NOME: DATA: / / 2010

D E P A R T A M E N T O D E G E N É T I C A E B I O L O G I A E V O L U T I V A C O N C U R S O P Ú B L I C O - E D I T A L I B - A T A D - 2 9-2 0 1 0 M É D I C O 1 NOME: DATA: / / 2010 1. Assinale a(s) frase(s) correta(s). a. SNPs (do inglês Single Nucleotide Polymorphisms) são mutações que envolvem apenas a troca de um nucleotídeo e estão sempre associados com doenças complexas b. SNPs são mutações que envolvem a troca de apenas um nucleotídeo, cuja freqüência do alelo mais raro é de pelo menos 1% na população c. Mutações raras nem sempre são patogênicas d. Mutação polimórfica é sinônimo de mutação silenciosa 2. Assinale a frase incorreta: a. Mutações do tipo sentido trocado sempre causam doença genética de herança Mendeliana em humanos b. Polimorfimos de base única (do inglês SNPs) não necessariamente estão relacionados a ocorrência de doenças genéticas de herança Mendeliana c. Mutações que criam código de parada prematuro quase sempre estão associadas a doenças genéticas humanas de herança Mendeliana d. Mutações no sítio consenso de excisão do RNAm quase sempre estão associadas a doenças genéticas humanas de herança Mendeliana 3. Tatiana é afetada por fibrose cística, uma doença genética de herança autossômica recessiva. Verificou-se que Tatiana é homozigota para mutação deltaf508, que é a mutação patogênica mais comum entre os afetados de fibrose cística. A análise desta mutação nos pais de Tatiana revelou que apenas o pai é portador desta mutação em heterozigose. Qual é o mecanismo mais provável para a ocorrência desta homozigose em Tatiana: a. Dissomia uniparental, na meiose II paterna b. Dissomia uniparental, na meiose I paterna c. Mutação nova no gameta de origem materna d. Mutação nova no gameta de origem paterna 4. Há mais de 100 mutações que levam a perda de função descritas no gene BRCA1 e que causam uma forma de câncer de mama de

2 herança autossômica dominante. O diagnóstico molecular recente em uma paciente de câncer de mama, caso familial, revelou a presença da mutação P250X em heterozigose. Verificou-se também que a mãe e tia materna que tiveram câncer de mama eram portadoras desta mesma mutação. Esta mutação nunca foi descrita na literatura. A partir destas informações, é possível concluir que: a. Esta mutação não é patogênica, pois o outro alelo é normal b. Não é possível concluir, pois mutações que criam código de parada são comuns e o fato de outros familiares serem portadores desta mesma mutação é uma coincidência c. Esta mutação é possivelmente patogênica, pois há criação de um código de parada prematuro e segrega com a doença nesta família d. Esta mutação é possivelmente patogênica, pois qualquer mutação neste gene causa câncer de mama 5. Um casal teve uma criança com fibrose cística, que faleceu logo após o nascimento. Não foi possível realizar teste molecular. A fibrose cística é uma doença de herança autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR; há mais de 1000 mutações descritas. A análise do DNA dos pais desta criança revelou que o pai é portador da mutação patogência deltaf508, porém não foi encontrada nenhuma mutação na mãe. O método utilizado foi a análise das mutações patogênicas mais freqüentes. O casal não quer correr o risco de vir a ter outra criança afetada, e portanto na 2ª. gestação foi realizado o diagnóstico prénatal. Verificou-se a presença da mutação deltaf508 em um dos alelos neste embrião. Qual o risco deste embrião ser afetado? a. 25% b. 50% c. 75% d. 100%. Considere as seguintes situações diagnósticas. Que método ou métodos laboratoriais seriam os mais indicados? (i) Diagnóstico pré-natal de um feto do sexo masculino em risco de distrofia muscular de Duchenne (DMD). Estudos anteriores nesta família já haviam documentado uma duplicação dos exons 45 ao 48 no gene da distrofina. (ii) Diagnóstico pré-natal de um feto do sexo masculino em risco de distrofia muscular de Duchenne (DMD). Estudos anteriores nesta família já haviam documentado uma mudança de base de nucleotídeo responsável pelo defeito nesta família. (iii) Diagnóstico pré-natal de um feto do sexo feminino em risco de distrofia miotônica de Steinert (DMS). Estudos anteriores nesta

