EPIGENÉTICA E NUTRIÇÃO MATERNA Augusto Schneider Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas
EPIGENÉTICA Estudo da variação herdável que ocorre sem mudança na sequência do DNA Mudanças de longo prazo no estado fisiológico, metabólico ou anatômico mesmo sem estar associado a mudança na sequência de um gene específico
EPIGENÉTICA Dieta Mãe 1 a geração Feto 2 a geração Céls Germinativas 3 a geração Programação fetal
EPIGENÉTICA Restrição alimentar durante a gestação Funciona como um mecanismo de adaptação ao que pode ocorrer na vida adulta Filhos nascem pequenos e com maior propensão na vida adulta a: Obesidade Diabetes Disfunção renal
DESENVOLVIMENTO VS. SAÚDE E DOENÇA Desenvolvimento Maturidade Privado Saudável Doente Adequado Saudável
ADAPTAÇÃO Uma espécie é considerada adaptada quando consegue sobreviver e reproduzir, além de exibir consistência fenotípica entre as gerações. Hoje sabemos que além de alterações na sequência de DNA alterações não genéticas podem ajudar as populações a se adaptar Mutações no DNA levam milhares de anos para produzir um fenótipo desejável
PLASTICIDADE CELULAR Programação epigenética não se limita ao período fetal
PLASTICIDADE CELULAR > 25.000 genes (sequência de DNA idênticas) de Conceito ão canalizaç 200 tipos diferentes de células
SAÚDE E DOENÇA Peso ao nascer é um indicativo de predisposição a doenças na vida adulta Reflexo desta programação neonatal
SAÚDE E DOENÇA Dois tipos de respostas adaptativas: (depende da intensidade e duração da pista ambiental) Antecipatória/preditiva: Preve o ambiente futuro e adapta a trajetória fenotípica de acordo. Pode ter consequências a longo prazo Imediata: Mudança de curto prazo no metabolismo materno ou do feto. Comum é o que ocorre no dia a dia frente a desafios de curto prazo períodos de jejum, exercício intenso, etc.
SAÚDE E DOENÇA Doença epigenética Defeitos no epigenoma que levam ao desenvolvimento de uma desordem Estes defeitos incluem: - Mudança na metilação do DNA - Modificações incorretas das histonas - Alteração em proteínas modificadoras da cromatina Resutando em alterações permanentes na expressão gênica
MECANISMOS EPIGENÉTICOS Metilação de promotor de um gene; Acetilação/desacetilação de histonas; Perfil de mirna; Compactação da cromatina.
METILAÇÃO DO DNA Ocorre nas citosinas Ilhas CpG
METILAÇÃO DE DNA 1% do genoma humando contém regiões com CpG 60% dos promotores de todos os genes humanos contém regiões ricas em CpG - Ilhas CpG Metilação destas regiões é associado ao silenciamento gênico DNA metiltranferases
METILAÇÃO DE DNA Não metilado Metilado Expressão gênica Ilha CpG Expressão gênica reprimida Ilha CpG
METILAÇÃO DE DNA Metiltranferases de manutenção De novo Metiltranferases Deteção: - Enzimas de restrição - Sequenciamento com bissulfito
MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS Modificações das caudas amino terminais das histonas Acetilação (mais prevalente) Metilação Ubiquitinação Sumoilação Fosforilação
MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS Histona acetilases Histona deacetilases
METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS
METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS
SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X Compensação de dose Macho Fêmea
SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X
EPIGENÉTICA E METABOLISMO Link entre sinais externos e maquinaria epigenética é de extrema importância Papel da nutrição e do estado metabólico Sirtuinas histona deacetilases Estão mais ativas em situações de estresse metabólico e podem ajudar a estabilizar o DNA Envolvidas no processo de logevidade e restrição calórica
EPIGENÉTICA E METABOLISMO Exemplo: Glicemia memória glicêmica Imediata: Hiperglicemia aumenta a liberação de insulina e facilita a entrada da glicose excedente para dentro da célula Epigenética: Hiperglicemia por períodos prolongados tem efeitos persistentes no estado inflamatório do organismo por ativar de maneira persistente o NFκB
EPIGENÉTICA E METABOLISMO Gene agouti Produz proteína que bloqueia receptor da melanocortina Bloqueia pigmento preto Mesmo receptor no cérebro Bloqueia controle da ingesta
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
EPIGENÉTICA E METABOLISMO Exposição a bisphenol A reduz metilação do gene agouti em 30% na média Usado em plásticos contato através da alimentação Dieta rica em doadores de metil aumenta metilação deste gene maioria normal Doadores de metil: colina, betaína, ácido fólico e vitamina B 12
METABOLISMO DO METIL Excesso de homocisteína Indica potencial hipometilação
DIABETES Estudos indicam que diabetes materna causa hiperglicemia na prole Indução de diabetes leva a hiperglicemia na prole por até 7 gerações Hiperplasia e degranulação de células beta na 2 e 3 geração Superestimulação do pâncreas do feto Mesmos resultados com infusão de glicose no final da gestação Prole com reduzida secreção de insulina e tolerância a glicose Resultados indicam que controle da ingestão de carboidratos e diabetes gestacional são importantes na saúde da prole
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO Causas: Nutrição deficiente Anemia Consumo de alcool/fumo Hipertensão Alterações na placenta (transporte de nutrientes mãe/feto) Hipometilação IGF2 placentário Mudanças observadas na prole: Resistência a insulina Hipertensão Hiperlipidemia Diminuição da metilação e aumento da acetilação (global)
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO Redução da massa pancreática e número de células beta Menor secreção de insulina na vida adulta Quando deparados com situação de aumento da resistência periférica a insulina pâncreas não tem capacidade de compensar Maior propensão a desenvolver diabetes tipo II
RESTRIÇÃO PROTEÍCA Hipometilação do PPARα Perda progressiva da metilação Enzimas que controlam manutenção Prole com insensibilidade a insulina Redução de células beta e reduzida secreção de insulina Desnutrição crônica na infância/adolescência tem efeitos similares Suplementação com ác fólico na gestação/lactação suprime estes efeitos após este período não mais
RESTRIÇÃO CALÓRICA Quando fornecida a adultos RC tem efeitos positivos sobre a sensibilidade a insulina e longevidade Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos RC durante a lactação efeitos persistentes por toda a vida vida do individuo
RECOMENDAÇÕES Alerta a população feminina sobre estes riscos Especialmente: Com sobrepeso Diabetes gestacional Evitar a formação de um círculo vicioso de desordens metabólicas Em vias gerais suplementação com doadores de metil é benéfica