais Hanriot 1 Wladimir Nadalin 2,3 Sinopse O desenvolvimento de metástases cerebrais é um evento muito freqüente no paciente com câncer, sendo a neoplasia maligna mais prevalente do sistema nervoso central (SNC). O tratamento médico destes pacientes inclui: 1) Medidas inespecíficas, tais como cuidados clínicos gerais (por exemplo, o uso de corticosteróide e drogas anticonvulsivantes, entre outros); 2) Medidas específicas gerais (que tratam todos os possíveis focos de doença no SNC, como radioterapia cerebral total e quimioterapia); e 3) Medidas específicas focais (que tratam somente os focos macroscópicos da doença cerebral, como radiocirurgia estereotáxica e neurocirurgia). Embora o aparecimento de metástases cerebrais represente uma situação clínica dramaticamente negativa, a crença que associa o diagnóstico desta entidade com uma sentença de morte iminente deve ser revista, pois dependendo dos fatores prognósticos associados, certamente a sobrevida dos pacientes pode variar desde semanas até anos. Esta revisão tem foco de discussão na influência que a correta valorização de possíveis fatores prognósticos pode Recebido: 10/05/2006; Aprovado 20/06/2006 1 Médicos Radioterapeutas do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein. 2 Médico Neurocirurgião do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Israelita Albert Einstein. 3 Médicos Radioterapeutas do Departamento de Radioterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. exercer na escolha adequada da terapia para pacientes com metástases cerebrais, no sentido de maximizar benefícios, em termos de qualidade e tempo de sobrevida. A observação dos fatores prognósticos na avaliação do tratamento de metástases cerebrais, certamente uma forma de estadiamento desta entidade, pode ser um importante aliado do paciente na busca de algo além da mera paliação de sua doença. Palavras-chave Metástases cerebrais, fatores prognósticos, tratamento. Abstract Prognostic factors and treatment of patients with brain metastasis The development of brain metastasis is a very frequent event of patients with cancer, being the second most prevalent malignant disease of the central nervous system (CNS). The medical treatment of these patients includes: 1. Unspecific measures, like general clinical care, (in example, use of steroid and anti-convulsant drugs, among others); 2. General specific measures (that treat all possible disease focuses in the CNS, like whole brain radiotherapy and chemotherapy); and 3. Focal specific measures (that treat only macroscopic disease focuses in the brain, like stereotactic radiosurgery and neurosurgery). Although the appearance of brain metastasis represents a dramatically negative clinical situation, the belief that associates this entity s diagnosis with a sentence of imminent death must be reviewed, as depending on the associated prognostic factors, certainly the patient s survival might vary from weeks to years. CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

6 This review has a discussion focus on the influence that the correct valorization of possible prognostic factors can exert in the adequate choice of the therapy for patients with cerebral metastases, in the sense of maximizing benefits, in quality and time of survival terms. The observation of prognostics factors in the evaluation of the treatment of cerebral metastases, certainly one form of staging of this entity, can be an important ally of the patient in the search of something more than the mere palliation of his/her illness. Key words Brain metastasis, prognostic factors, treatment. Introdução O desenvolvimento de metástases cerebrais é um evento altamente prevalente no paciente com câncer, acometendo de 20% a 40% desta população 39 e, geralmente, repercutindo negativamente no prognóstico e na sua qualidade de vida. Os sítios primários que mais comumente evoluem com metástases para o sistema nervoso central (SNC) são: de pulmão (50%), mama (15% a 20%), sítios primários desconhecidos (10% a 15%), melanoma (10%) e cólon (5%) 39,53. Oitenta por cento das metástases cerebrais ocorrem nos hemisférios cerebrais, 15% no cerebelo e apenas 5% ocorrem na região do tronco cerebral 41, sendo geralmente múltiplas, mas podendo ser únicas em até 30% dos casos 