3 família já haviam documentado uma expansão de trinucleotideos de 2000 pb na mãe deste feto. a. PCR (caso i), seqüenciamento (ii), Southern blotting (iii) b. PCR quantitativo (casos i e iii), seqüenciamento (ii) c. PCR quantitativo (caso i), seqüenciamento (ii), Southern blotting (iii) d. PCR (caso i e ii), Southern blotting (iii) 7. Assinale abaixo em qual(is) caso(s) há indicação de se realizar análise cromossômica em uma futura gestação; a. Uma mulher grávida de 29 anos de idade e o seu marido de 41 anos, sem história de doença genética na família b. Uma mulher grávida de 41 anos de idade e o seu marido de 30 anos, sem história de doença genética na família c. Um casal (esposa, 28 anos e marido 31 anos), cujo único filho apresenta síndrome de Down (47, XY, + 21) d. Um casal cujo único filho apresenta fibrose cística 8. Um polimorfismo DNA do tipo VNTR detecta cinco diferentes alelos, cada um com uma freqüência de 0.20. Que proporção de indivíduos seria esperada como homozigotos neste lócus? a. 10% b. % c. 20% d. 30% e. 80% 9. Marcio (25 anos) é casado com Maíra (22 anos) e João (2 anos) é casado com Julia (2 anos). Marcio e João são primos, a mãe de Marcio, Sra. Joana (45 anos) é irmã da mãe de João (Sra. Paula, 70 anos de idade). Joana e Paula são clinicamente normais, mas a mãe delas, Sra. Silvia, teve CH. A CH é uma doença de herança autossômica dominante. A penetrancia (K) da CH varia com a idade: K= 0% abaixo de 50 anos de idade; K= 80% dos 50 aos 0 anos de idade; K=100% acima de 0 anos de idade. Diante destas informações, pergunta-se: (i) Qual o risco de João e Julia virem a ter uma criança portadora da mutação responsável pela CH? a. Desprezível b. 4% c. 10% d. %

4 10. Considerando-se o enunciado anterior, qual o risco de Marcio herdar a mutação da CH? a. Desprezível b. 4% c. 10% d. % 11. Ainda, considerando-se o enunciado da questão 09: suponha que Marcio e sua mãe não queiram fazer o teste molecular para saber se são portadores da mutação da CH, porém Marcio e Maira querem ter filhos próprios, isto é, não querem adotar. Qual a opção que seria mais recomendável (não considerar as limitações do Brasil nesta área)? a) diagnóstico molecular do feto na 10 o. semana de gestação. b) Diagnóstico pré-implantação para CH e implantar apenas os embriões sem mutação; c) Diagnóstico molecular do feto na a. semana de gestação. d) Não tem nenhuma opção viável.. Foi realizada a análise quantitativa das regiões subteloméricas de todos os cromossomos em 100 pacientes com malformações congênitas associadas a atraso de desenvolvimento ou autismo, todos filhos de pais clinicamente normais. Foram encontrados os seguintes resultados: 5 pacientes com diferentes quadros clínicos e deleção na região p, herdada de um dos pais; um paciente com duplicação de novo de 21q (são usadas 2 sondas, uma mais distal e outra mais proximal ao centrômero) e ainda um outro paciente com deleção de novo na região 4p e duplicação na região 8p. Como você interpretaria estes resultados: a. Polimorfismo patôgenico, síndrome de Down e alteração cromossômica não equilibrada e patogênica b. Polimorfismo não patogênico, síndrome de Down e alteração cromossômica não equilibrada e patogênica c. Síndrome do p-, síndrome de Williams e polimorfismo patogênico d. Síndrome do p-, síndrome de Down e polimorfismo patogênico. O heredograma abaixo mostra um exemplo de diagnostico molecular na síndrome de Wiskott-Aldrich, que é uma imunodeficiência ligada ao X, pelo uso de polimorfismo ligado ao DNA com uma distancia aproximada de 5 cm entre o lócus polimórfico e o gene da síndrome de Wiskott-Aldrich. Sabendo-se que o individuo marcado com ponto de interrogação herdou o alelo B de sua mãe, o que você conclui quanto a seu possível diagnostico? a. Não será afetado b. Tem uma probabilidade de 95% de ser afetado se for do sexo masculino

5 c. Não é possível concluir d. Tem uma probabilidade de 100% de ser afetado se for do sexo masculino. Assinale a frase correta: a) O câncer é uma doença genética, logo é hereditário. b) Toda doença congênita é genética. c) Polimorfismos representam mutações que não causam alteração de fenótipo. d) A maioria dos casos de síndrome de Down são resultantes de não disjunção na meiose I materna. Na Figura abaixo está representado o heredograma da família de Mariana (P97-1). Ela e sua irmã, Catarina (P97-2), querem saber o risco de serem portadoras quanto a mutação no gene da distrofina, uma vez que tiveram dois tios maternos com diagnóstico confirmado de Distrofia de Duchenne, uma condição de herança recessiva ligada ao cromossomo X. A partir dos resultados apresentados de análise de microssatélites, qual o risco de Mariana e Catarina serem portadoras desta mutação?

a) Mariana tem risco desprezível (igual ao da população), já Catarina tem um risco de 50% de ser portadora da mutação no gene da distrofina; b) Mariana e Catarina, ambas tem risco alto de serem portadoras da mutação no gene da distrofina; c) Mariana tem um risco de 50% de ser portadora da mutação no gene da distrofina, enquanto Catarina tem risco desprezível; d) Mariana e Catarina, ambas tem risco desprezível de serem portadoras da mutação no gene da distrofina. FAM; P-97 5 11 7 P-97 P-97-5 9 5 11 9 P-97-4 P-97-1 P-97-3 7 10 17 8 P-97-2 9 7 10 17 8 5 11 7 10 17 8 09/08/09

