FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO FÁRMACOS QUE ATUAM NOS SISTEMAS NERVOSOS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO

1 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO FÁRMACOS QUE ATUAM NOS SISTEMAS NERVOSOS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO Prof. Dr. Eric Schmidt Rondon Campo Grande, 2011

2 Sumário 1. INTRODUÇÃO... 3 2. ANATOMOFISIOLOGIA... 3 2.1. SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO... 3 2.1.1. Neurônio pré-ganglionar... 3 2.1.2. Neurônio pós-ganglionar... 4 2.2. SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO... 4 2.2.1. Neurônio Pré-ganglionar... 4 2.2.2. Neurônio Pós-ganglionar... 4 3. NEUROTRANSMISSORES... 4 3.1. Sistema Nervoso Simpático... 4 3.2. Sistema Nervoso Parassimpático... 4 4. RECEPTORES... 5 4.1. Adrenérgicos... 5 4.2. Colinérgicos... 5 5. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS... 6 5.1. AGONISTAS ADRENÉRGICOS... 6 5.1.1. Catecolaminas... 6 5.2. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS... 9 5.2.1. Antagonistas α adrenérgicos... 9 5.2.2. Antagonistas β adrenérgicos... 10 6. FÁRMACOS COLINÉRGICOS... 11 6.1. AGONISTAS MUSCARÍNICOS... 11 6.2. AGONISTAS NICOTÍNICOS... 12 6.3. AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRETOS... 12 6.3.1. Efeitos farmacológicos... 13 6.4. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS... 15 6.5. ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS... 16 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 17 ANEXO 1: RECEPTORES DO SNA E OS EFEITOS QUE PRODUZEM... 18

3 1. Introdução O Sistema nervoso somático inerva a musculatura esquelética e controla as funções motoras do organismo. Os axônios se originam na medula espinhal e liberam o neurotransmissor acetilcolina (ACh) na junção neuromuscular. Considerando que a ACh também atua como neurotransmissor no Sistema Nervos Autônomo (SNA), algumas drogas podem afetar ambos os sistemas. As doenças primárias do SNA são, relativamente, raras. Contudo, várias porções deste sistema respondem ao uso de drogas, modificando a função de órgãos e desta forma permitindo a intervenção farmacológica em diversas doenças. 2. Anatomofisiologia Há dois neurônios envolvidos no processo de transmissão no SNA. O primeiro, pré-ganglionar, se origina no SNC e faz sinapse em um gânglio fora do SNC. O segundo, pós-ganglionar, inerva o tecido alvo (efetor). O SNA autônomo está dividido em Simpático e Parassimpático. 2.1. Sistema Nervoso Simpático 2.1.1. Neurônio pré-ganglionar Origem: porções torácica ou lombar da medula espinhal Término: gânglios para-vertebrais ou pré-vertebrais. Inerva diretamente a medula adrenal (responde como se fosse um gânglio).

4 2.1.2. Neurônio pós-ganglionar Origem: gânglios Término: tecido efetor 2.2. Sistema Nervoso Parassimpático 2.2.1. Neurônio Pré-ganglionar Origem: mesencéfalo, bulbo ou porção sacral da medula espinhal. Término: neurônios pós-ganglionares. Neste caso localizado no tecido efetor ou próximo a ele. 2.2.2. Neurônio Pós-ganglionar Inervam o tecido 3. Neurotransmissores São as substâncias que transmitem os impulsos através das sinapses. 3.1. Sistema Nervoso Simpático Os neurônios pré-ganglionares liberam ACh sobre os receptores nicotínicos dos neurônios pós-ganglionares ou da adrenal. Os neurônios pós-ganglionares liberam norepinefrina sobre os receptores adrenérgicos (adrenoceptores) do tecido efetor. A medula adrenal libera adrenalina na corrente sanguínea. 3.2. Sistema Nervoso Parassimpático Os neurônios pré-ganglionares liberam ACh sobre os receptores nicotínicos dos neurônios pós-ganglionares.

5 Os neurônios pós-ganglionares liberam ACh sobre receptores muscarínicos no tecido efetor 4. Receptores 4.1. Adrenérgicos Medeiam os efeitos da norepinefrina e da epinefrina. α-adrenoceptores: α 1 e α 2. β-adrenoceptores: β 1, β 2 e β 3. 4.2. Colinérgicos Medeiam os efeitos da ACh. Eles são muscarínicos ou nicotínicos denominação originária do alcaloide vegetal responsável pelos efeitos fisiológicos de fungos venenosos ou tabaco, respectivamente. Muscarínico: M 1, M 2, M 3. Nicotínico: N 1 e N 2.

