LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA E LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS SÃO PAULO, JUNHO DE 2009
LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS (HAIRY CELL LEUKEMIA) Bouroncle BA et al Leukemic reticuloendotheliosis, Blood 13:609-630, 1958 Schrek and Donnelly- Hairy cells, Blood 27:199-211,1966 Rosenthal RL- Reticular cell leukemia, 1952 paper rejected Rosenthal RL N Y State J Med. 69:422-9. 1969
Quadro clínico e laboratorial 2% das neoplasias linfóides Idade mediana ao diagnóstico: 55 anos Relação M:F = 5:1 Fadiga Esplenomegalia volumosa Hepatomegalia em 50% dos casos Adenomegalia é rara Pancitopenia, monocitopenia
Critérios para o diagnóstico de tricoleucemia Obrigatórios Célula típica no sangue ou na medula óssea Reação da fosfatase ácida tartarato resistente Confirmatórios Biópsia de medula óssea mostrando o infiltrado por células HCL e fibrose de reticulina Imunofenótipo típico: proliferação B monoclonal com CD11c +, CD25 + CD103 +, CD123+ e
Complexos ribosomos-lamelar
FOSFATASE ÁCIDA TARTARATO RESISTENTE TRAP
CD20+++, CD22+ CD11c+ CD123+ CD25+ CD103+
Diagnóstico diferencial entre HCL, HCL-variante e linfoma esplênico de célula vilosas (LECV) HCL-v CD25-, CD103-, CD123- CD11c-, CD25-, HC2- anexina A1-, TRAP- LECV Linfocitose, monócitos Pontuação * HCL HCL variante LECV 4 87% 0 0 3 11% 0 0 2 2% 44% 22% 1 0 44% 55% 0 0 2% 23% Um ponto para cada marcador positivo: CD11c +, CD25 +, HC2 + e CD103 + ; o número de pontos possíveis varia de 0 a 4
Biópsia de medula óssea FRIED EGG RETICULINA
Immunohistochemistry: DBA44, anexina A1, TRAP, CD20, CD11c MO MO CD123 DBA44 (CD72) MO FÍGADO ANEXINA A1 +cs mieloides ANEXINA A1 Importante para doença residual mínima
BAÇO
Tratamento da Hairy cell leukemia Esplenectomia, 1958 Interferon α, 1984 Pentostatina (DCF), 1987 Cladribina (2-clorodeoxiadenosina), 1990 Rituximabe, 2000 Anti-CD22
RC: 42-89% RC: 50-98%
(CD20++++)
Análogos das purinas
Cladribina (2CDA) Pentosta tina Rituximabe INF-α Esplenectomia Remissão 50-98% 42-89% 10-54 5-32 0 completa (%) 87-100% Remissão 4-15 7-24 13% 52-70 40-70. parcial (%) Sobr livre de 70-90 70-90 20-30 baixa 0 doença aos 5 anos (%) Comentários Pode ser usada nos casos resistentes a pentostatina Pode ser usada nos casos resistentes ao 2-CDA Usado em combinação com 2CDA ou pentostatina; RC 87-100% Não é mais usado. Uso por 3 meses antes dos análogos das purinas Não é tratamento de escolha, mas pode beneficiar casos com esplenomegalia >10 cm e MO pouco infiltrada 2CDA 0,14 mg/kg EV, dia,5 dias-repetir ciclo,após 4-6 meses, quando RP; pentostatina 4 mg/m 2, EV, cada 2 semanas, 6, meses; RTx 375 mg/m2 semana x 8 semanas, IFN 3.10 6 U, 3 x semana, 1 ano
2CDA 0,14 mg/kg EV, dia,5 dias;repetir ciclo,após 4-6 meses, quando RP
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
Leucemia linfocítica crônica é doença do idoso 3% 25% 20-54 anos 55-64 anos >65 anos 72%
Critérios diagnósticos da LLC >5.000 linfócitos/µl (NCI Working Group) (1996) 5.000/µl linfócitos B, por pelo menos 3 meses (NCI Working Group, updated 2008) e precisa ser confirmada por citometria de fluxo CD20fraco, CD5+, CD19+, CD23+, mig±, CD79b± -Citopenia causada por infiltração de MO define LLC independente do número de linfócitos no SP ou de adenomegalia Linfoma linfocítico de pequenas células: adenomegalia, ausência de citopenia causada por infiltração de MO, e <5.000/ul linfócitos B no SP Linfocitose B monoclonal <5.000/ul linfócitos B no SP, sem infiltração de MO, organomegalia ou citopenia Infiltração da MO por > 30% de linfócitos maduros não é mais requisito para diagnóstico, mas é recomendado antes do início da terapia.