7 ) Em um diagnóstico pré-natal, realizado na 10 a. semana de gestação, detectou-se a seguinte constituição cromossômica no feto: 47, XX, +. Foi realizada análise cromossômica a partir de fibroblastos fetais oriundos de liquido amniótico na a. semana desta mesma gestação e observou-se a seguinte constituição cromossômica neste feto: 4, XX. Em vista destes resultados, qual das condutas listadas abaixo deveria ser adotada? a) informar ao casal que o feto é normal e não tem risco aumentado de vir a ter algum problema genético; b) informar ao casal que o feto tem 1/3 de chance de ter síndrome de Prader Willi, e que não tem mais nada para ser oferecido. c) informar ao casal que o feto tem 1/3 de chance de ter síndrome de Prader Willi ou síndrome de Angelman, e que não tem mais nada a ser oferecido. d) informar ao casal que o feto tem 1/3 de chance de ter síndrome de Prader Willi ou síndrome de Angelman, e que o estudo com marcadores genéticos poderá definir mais precisamente o diagnostico do feto. 17. Indique os riscos dos casais, conforme indicado nos casos descritos a seguir: Caso 1: Carlos (40 anos) e Julia (28 anos), tiveram uma criança com síndrome de Down, cujo cariótipo foi 4, XX, t(q;21q). A mãe é portadora de uma translocação equilibrada entre os cromossomos e 21, enquanto o cariótipo do pai é normal. Qual o risco teórico do casal vir a ter uma outra criança com síndrome de Down? Caso 2: Paulo (30 anos) e Carla (23 anos) tiveram uma criança com síndrome de Down, cujo cariótipo foi 4, XY, t (21q;21q). O pai é portador de uma translocação 21q21q enquanto o cariótipo da mãe é normal. Qual o risco teórico de Paulo e Carla virem a ter uma outra criança com s. de Down?

8 Caso 3: João (45 anos) e Lucia (38 anos) tiveram uma criança com síndrome de Down, cujo cariótipo foi 47, XY, +21. Qual o risco do casal vir a ter uma outra criança com S. de Down? a) risco para uma próxima criança desprezível nos 3 casos; b) risco para uma próxima criança proporcional ao da idade da mãe nos 3 casos; c) Caso 1, risco 1/3; caso 2, risco 100%, caso 3, risco proporcional ao da idade da mãe; d) Caso 1, risco ¼; caso 2, desprezível; caso 3, risco proporcional ao da idade da mãe. 18) Suponha que você irá desenvolver uma pesquisa para identificar os fatores de riscos geneticos associados a fissura lábio-palatina não sindrómicas, que tem como padrão de herança o multifatorial. Quais das estratégias listadas abaixo seria a mais indicada? a) Estudo de ligação nos casos com mais de um afetado na família. b) Estudo de associação usando marcadores para genes candidatos, utilizando 100 afetados e 100 controles c) Estudo de associação usando marcadores do genoma todo ( genome wide association ), incluindo 100 afetados e 100 controles. d) Estudo de associação usando marcadores do genoma todo ( genome wide association ), incluindo pelo menos 1000 afetados e 1000 controles. 19. Um estudo de associação na Finlandia revelou que o odd ratio para um dado haplotipo em homozigose do gene CHE é de 1.8 para degeneração de mácula. Isto significa que: a) Indivíduos, de qualquer grupo étnico, que tiverem este haplotipo em homozigose, tem 1.8 vezes mais chance de ter degeneração de macula do que os individuos que não tem este haplotipo. b) Os individuos que tiverem este haplotipo em homozigose tem uma probabilidade de 1.8% de desenvolverem degeneração de macula. c) Os individuos que tiverem este haplotipo em homozigose tem uma probabilidade de 18% de desenvolverem degeneração de macula. d) os individuos da população da Finlandia que apresentam este haplotipo tem 1.8 vezes mais chance de ter degeneração de macula do que os individuos desta população que não tem este haplotipo.

9 20. O paciente JJ, de 4 anos de idade teve o diagnostico de leucemia linfocitica aguda da infancia, Ele respondeu muito bem ao tratamento inicial. Para a manutenção deste tratamento há indicação de se administrar -mercaptopurina e methotrexate por um período de aproximadamente 3 anos. Verificou-se que o paciente tem o seguinte genótipo no gene que codifica TPMT: A719X/A719X. Qual a conduta em função deste resultado? a) não altera em nada, e deve-se continuar o tratamento previsto; b) mudar os medicamentos, pois o paciente não irá metabolizar -,mercaptopurina; c) mudar os medicamentos, pois o paciente não irá metabolizar methotrexate; d) mudar os medicamentos, pois o paciente não irá metabolizar nenhum dos medicamentos propostos.