6 5. Fármacos Adrenérgicos 5.1. Agonistas adrenérgicos 5.1.1. Catecolaminas As aminas simpatomiméticas são substâncias endógenas que servem como hormônios e neurotransmissores. Também são usadas terapeuticamente como fármacos. Pertencem a este grupo a epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) e a dopamina. Farmacodinâmica A epinefrina é um agonista de todos adrenoceptores. A norepinefrina é um agonista dos adrenoceptores α 1, α 2 e β 1. Apresenta pouca ação sobre os receptores β 2. A dopamina promove a liberação de norepinefrina de neurônios adrenérgicos que ativam seus receptores. Além disso, atua também sobre os receptores para dopamina D 1 e D 2. Os receptores dopaminérgicos D 1 vasculares estão presentes na circulação coronariana, mesentérica e renal. São ativados por baixas concentrações de dopamina e produzem vasodilatação bloqueada por antagonistas específicos da dopamina (ex. haloperidol). Os receptores dopaminérgicos D 2 encontram-se em gânglios, na adrenal e em certas áreas do SNC. Estão acoplados à proteína G e inibem a adenilato ciclase. O aumento de sua atividade no SNC é o principal modelo neuroquímico para explicar a esquizofrenia em humanos. Farmacocinética As catecolaminas são pouco absorvidas por via oral. A absorção por via subcutânea é lenta devido à vasoconstricção que provocam

7 por sua ação agonista em receptores α 1. São absorvidas do trato respiratório quando inaladas. Os mecanismos de inativação de catecolaminas já foram abordados. Os metabólitos são excretados na urina. Efeitos farmacológicos Dependerão da afinidade do agonista pelo receptor, do número de receptores e da eficácia do agonista. Epinefrina Aumento do fluxo sanguíneo na musculatura esquelética pela ativação de β 2 com o aumento da dose ocorre redução do fluxo (estímulo sobre α); Aumento da força (efeito inotrópico positivo) e da frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo) pela ativação de β 1 ; Vasoconstricção com aumento da dose pela ativação dos adrenoceptores α. Neste caso há redução do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética; Aumento do potencial para arritmias (efeito arritmogênico); Diminuição da eficiência do miocárdio pelo aumento do consumo de oxigênio. Norepinefrina Produz todos os efeitos da epinefrina, mediados pelos receptores α 1, α 2 e β 1 com as seguintes exceções: Não relaxa os vasos sanguíneos esqueléticos, pois, possui ação fraca sobre β 2 e por isso aumenta a pressão sanguínea média. A ativação de barorreceptores e o reflexo vagal ocorrem em doses menores que os da epinefrina.

8 Dopamina Tem efeitos farmacológicos únicos. A liberação de norepinefrina das terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas pela dopamina contribui para seus efeitos farmacológicos. A ativação de receptores D ¹ causa vasodilatação renal resultando no aumento da taxa de filtração glomerular e aumento no fluxo sanguíneo renal; A ativação de receptores D ² no SNC diminui a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. Entretanto a dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica íntegra; A ativação dos receptores β 1 que ocorre em concentrações um pouco mais elevadas leva ao efeito inotrópico positivo no coração; Em concentrações muito altas ocorre vasoconstricção pela ativação de α1. Usos terapêuticos Epinefrina Redução do broncoespasmo; Tratamento de reações anafiláticas; Em associação com anestésicos locais para reduzir a absorção destes aumentando o tempo de duração da anestesia e reduzindo os efeitos colaterais sistêmicos; Controle de hemorragias localizadas como medicação tópica; Ressuscitação cardio-cérebro-pulmonar. Norepinefrina Correção da hipotensão, sobretudo a relacionada à anestesia espinhal; Promove vasoconstricção renal e mesentérica, efeitos que limitam seu uso em situações de choque