39. O diagnóstico é feito pela história clínica, exame neurológico e testes diagnósticos subsidiários, como tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM). Sinais e sintomas típicos incluem cefaléia, crises convulsivas, déficits sensoriais e motores focais, além de letargia, alterações cognitivas e de personalidade. Em relação a estes testes diagnósticos subsidiários, deve-se aqui abrir um parêntese, pois a popularização destes métodos, (em especial da RM, pelo barateamento de seus custos), têm sido apontada como uma possível justificativa para o aumento da incidência de metástases cerebrais, pela sua alta sensibilidade diagnóstica 31. Além dos déficits neurocognitivos causados pelas lesões e pelo edema peritumoral, com conseqüente deterioração da qualidade de vida do paciente, o desenvolvimento de metástases cerebrais carrega consigo alto risco de morte. Nesse contexto, a abordagem terapêutica deve visar não só o aumento do tempo de sobrevida como também melhorar a qualidade desta sobrevida. Tendo em vista esta premissa, a indicação de cada uma das armas terapêuticas deve levar em conta o possível impacto das mesmas tanto na quantidade como na qualidade de sobrevida, sem relegar a segundo plano a participação multiprofissional, do próprio paciente e de seus familiares nas ações decisórias 43. Por outro lado, embora o desenvolvimento de metástases cerebrais represente uma situação clínica dramaticamente negativa, a crença que associa o diagnóstico desta entidade com uma sentença de morte iminente deve ser considerada também como uma visão erroneamente simplista, pois dependendo dos fatores prognósticos associados, certamente haverá pacientes que sobrevivem desde semanas até anos, e com uma boa qualidade de vida. Sendo assim, a filosofia de que neste particular momento, a escolha da opção de tratamento mais adequado se basearia na preferência particular do grupo que assiste ao doente em questão também é uma simplificação excessiva. Discutiremos, a seguir, a influência que a correta valorização de possíveis fatores prognósticos pode exercer na escolha adequada da terapia para pacientes com metástases cerebrais no sentido de maximizar benefícios em termos de qualidade e tempo de sobrevida. A observação de tais fatores prognósticos na avaliação do tratamento de metástases cerebrais, certamente uma forma de estadiamento desta entidade, pode ser um importante aliado do paciente na busca de algo além da mera paliação de sua doença. Tratamento das metástases cerebrais Dados relacionados à prevalência de metástases cerebrais no Brasil são bastante esparsos, sendo difícil a avaliação do impacto epidemiológico e socioeconômico dessa entidade e, conseqüentemente, as condutas terapêuticas oncológicas acabam sendo, geralmente, norteadas por dados de publicações norteamericanas ou européias. O tratamento médico destes pacientes inclui medidas inespecíficas, tais como: 1) cuidados clínicos gerais, incluindo fisioterapia, o uso de corticosteróide, drogas anticonvulsivantes e profilaxia de trombose venosa profunda; 2) medidas específicas gerais (que tratam todos os possíveis focos de doença no SNC), como radioterapia cerebral total (RCT) e quimioterapia; e 3) medidas específicas focais (que tratam somente dos focos macroscópicos da doença cerebral), como radiocirurgia estereotáxica (RC) e neurocirurgia (NC) 23. Tratamentos específicos gerais radioterapia cerebral total Com a RCT todo o cérebro é tratado integralmente, de modo que tanto lesões macroscópicas quanto eventualmente microscópicas são irradiadas, fato bastante vantajoso do ponto de vista terapêutico. Ela é realizada utilizando-se campos láterolaterais convencionais e caracteriza-se por não necessitar de tecnologias de tratamento mais avançadas, como por exemplo, o uso de reconstrução computacional tri-dimensional (a partir de imagens de TC previamente adquiridas). Os esquemas de tratamento variam de 20 Gy em 5 frações (4 Gy ao dia), 30 Gy em 10 frações (3 Gy ao dia), 37,5 Gy em 15 frações (2,5 Gy ao dia) e 40 Gy em 20 frações (2 Gy ao dia), sendo este último o esquema de tratamento mais usualmente empregado. A partir da publicação de Chao et al. 12, na década de 1950, a radioterapia cerebral total (RCT) estabeleceu-se como a forma mais comum de tratamento paliativo das metástases cerebrais, elevando a sobrevida mediana destes pacientes para três e seis meses, em comparação a pacientes não-tratados ou tratados CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