LLC típica LLC com morfologia atípica Sombras nucleares LLC/PL (>10 - <55) J Clin Pathol. 1989 Jun;42(6):567-84
Presença de sombras nucleares ocorre em doenças linfoproliferativas crônicas e não apenas na LLC 90 CLL CLD Smudge Cells (%) 75 60 45 30 15 0 CLL CLD Matos et al, 2009 Figure 1. Median (horizontal bars) of percentage of smudge cells between chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B-cell chronic lymphoproliferative diseases (CLD).
CD5+ SIg+ CLL CD23++ CD19+ FMC-7-/+ CD20+ CD22-/+
Five Markers Used for CLL Score* Marker Reactivity CD5 + Exceções Neg em 7% LLC Neg em 5% manto Pos em 30% LZME CD23 + SmIg ± (weak) Neg em 5% LLC Pos em 15% manto Pos em 20% LZME FMC7-1 CD79b -/ ± 1 * Matutes et al (1994)
-LLC 87% dos casos tem pontuação 4 ou 5; 10% pontuação 3 3% pontuação 2 <1% pontuação 0 ou 1 Pontuação 0, 1 ou 2: 4% -Linfomas não Hodgkin em fase leucêmica <1% tem pontuação 4 ou 5 Pontuação 0, 1 ou 2: 95% 73% pontuação 0 ou 1 23% pontuação 2 4% pontuação 3 <1% pontuação 4 ou 5. Problema: score 3
FATORES PROGNÓSTICOS
Sistema de Rai para o estadiamento da leucemia linfocítica crônica (1975) Estádio 0 Características clínicas Sobrevida mediana Linfocitose no sangue e medula óssea (> 40% das células nucleadas) (meses) > 150 I II III Linfocitose + linfadenomegalia (localizada ou generalizada, gânglios pequenos ou volumosos) Linfocitose + esplenomegalia e/ou hepatomegalia (gânglios normais ou aumentados) Linfocitose + anemia (hemoglobina < 11 g/dl) 101 71 19 IV Linfocitose + trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µl). (Anemia e aumento de gânglios, fígado e baço podem ou não estar presentes) 19 Blood 46:219-234, 1975
Rai, 1975 Stresa, outubro 2003
1981
Sistema de Binet para o estadiamento da leucemia linfocítica crônica (1981) Estádio A B C Características clínicas Menos de três áreas de envolvimento linfóide*, sem anemia ou trombocitopenia Três ou mais áreas de envolvimento linfóide, sem anemia ou trombocitopenia Hemoglobina 10g/dl ou plaquetas 100.000/µl Sobrevida mediana/anos > 10 (60%) 5 (30%) 2 (10%) * áreas de envolvimento linfóide: gânglios cervicais, axilares e inguinais (unilateral ou bilateral); fígado e baço. Cancer 48: 198-206, 1981
CLL: Cytogenetic Risk Factors Prognostic Outlook 100 Válidos também para Binet A Patients surviving (%) 80 60 40 11q deletion 12q trisomy 13q deletion 20 ~7-14% 0 pacientes 0 ao 24 17p (p53) deletion 48 72 96 120 144 Normal 168 diagnóstico Months Döhner H et al., N Engl J Med 2000;343:1910 1916
CLL: SURVIVAL BASED on IgVH MUTATION STATUS and CD38 EXPRESSION among RAI INTERMEDIATE RISK Válido para Binet A, B e C Damle et al. Blood 1999;94:1840
Percentagem de casos com ou sem mutação em neoplasias linfóides
IgV genes mutational pattern and 11q- and 17pchromosomal abnormalities and prognosis (Courtesy H. Dohner) Mutated (n = 88) % survival Unmutated 11q- or 17p- (n = 48) Unmutated No 11q- or 17p- (n = 75) Survival time in months
<20% >20%
l1 CLL: Prognostic Factors Conventional and New LOW RISK (OS > 15 yrs) HIGH RISK (OS < 5 yrs) Clinical stages A, O, I B, C, II-IV Lymphocyte count Low High Marrow infiltration Low Diffuse Morphology Typical Atypical LDT > 12 months 12 months Serum markers * Normal Increased Cytogenetics Normal, del13q del17p, del11q, +12 IgV H mutations CD38 ZAP-70 Mutated < 30% < 20% Unmutated > 30% > 20% * ß2-M, scd23, TK, LDH Adapted from Montserrat et al
Slide 44 l1 Author query: Should serum markers be in the table twice? lalder; 06/05/2007
IWCLL recommendations regarding pre-treatment evaluation in CLL 2008 Generalpractice Clinicaltrials History and physical, PS always always Blood and differential count always always Immunophenotype (Matutes) always always Serum chemistry, Coombs, Ig always always Chest X-ray always always Cytogenetics (FISH) Desirable!!!! always IgVH, ZAP-70, CD38 Not mandatory always
LLC: A história dos 3 terços Um terço dos pacientes nunca requerem tratamento e morrem de causas não relacionadas com a LLC Em outro 1/3 uma fase indolente é seguida pela progressão da doença, o tratamento é necessário e frequentemente os pacientes morrem de causas relacionadas a LLC No 1/3 restante os pacientes tem uma doença agressiva desde o início, necessitam tratamento imediato e a maioria morre de causas relacionadas a LLC
LLC: quando tratar? Situação atual: doença incurável