9 Dopamina Choque cardiogênico; Choque séptico; Insuficiência Cardíaca Aguda. 5.2. Antagonistas adrenérgicos 5.2.1. Antagonistas α adrenérgicos Fenoxibenzamina Quanto à farmacodinâmica, a fenoxibenzamina liga-se ao receptor de forma irreversível. Tem maior afinidade pelos receptores α 1 que pelos α 2. Causa hipotensão pela redução da resistência vascular periférica e a frequência cardíaca pode aumentar, por ação reflexa, pela ativação dos barorreceptores. Pode bloquear a dilatação pupilar. É utilizada em pacientes portadores de feocromocitoma que são tumores, geralmente, benignos formados por células cromafins produtoras de substâncias adrenérgicas. Estes tumores provocam quadros de hipertensão arterial, potencialmente fatais. Como efeitos adversos, a fenoxibenzamina, pode provocar hipotensão, rubor, taquicardia, congestão nasal e impotência. Ioimbina É um fármaco antagonista competitivo dos adrenoceptores α 2. Os receptores α 2 inibem a liberação de insulina, portanto este fármaco aumenta os níveis séricos deste hormônio. Outros efeitos são o aumento da estimulação do SNC, da frequência cardíaca e da pressão arterial. Em humanos é uma droga não utilizada clinicamente. É considerada afrodisíaca. Em medicina veterinária, é utilizada na

10 reversão dos efeitos da xilazina e do amitraz, drogas com ação alfa 2 agonista. 5.2.2. Antagonistas β adrenérgicos Propranolol É um bloqueador competitivo inespecífico (bloqueia β 1 e β 2 ). Este fármaco, quando administrado por via oral, é bem absorvido, mas sofre um consistente efeito de primeira passagem que reduz significativamente a sua biodisponibilidade sistêmica. A sua biotransformação é rápida e ocorre no fígado. Provoca a redução da frequência cardíaca, deprime a condução atrioventricular, diminui o débito cardíaco, diminui a demanda cardíaca por oxigênio e aumenta a resistência das vias aéreas. É utilizado na correção de arritmias (taquicardias ventriculares, complexos atriais e ventriculares prematuros). Quando o propranolol é utilizado por períodos prolongados, há um aumento no número de receptores β e consequente aumento de sensibilização (up-regulation) do tecido. A suspensão súbita da terapia pode provocar estimulação excessiva de receptores β exacerbando os sinais clínicos da doença. É contraindicado em pacientes asmáticos pela possibilidade de causar broncoespasmo, também não deve ser usado em pacientes com insuficiência cardíaca e/ou insuficiência hepática.

11 6. Fármacos colinérgicos 6.1. Agonistas muscarínicos Atualmente, duas drogas apresentam uso clínico: o betanecol e a pilocarpina. A farmacologia destas drogas corresponde à esperada para o grupo, sendo descrita a seguir. Como efeitos farmacológicos, no coração, as ações são similares aos da estimulação vagal, ocorrendo redução da pressão sanguínea sistêmica. Os mecanismos possíveis para estes efeitos incluem as ações cronotrópica negativa, a redução do débito cardíaco e a vasodilatação. Os efeitos sobre o miocárdio são, sobretudo, ao nível atrial, visto que os ventrículos possuem uma inervação parassimpática escassa e, portanto, baixa sensibilidade aos agonistas muscarínicos. A vasodilatação é de pouca importância, pois a maioria dos vasos periféricos não tem inervação colinérgica. Parece ser predominantemente provocada pela interação com receptores muscarínicos nas células endoteliais levando à síntese e liberação de óxido nítrico que inicia o relaxamento do músculo liso vascular. A estimulação de receptores muscarínicos aumenta a motilidade gastrintestinal e as secreções salivar e lacrimal. Os agonistas muscarínicos com a capacidade de penetrar a barreira hematoencefálica produzem efeitos centrais acentuados tremor, hipotermia, aumento da atividade locomotora e melhora na cognição devido, principalmente, à ativação de receptores M 1 no cérebro. Estão sendo desenvolvidos agonistas M 1 seletivos para um possível uso no tratamento da demência. O betanecol é utilizado no tratamento da retenção urinária não obstrutiva (funcional) aguda pós-operatória e pós-parto e da retenção urinária causada pela atonia neurogênica da bexiga. Pode também estimular a motilidade gastroentérica e por atuar,