7 com medidas inespecíficas 11,13. Estudos retrospectivos sugerem que a RCT tem o potencial de controlar as metástases cerebrais, aumentando o tempo e melhorando a qualidade de sobrevida e diminuindo, inclusive, o risco de recidiva local após RC ou NC 17,26. Entretanto, o risco de morte devido à doença sistêmica não-controlada pode vir a mascarar essa vantagem proveniente do controle local intracraniano proporcionada pela RCT 26. Tratamentos específicos gerais quimioterapia Permanece subdimensionado o papel da quimioterapia no tratamento de metástases cerebrais e, notadamente, a sensibilidade inerente a cada tipo de neoplasia e a quimioterápicos distintos é fator crucial para uma resposta terapêutica satisfatória. Nesse contexto, pacientes portadores de metástases de tumores sensíveis à quimioterapia (como o carcinoma de pequenas células de pulmão, mama e tumores de linhagem germinativa) são os que potencialmente possuem chances de se beneficiar dessa forma de tratamento, com ou sem radioterapia associada. Diversos estudos de fase II têm demonstrado boa resposta à quimioterapia em metástases cerebrais, para diversos tipos de neoplasia. Em alguns casos, estudos aleatorizados, mas relativamente pequenos, têm mostrado benefício objetivo de sobrevida em casos selecionados, mas necessitando confirmação por estudos mais amplos 4,42. Aguardando-se resultados de estudos de fase III que respondam de maneira definitiva essas perguntas, muitos autores são categóricos ao afirmar que metástases cerebrais são responsivas a quimioterápicos tanto quanto seus sítios primários sistêmicos correspondentes, assim como sua sensibilidade é maior em pacientes sem tratamento prévio instituído e proporcionalmente menor para esquemas considerados de segunda-linha ou terceira-linha 14,30. O tendão de Aquiles dessa modalidade, porém, é a presença das barreiras hematoencefálica e hematotumoral, fatores limitantes para a ação antitumoral adequada. Novas técnicas investigacionais, visando a ruptura dessas barreiras, podem propiciar maior efetividade sem a toxicidade sistêmica excessiva inerente aos tratamentos convencionais 27,29. Tratamentos específicos focais neurocirurgia O papel do tratamento focal das metástases cerebrais tem sido muito debatido nas últimas décadas e a opção entre NC e RC permanece controversa em muitas situações 5,33,35. A ressecção cirúrgica é a melhor opção terapêutica para pacientes ainda sem diagnóstico definitivo da histologia da metástase cerebral, com lesões únicas volumosas (maiores que 30 cm³, nos quais a RC geralmente é tecnicamente inadequada), e para pacientes muito sintomáticos, nos quais a NC proporcionaria alívio sintomático imediato 5. Pacientes com metástases cerebrais únicas e pequenas (menores que 30 cm³), com os respectivos sítios primários controlados, sem evidência de outros focos de doença metastática no restante do organismo, com tumores primários pouco sensíveis à radiação e com boa performance clínica (Performance Status de Karnofsky [KPS] > 70) 33, são os melhores candidatos para NC seguida de RCT adjuvante. Esse grupo de pacientes, em especial, tem mostrado tanto sobrevida global maior como maior intervalo de sobrevida livre de recorrência local e deterioração neurológica do que aqueles tratados com RCT como opção única 38. Tratamentos específicos focais radiocirurgia A RC também tem sido rotineiramente utilizada no tratamento de metástases cerebrais com resultados positivos. Flickinger et al. 16 avaliaram a evolução de 116 pacientes com metástases cerebrais únicas submetidos à RC em cinco instituições e concluíram que a RC é efetiva em controlar essas lesões. Da mesma forma, segundo dados do Centro Médico Feminino de Tóquio, para pacientes com seguimento mediano de 5,5 meses, o controle local das metástases cerebrais foi de 82% 20, enquanto na experiência de 16 anos do Instituto de Karolinska esse controle alcançou 94% 24. Dados da literatura apontam que menos de 10% desses pacientes morreram devido à progressão das lesões metastáticas submetidas à RC 1,20,24,28,32,36 