IWCLL recommendations for treatment in CLL (2008) Clinical practice Clinical trials Rai 0 and Binet A No* Only if RQ Rai I and II and Binet B Possible* Possible Rai III and IV and Binet C Yes Yes *Active or progressive disease Yes Yes No active or progressive disease No Only if RQ
Doença ativa (pelo menos 1) Insuficiência medular caracterizada pelo desenvolvimento ou piora da anemia e/ou trombocitopenia Esplenomegalia >6cm ou progressiva ou sintomática Adenopatia volumosa (>10 cm no maior diametro) ou progressiva ou sintomática Linfocitose progressiva com aumento 50% em 2 meses ou duplicaçao em <6meses Citopenia autoimune Sintomas constitucionais (fadiga, perda de peso, sudorese noturna, febre) Obs: hipogamaglobulinemia, pico monoclonal e valores de linfocitose não são considerados como critério de doença ativa
CLL : which patients should be treated? Stage A patients Current status -Should not be treated unless they become symptomatic and/or progress towards more avanced stage (stages B or C) -Half of them do not need any specific treatment with a median follow up over 10 years -No benefit of early intervention. with chlorambucil! Stage B patients - Usually thought to require specific therapy Dighiero et al., NEJM 1998, 338 : 1506-14 Stage C patients -Require immediate cytostatic treatment / except those with immune mediated cytopenia (steroids)
PROGNOSTIC STRATIFICATION ACCORDING TO BINET AND NEW BIOLOGICAL MARKERS (Dighiero and Hamblin; Lancet: 2008) Prognostic groups % of patients Median survival Mutated stage A 43% 75% 144 mo. surv. Treatment indication Wait and watch (W&W), until progression Unmutated stage A 20% 97 mo. W&W or early treatment? Mutated stages B+C 10% 120 mo. W&W or early treatment? Unmutated stages B+C 17p deletion whatever the stage and Ig status 20% 78 months Early treatment 7% 36 months Early treatment and if possible intensive unconventional treatment
Stage A / CLL7 trial (FCG CLL/WM & GCLLSG) Patients Study design Sponsor Stage A / diagnosis < 1 y Randomized Phase III FCG-CLL and GCG-CLL!!! Aim Prognostic factors Treatment To evaluate early treatment in stage A with a poor prognosis ( 25% of stage A) EFS At least 2 of the 4 following criteria:. Unmutated VH. del11q and/or del17p and /or trisomy12. Doubling time < 12 months. High levelof Thymidine kinase [Fludarabine/cyclophosphamide + Rituximab ] x 6 cycles versus WαW Number of patients 600 patients (300 in France and 300 in Germany) 150 patients with poor prognostic (75 in France et 75 in Germany)
LLC: como tratar?
Purine analogs in CLL (randomized trials) CR PR OS CR PR OS Raiet al (FDR vs CB ) 20% 43% 66mo 4% 33% 56mo Leporrier et al ( FDR vs ChOP) 41% (CHR) 34% 74mo 30% (CHR) 43% 68mo Robak et al( 2--CDA vs CB+Pr) 47% 40% 78% (2yr) 12% 46% 82% (2yr)
Progressos no tratamento da LLC, 2000-2007 Droga n RC TTP Sobrevida (meses) (meses) Rai CLB 181 4% 14 56 2000 F 170 20 25 66 Eichhorst, 2006 F 182 7 20? F+C 180 24 48? Keating 2005 FC+R 224 70 >48? MONOTERAPIA POLIQUIMIOTERAPIA QUIMIOIMUNOTERAPIA
First line treatment of CLL: CLL8 (n=817) FCR FC Fludarabine 25mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 Cycles Cyclophosphamide 250 mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 Cycles + Rituximab Cycle 1: 375 mg/m 2, d 0 Cycles 2-6: 500 mg/m 2, d 1 Fludarabine 25mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 Cycles Cyclophosphamide 250 mg/m 2, i.v., d 1-3, max. 6 Cycles
FC vs FCR (GCLL-8 TRIAL) Hallek et al: ASH 2008, Abstract 325 FCR FC p value Patients 408 409 PFS (2 years) 76.6% 62.3% 0.0001 Response rates 95% 88% 0.001 Complete response rates 52% 27% 0.0001 OS (2 years) 91% 88% 0.18 Hematological toxicity 55% 39% 0.0001
First- line treatments : chemoimmunotherapy FCR (Keating 2005 TAM Blood 2008) Overall response rate CR Median PFS 95% 70% 80 m negative MRD 82% of CR* 42% of CR** R-FCM ( Bosch 2007) 98% 77% NA 37%- 57% of CR PCR ( Kay 2007) 91% 41% 34 m 73% of CR* FCM ( Bosch 2008) 90% 64% 37 m 40% of CR PR (Yunus 2003) 50% 41% NA NA FR ( Byrd 2003) 90% 20-40% 24 m <5% CLL-8 : RFC > FC ( PFS) F: fludarabine, C: cyclophosphamide, M: mitoxantrone, P: pentostatine, R: rituximab * Two colour MRD, ** PCR MRD
EBMT consenso: indicações para transplante alogênico na LLC para pacientes jovens Não resposta ou progressão precoce (<12 meses) após monoterapia com análogos das purinas Progressão precoce após F+ ou transplante autólogo (<24 meses) Mutação do p53 ou del(17p) com indicação de tratamento Sempre dentro de estudos clínicos!!!