12 predominantemente, em receptores M 3 exerce pouco efeito sobre o coração. A pilocarpina é utilizada no tratamento do glaucoma sob a forma de gotas oftálmicas. Provoca miose e reduz a pressão intraglobular no glaucoma. 6.2. Agonistas nicotínicos Estes fármacos afetam, em sua maioria, tanto os receptores ganglionares quanto os da placa motora, porém a nicotina, a lobelina e o dimetilfenilpiperazínio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios. Essas substâncias não são usadas clinicamente, apresentando-se úteis apenas como instrumentos experimentais. 6.3. Agonistas colinérgicos indiretos Objetivando facilitar a compreensão da farmacodinâmica destes agentes, faz-se necessário uma breve revisão sobre as colinesterases. Colinesterases As colinesterases podem ser de dois tipos conforme sua especificidade para o substrato e a distribuição corporal. Assim, a colinesterase presente no SNC (medula espinal), nas fibras pré-ganglionares do SNA, nas fibras motoras somáticas que inervam as glândulas sudoríparas e na membrana dos eritrócitos, possui maior afinidade pela ACh, sendo denominada acetilconinesterase, colinesterase verdadeira ou eritrocitária. A colinesterase plasmática ou pseudocolinesterase ou buririlcolinesterase é, principalmente, sintetizada no fígado e apresenta maior afinidade pela hidrólise dos análagos da colina. A AChE possui dois centros ativos: o sítio aniônico e o sítio esterásico. Cada um se liga especificamente a diferentes porções da molécula de ACh. Assim, o nitrogênio quaternário (N + ) da ACh se liga ao sítio aniônico da AChE através de ligações eletrostáticas; enquanto a porção carboxil do éster acetil da ACh se liga, covalentemente, ao sítio esterásico.

13 Os agonistas colinérgicos indiretos (ACI) atuam prevenindo a hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), causando o aumento das respostas nicotínicas e muscarínicas. Foram divididos em dois grupos: os inibidores reversíveis e os inibidores irreversíveis das colinesterases. Dentre os inibidores reversíveis destacam-se os inseticidas do grupo dos carbamatos; a fisostigmina (ou eserina); a neostigmina, a piridostigmina e o ambenônio e o edrofônio. O grupo formado pelos inibidores irreversíveis têm a classe de inseticidas organofosforados como representantes. Os efeitos dos ACI podem ser, parcialmente, antagonizados pela atropina (redução dos efeitos muscarínicos). As oximas (pralidoxima, 2-PAM) são utilizadas como antídotos dos inibidores irreversíveis (ex. organofosforados) por se ligarem ao sítio aniônico das colinesterases deslocando a ligação destes junto ao sítio esterásico, estabelecendo a ligação oxima-organofosforado, reativando a enzima. Entretanto, as oximas não podem ser utilizadas como antídotos dos inibidores reversíveis da AChE (ex. carbamatos). Os carbamatos interagem com os sítios esterásico e aniônico da AChE. As oximas, por sua vez, ligam-se ao sítio aniônico da AChE. Portanto, as oximas não encontram no complexo carbamato+ache a ligação aniônica livre, pela qual tem afinidade. Consequentemente, acabam interagindo com moléculas AChE ativas (não ligadas ao inibidor), inativando-as. Desta forma, reduzem ainda mais a degradação da acetilcolina. 6.3.1. Efeitos farmacológicos Considerando o sistema nervoso voluntário, os ACI produzem aumento da contração da musculatura esquelética. Observa-se excitação assincrônica e fibrilação das fibras musculares. Com a

14 inibição suficiente da AChE, a despolarização da placa motora predomina e ocorre bloqueio devido à despolarização excessiva. No que tange o sistema nervoso autônomo, particularmente o trato gastroentérico, os ACI provocam o aumento das secreções, contração da musculatura lisa e relaxamento dos esfíncteres. Estes agentes evocam a broncoconstrição acompanhada por aumento nas secreções respiratórias conduzindo à dispneia. Os efeitos dos ACI no sistema cardiovascular refletem ações ganglionares e pós-ganglionares do acúmulo de ACh no coração e vasos sanguíneos. Há uma tendência ao predomínio do tônus parassimpático (bradicardia e vasodilatação) porém, podem ocorrer episódios de taquicardia e vasoconstrição compensatórios. Por outro lado, a ACh liberada na adrenal promove a descarga de adrenalina, responsável pelo aumento do tônus simpático. Os compostos terciários como a fisiostigmina e os organofosforados apolares atravessam a barreira hematoencefálica e produzem excitação levando à convulsões, seguidas de depressão intensa com perda de consciência e insuficiência respiratória. Neostigmina Possui amônio quaternário tendo dificuldade em atravessar a barreia hematoencefálica. É administrada por via intravenosa. Sua biotransformação consiste em hidrólise por esterases plasmáticas e os metabólitos são excretado por via renal. É utilizada para a reversão do bloqueio neuromuscular periférico induzido pelos miorrelaxantes de ação periférica adespolarizantes. Também é empregada no tratamento da Miastenia gravis e na atonia da bexiga urinária sendo contraindicada quando há obstrução mecânica intestinal ou da bexiga