ou devido a outras lesões secundárias localizadas em SNC 28. Alexander III et al. 1 demonstraram que a RC é tão efetiva quanto a NC em controlar metástases cerebrais, com a vantagem de permitir o tratamento de lesões inacessíveis à cirurgia e em situações nas quais haja múltiplas lesões. Mehta et al. 35 compararam a evolução de 454 pacientes com metástases cerebrais únicas submetidos à RCT isolada com pacientes submetidos ou à RCT e à RC (122 casos) ou à RCT e à NC (57 casos). Eles concluíram que tanto a NC como a RC proporcionaram melhor sobrevida e independência funcional, com diferenças mínimas entre as duas modalidades de tratamento focal, mas o custo do tratamento dos pacientes submetidos à RC foi 1,8 vez menor do que daqueles submetidos à NC. O estudo fase III de maior significância nesse tema é o protocolo 9.508, do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), comparando RCT isolada com RCT e RC em 333 pacientes com metástases cerebrais. Este estudo detectou inicialmente uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global a favor dos pacientes que receberam RC nas seguintes categorias de pacientes: 1) metástases cerebrais solitárias; 2) estadiados pelo sistema RPA como classe 1; 3) idade < 50 anos; 4) tumor de pulmão não de pequenas células e em todos os outros pacientes com carcinoma espinocelular. Os resultados deste estudo demonstraram melhora na performance clínica dos pacientes que foram submetidos à RC adicional. O controle local nas lesões tratadas com RC foi de 82%, enquanto foi de 71% no braço com RCT isolada (p = 0,01), sugerindo melhora na qualidade de vida no primeiro grupo de pacientes. Em recente publicação destes resultados, Andrews et al. 3 concluíram que a RC adicionada à RCT melhora a autonomia funcional (KPS) de todos estes pacientes e a sobrevida daqueles com metástase cerebral única. Dessa forma, afirmam estes autores que a RC deve ser adicionada a RCT de todos os pacientes com metástase cerebral única e deve ser considerada naqueles com uma a três lesões cerebrais secundárias. CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

8 Considerando-se, ainda, o uso combinado de RC e RCT, alguma controvérsia subsiste especificamente acerca da necessidade ou não de adição de RCT à RC. Embora não existam dados fundamentados por estudos aleatorizados com o foco específico nessa questão, e tendo em vista possíveis efeitos colaterais inerentes ao tratamento com RCT (por exemplo, alopecia transitória e distúrbios neurocognitivos 6 ) e mesmo o custo maior da associação, alguns estudos retrospectivos têm sugerido o uso de RC como forma única e eficaz de tratamento de metástases cerebrais, com benefícios comparáveis à associação de RC com RCT e mesmo à da NC 16,37,40. Adicionalmente, pelo menos um estudo retrospectivo multicêntrico já demonstrou que postergar a RCT para quando da progressão da doença, em pacientes que foram submetidos à RC, não piora a sobrevida global dos mesmos 49. Em termos técnicos, a RC caracteriza-se pela aplicação de radiação ionizante em uma única fração e focalmente nas lesões diagnosticadas através de exame de RM ou TC de SNC. Ela pode ser realizada em aparelhos dedicados exclusivamente para tal finalidade ou em aceleradores lineares comuns, após adaptações adequadas, e sempre com uso de tecnologia de reconstrução computacional tri-dimensional 50. As doses de tratamento variam de 12 a 21 Gy, geralmente prescritos de acordo com as dimensões volumétricas dos respectivos alvos. Em particular e diferentemente da RCT, a RC é realizada ao longo de um único dia apenas, e possui maior possibilidade teórica de re-tratamento(s) com nova(s) aplicação(ões), em casos bastante selecionados. Fatores prognósticos em metástases cerebrais Os fatores prognósticos guardam uma relação estreita com a evolução dos pacientes com câncer, tendo freqüentemente impacto mais significativo na evolução destes do que as medidas terapêuticas específicas em si. O uso destes fatores permite a melhor compreensão da história natural de cada doença, ajudando a escolher determinado tratamento e predizer a evolução dos pacientes quando submetidos a ele, identificando subgrupos homogêneos de pacientes para que se possa, não apenas comparar resultados de tratamento, mas também