Tratamento da LLC com del(17p) 7-14% dos casos de LLC Valem as recomendações do NCI 2008 (estágios A, B, C) Não respondem aos esquemas com análogos das purinas (não ocorre apoptose), que podem ser deletérios. Alemtuzumab: 43% ORR High MP: 77% ORR HighMP+Campath 100% OR (60% RC) Flavopiridol: 42% de RP Transplante MO alogênico; preferentemente em remissão
ALLOGENEIC SCT for 17p-CLL in 44 patients: EBMT SURVEY 3-yr OS 52% 3-yr PFS 44% TRM: 27% Median Follow Up: 23 Mo(2-90) Schetelig et al., ASH, 2007
Classificação e tratamento de pacientes com LLC Binet C ou Rai II,IV baseada numa avaliação geriátrica Grupo 1 Completamente independente Sem co-morbidade Expectativa de vida normal Grupo 2 Somewhat impaired Grupo 3 Gravemente comprometido Elevada co-morbidade Redução da expectativa de vida Go go Terapia intensiva FC, R-FC, Tx Remissões de longa duração. Cura? Slow go Terapia leve: CLB, F- monoterapia Controle dos sintomas No go Cuidados paliativos Oncologist 5:224-237,2000
Linfocitose B monoclonal < 5.000/ul de linfócitos B, sem adenomegalia, organomegalia ou citopenia
LINFOCITOSE DE CÉLULAS B MONOCLONAL Populações normais: 0,14 a 5,5% Jack et al >40 anos: 0,5 a 2% Vogt et al >45 anos: 0,7% Slade et al: 0,6% Rawstron et al: 0,3% (<40 anos) 5,2% (>60 anos) Ghia et al >60 anos: 3,8% (κ:λ) 5,5% Rachel et al adultos: 0,14% Evolução clínica desconhecida pois as amostras estudadas eram anônimas.
FAMILIARES SAUDÁVEIS DE PACIENTES COM LLC FAMILIAR Rawstron et al (2002): 12,3% 21 famílias / 59 indivíduos / 8 casos Marti et al (2003): 18,5% 9 famílias / 33 indivíduos / 6 casos Evolução desconhecida Importância prática: testar presença do clone em possíveis doadores de MO!!!
Distribuição por Sexo e Idade n= 171 (43 famílias) Female Number of Individuals 50 Male 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 < 18 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 > 80 Age Groups Matos DM, Falcão RP, EHA 2009
Prevalência da LBM em familiares de LLC esporádica Global: 8 casos de LBM em 171 indivíduos, 43 famílias = 4,6% (2,7% N; 12,3% F). Abaixo de 40 anos -0 casos/54 indivíduos= 0% (0,3% N; 11,8%F) Entre 40-60 anos: 3 casos/85 indivíduos= 3,5% (2,1% N; 10% F) Acima de 60 anos: 5 casos/32 indivíduos= 15,6%. (5,2% N; 12,3% F) Matos DM. Et al, EHA 2009
A HISTÓRIA NATURAL DA LINFOCITOSE B MONOCLONAL Rawston AC et al, NEJM, August 7, 2008 2.228 pacientes sem adenopatia, linfocitose B monoclonal <5.000/uL, <30% linfócitos MO 185 pacientes seguidos por 6,7 anos (mediana) 28% linfocitose progressiva; 15% desenvolveram LLC progressiva 7% necessitaram tratamento (1,1 a 10,1 anos) 34% morreram, mas apenas 4 mortes devidas a LLC Taxa de progressão para LLC foi de 1,1%/ano Relação semelhante a existente entre gamopatia monoclonal de signicado indeterminado (GMSI) e MM
Obrigado!!!