15 Organofosforados São utilizados como inseticidas (ex.: malation e paration), domisanitários e anti-helmínticos. Estão incluídos neste grupo os chamados gases dos nervos (tabum, sarim e somam), infelizmente utilizados em guerras químicas. A maioria destes agentes é altamente lipossolúvel sendo facilmente absorvidos por diferentes vias e podem depositar-se no tecido adiposo, retornando, posteriormente, à circulação sanguínea. Produzem fosforilação do sítio esterásico da AChE, formando uma ligação covalente e bastante estável, daí o nome inibidores não reversíveis. Os organofosforados são biotransformados pelo fígado (citocromo P-450) e os metabólitos são excretados por via renal. 6.4. Antagonistas muscarínicos São também chamados de drogas antimuscarínicas ou parassimpatolíticos. Atropina É um antagonista competitivo e não seletivo da ACh nos receptores muscarínicos (M 1 a M 4 ). Do ponto de vista farmacocinético possui absorção rápida pelo trato gastroentérico e quando aplicada em mucosas. É também administrada pelas vias subcutânea, intramuscular e intravenosa Cerca de 50% da dose administrada é biotransformada no fígado e o restante, é eliminada por via renal na forma inalterada. Inicialmente, em doses intermediárias, a frequência cardíaca pode diminuir. Alguns autores sugerem que este efeito possa estar relacionado ao bloqueio de receptores M 1 dos neurônios parassimpáticos pós-ganglionares o que atenuaria os efeitos inibitórios da ACh sobre a liberação do neurotransmissor. Em doses

16 mais elevadas, entretanto, a atropina bloqueia os receptores M 2 no marcapasso do nodo sinoatrial. Bloqueada a influência parassimpática, o resultado é taquicardia. Sobre os vasos sanguíneos os efeitos são insignificantes, pois são regulados pelo SNA simpático. Outros efeitos observados com a administração de atropina são: broncodilatação, redução da peristalse intestinal, midríase, ciclopegia e redução na secreção salivar. A atropina é indicada para reversão da arritmia sinusal, bradicardia sinusal, para evocar midríase necessária a alguns exames oftalmológicos e para reverter os efeitos muscarínicos das drogas anticolinseterásicas. Seus principais efeitos adversos são: taquicardia, fotofobia (midríase), desorientação e estimulação do SNC. 6.5. Antagonistas nicotínicos Os que agem no SNA são também chamados de bloqueadores ganglionares. Há duas drogas descritas: o hexametônio e o trimetafan. Somente a última ainda tem uso clínico, apesar de raro. O trimetafan pode ser empregado para a redução da pressão arterial em procedimentos de emergência. Há descrição de seu uso como hipotensor para a redução de sangramentos durante cirurgias. Apresenta um tempo de ação muito curto e é utilizado em infusões intravenosas. Os antagonistas nicotínicos que atuam ao nível da placa motora, sistema nervoso somático, são conhecidos como bloqueadores neuromusculares periféricos competitivos e não competitivos. São fármacos amplamente utilizados para promoverem relaxamento muscular em procedimentos de intubação orotraqueal e em cirurgias. Vale ressaltar que são desprovidos de ação sobre o SNC.

17 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ADAMS, H.R. Farmacologia e Terapêutica em Veterinária. 8ª ed., Guanabara Koogan: Rio de Janeiro; 2003. BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica 11 a ed. São Paulo: McGraw- Hill, 2006. 1821 p. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna com aplicações clínicas. 6 a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 815 p. RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K. Farmacologia. 5 a ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 904 p. SILVA, P. Farmacologia. 6 a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 1374 p. SPINOSA, H.S.; GÓRNIAK, S.L.; BERNARDI, M.M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 3ª ed., Guanabara Koogan: Rio de Janeiro; 2002.

Anexo 1: Receptores do SNA e os efeitos que produzem 18