estabelecer estratégias de seguimento clínico 19. Potenciais fatores prognósticos clínicos e demográficos para pacientes com metástases cerebrais são amplamente descritos na literatura, sendo que os mais estudados nesta situação clínica incluem: idade, performance clínica (usualmente o KPS), status da neoplasia primária e das metástases extracranianas, volume e número das metástases cerebrais e histologia da neoplasia primária 8,13,20-24,33,38. A associação destes fatores permite criar índices prognósticos com melhor capacidade de formar grupos homogêneos de pacientes e estabelecer mais adequadamente o melhor tratamento para cada um destes grupos. Alguns sistemas de estadiamento para metástases cerebrais baseados nestas associações de fatores prognósticos já existem, tendo sido criados pela análise de séries de pacientes e seus resultados de tratamento, destacando-se dois dos mais utilizados: o Recursive Partitionig Analysis Classification (RPA) (Tabela 1) e o Score Index for Radiosurgery in Brain Metastasis (SIR) (Tabela 2), este último desenvolvido no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), São Paulo Brasil 52. Gaspar et al. 18, analisando 1.200 pacientes tratados em três protocolos consecutivos do RTOG para pacientes com metástases cerebrais, desenvolveram uma classificação que foi denominada RPA devido à metodologia matemática empregada que foi de análise recursiva particulada. Foram criados três classes ou estádios, com expectativa descendente de prognóstico (Tabela 1). Na classe 1, foram colocados os paciente com KPS igual ou superior a 70, com menos de 65 anos de idade, com o tumor primário controlado e sem evidências de metástases extracranianas; na classe 3, aqueles com KPS inferior a 70; e na classe 2 todos os outros pacientes. O SIR, por sua vez, foi desenvolvido no Serviço de Radioterapia do HIAE com a mesma finalidade, mas analisando pacientes tratados com radiocirurgia. O SIR é um número puro que resulta da associação de cinco fatores prognósticos, quais sejam: idade, KPS, estado da doença extracraniana, número e volume das metástases cerebrais (Tabela 2). Os fatores prognósticos foram classificados em três categorias, com expectativa ascendente de prognóstico e sendo atribuídos valores 0, 1 ou 2 a cada um deles. O valor do SIR é obtido a partir da soma destes valores, resultando em uma nota que varia de 0 a 10. A acuidade deste escore foi testada na nossa casuística e mostrou-se estatisticamente correlacionado com a sobrevida 51,52. O RPA é certamente o sistema de estadiamento de maior popularidade e seu uso é bastante difundido. Entretanto, não há ainda consenso acerca de qual é realmente o melhor sistema de Classe prognóstica Classe 1 Classe 2 TABELA 1 Definição de classes prognósticas e distribuição de pacientes segundo o RPA. Definição Classe 3 KPS < 70 KPS: Performance status de Karnofsky. KPS > 70; idade < 65 anos; tumor primário controlado; sem focos extracranianos de doença metastática Todos os outros casos CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

9 TABELA 2 Valores atribuídos aos fatores prognósticos para compor o SIR. 0 1 2 Idade (anos) 60 51 59 50 Performance status de Karnofsky (KPS) 50 60 70 80 100 Estado da doença extracraniana DP RP/DE RC/SED Número de lesões cerebrais metastáticas 3 2 1 Volume da maior lesão cerebral metastática > 13 cm 3 5 13 cm 3 > 13 cm 3 DP: doença progressiva; RP: remissão parcial; DE: doença estável; RC: remissão completa; SED: sem evidência de doença. estadiamento para pacientes portadores de metástases cerebrais, para indicação de tratamento com RC ou não. Tanto o RPA como o SIR e mesmo outros sistemas propostos já foram avaliados em diversas publicações, mas fato é que, geralmente, maior atenção é dada ao impacto individual de cada fator prognóstico, em separado. Analisando o impacto desses fatores nos resultados de suas séries, alguns autores concluíram que idade 1,38,48,54, KPS 7,9,21,48,54, status da doença extracraniana 1,7,9,10,15,25,38,45,47,48,54, número de lesões metastáticas intracranianas 10,21,48,54, volume das lesões cerebrais 1,25, histologia do tumor primário 16,45, presença ou não de sintomas neurológicos 25,48, entre outros, são significativos na influência sobre a sobrevida dos pacientes portadores de metástases cerebrais (Tabela 3). Embora todas essas observações provenham de análises com metodologia científica adequada, há grande heterogeneidade em termos de recomendações nessas publicações e nada muito objetivo na identificação de subgrupos com melhores prognósticos foi proposto a partir delas. Em um paralelo com o clássico sistema TNM (extensão Tumoral, número de linfonodos acometidos e presença ou não de Metástases) 2, o agrupamento dos diversos fatores prognósticos relacionados à evolução clínica dos pacientes portadores de metástases cerebrais, no senso geral, torna-se o caminho mais que natural na sua abordagem terapêutica. A escolha correta do conjunto de fatores que irá compor determinado sistema de estadiamento permite não apenas 0 conhecimento melhor e tipificação da história natural usual do grupo no qual cada paciente se encaixa, mas também a escolha, dentre um leque de opções, de tratamentos que sejam máximos, em termos de benefícios clínicos. Mais além, a validação dos fatores prognósticos/sistemas de estadiamento, por meio da verificação de sua capacidade de predizer resultados em diferentes amostras é o passo mais importante para sua acreditação. Sangavi et al. 44, em um estudo multicêntrico retrospectivo, analisaram a sobrevida de 502 pacientes com metástases cerebrais tratados com RCT e RC em dez instituições isoladas. Estratificando os pacientes pelo RPA e comparando com as suas contrapartes dos três protocolos do RTOG que foram utilizados para definir este índice, concluíram que a adição de RC aumentou a sobrevida desses pacientes de forma significativa. Os pacientes da classe 1 do RPA tiveram sobrevida mediana ampliada de 7,1 para 16,1 meses; classe 2 de 4,2 para 10,3 meses; e classe 3 de 2,3 para 8,7 meses, todas estas diferenças com significância estatística (p < 0,05). Em relação ao SIR, Selek et al. 46, analisando os resultados de tratamento de 103 pacientes portadores de metástases intracranianas de melanoma submetidos à RC, comparou a acurácia e aplicabilidade tanto do SIR quanto do RPA. De acordo com este último, 90% dos pacientes foram agrupados como RPA classe 2, dificultando a intercomparação adequada, mas de acordo com o escore de SIR, por sua vez, 52% possuíam mais de 6 pontos e 48% possuíam 6 ou menos. A sobrevida global em um ano foi de 29% para o primeiro grupo e de 10% para o segundo grupo (p < 0,05), sendo o SIR a única variável prognóstica significativa para o estudo. Lorenzoni et al. 34 compararam a aplicabilidade e acurácia de um terceiro sistema de estadiamento, o Basic Score for Brain Metastasis (BM-BS), em comparação com o RPA e o SIR, na capacidade de predizer sobrevida em amostra de 110 pacientes submetidos à RC. Estratificando-se de acordo com o RPA, as sobrevidas medianas atuariais para as três diferentes classes foram de 27,6 meses (Classe 1); 10,7 meses (Classe 2) e 2,8 meses (Classe 3) (). Utilizando-se o SIR, as mesmas sobrevidas atuariais foram de 27,7 meses (escore de 8 a 10), 13,1 meses (escore de 5 a 7), 4,6 meses (escore de 4) e 2,4 meses (escore de 0 a 3), (), destacando-se os resultados bastante similares aos publicados pelos idealizadores do SIR em ocasiões anteriores 51. Na análise univariada dos fatores prognósticos para sobrevida pelo modelo de Cox, observou-se que tanto RPA, SIR e BS-BM se correlacionaram de maneira significativa com a sobrevida (). Ainda, o risco relativo foi de 2,68 para o RPA, de 0,68 para o SIR e de 0,40 para o BS-BM (com intervalos de confiança de 95% variando de 1,67 a 4,29 para o RPA, de 0,58 a 0,79 para o SIR e de 0,28 a 0,57 para o BS-BM, respectivamente). Quando comparados o RPA e o SIR, escores de 0 a 3 se mostraram mais específicos e com sensibilidade similar ao RPA 3 na identificação de pacientes com sobrevida menor. CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

10 Fator prognóstico TABELA 3 Níveis de significância (p) para fatores prognósticos para sobrevida. Análise uni-variada Idade p = 0,007 p < 0,04 KPS p < 0,01 p < 0,009 p = 0,00002 Histologia do tumor primário Estado da doença extracraniana* Número de metástases cerebrais Volume da maior metástase cerebral p < 0,06**** p = 0,02 p = 0,041 p < 0,08**** p = 0,04 p = 0,058**** p < 0,02 p < 0,001 p = 0,03 p = 0,003 p = 0,009 Tempo p < 0,05 p = 0,001 Análise multivariada p = 0,002 p < 0,01 p < 0,0002 p = 0,0001 p = 0,0002 p = 0,002 p = 0,008 p = 0,008 p < 0,02 p < 0,01 p = 0,0012 p = 0,009 Publicação Alexander III E et al. 1995 Patchell RA et al. 1990 NoordijK EM et al. 1994 Auchter RM et al. 1996 Boyd TS et al. 1999 Cho KH et al. 1998 Joseph J et al 1996 Flickinger JC et al. 1994 Schomas DA et al. 2005 Auchter RM et al. 1996 Engenhart R et al. 1993 Alexander III E et al. 1995 Breneman JC et al. 1996 Shirato H et al. 1997 Kim YS et al. 1997 Boyd TS et al. 1999 Schomas et al. 2005 Patchell RA et al. 1990 Cho KH et al. 1998 Joseph J et. al 1996 Breneman JC et al. 1996 Cho KH et al. 1998 Joseph J et. al 1996 Kim YS et al. 1997 Cho KH et al. 1998 Buatti JM et al. 1995 N o de pacientes RCT p = 0,008 Flickinger JC et al. 1994 116 Sintomas neurológicos p = 0,006 p < 0,007 - Kim YS et al. 1997 Sexo*** p = 0,01 Schomas DA et al. 2005 80 *Sítios primário ou metastáticos; **Tempo entre o diagnóstico inicial e o aparecimento de metástases cerebrais (correlação direta); ***Sexo feminino = melhor; ****Variáveis com valores próximos da significância estatística (0,5 < p < 0,8). 248 48 66 122 122 73 120 116 80 122 69 248 84 44 77 122 80 48 73 120 84 73 120 77 73 25 77 Entretanto, embora sejam bastante instigantes as análises relatadas anteriormente, deve-se ressaltar que tanto o RPA quanto o SIR podem ser alvos de eventuais críticas. Mesmo considerando-se o RPA um padrão como sistema de estadiamento para metástases cerebrais, uma falha potencial na sua concepção pode ser notada: a utilização do KPS como único fator prognóstico definidor de uma das classes 3 desse escore possibilita agrupar conjuntamente um grupo heterogêneo de pacientes. A aplicação do escore KPS na avaliação clínica dos pacientes está intimamente relacionada à interpretação de uma escala preestabelecida em único momento da evolução clínica do paciente e, por conseguinte, susceptível a vieses por possíveis erros de interpretação do observador ou por um momento desfavorável do paciente. Por exemplo, freqüentemente pacientes portadores de metástases cerebrais têm este diagnóstico feito após quadros agudos neurológicos deficitários que implicam em CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W Fatores prognósticos e

11 um KPS reduzido (< 70). Com cuidados clínicos gerais (uso de corticosteróide ou drogas anticonvulsivantes), usualmente há a recuperação clínica significativa e que, mesmo não duradoura e de longo prazo, estadia este paciente em classes distintas do RPA (3, 1 ou 2). Em relação ao SIR, apesar de critérios mais restritos, com uso de maior número de fatores prognósticos em seu escore, certamente falta-lhe ainda uma confirmação mais ampla de sua capacidade de estadiamento, de modo semelhante ao RPA 44, com sua aplicação em grandes séries (multiinstitucionais) de pacientes portadores de metástases e tratados com as diversas terapêuticas disponíveis, e não apenas a RC. Conclusão O desenvolvimento de metástases cerebrais no paciente com câncer é um evento altamente prevalente na prática oncológica rotineira. A despeito do alto risco associado de morte, novas terapias podem ser oferecidas visando não apenas melhorar a qualidade de vida, mas também um eventual aumento de sua sobrevida. A escolha correta dessas terapias passa necessariamente pela avaliação global e não apenas pela simples observação dos resultados de exames de imagem do paciente recém-diagnosticado com metástases cerebrais. Portanto, muito além da detecção e da contagem do número dessas ao negatoscópio, a utilização de sistema de estadiamento mais abrangente e baseado na análise de fatores prognósticos relevantes é a chave para a assistência terapêutica mais adequada e potencialmente benéfica ao paciente, independentemente da escolha pessoal de qual sistema a ser utilizado. Referências bibliográficas 1. ALEXANDER E 3 rd, MORIARTY TM, DAVIS RB, WEN PY, FINE HA, BLACK PM, KOOY HM: LOEFFLER JS. Stereotactic radiosurgery for the definitive, noninvasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst 87:34-40, 1995. 2. AMERICAN JOINT COMISSION ON STAGING OF CAN- CER: Manual for staging of cancer. 5th ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1997. 3. 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