O Controlo da Tuberculose Diagnóstico e Tratamento Tuberculose latente Raquel Duarte ARSN, CDP VNG, CHVNG, CRRTBMR Porto, 22 e 23 de Novembro 2011
Sumário Imunologia da tuberculose Tuberculose doença e tuberculose infecção latente Objectivos e metodologia do rastreio Diagnóstico de tuberculose latente Tratamento de tuberculose latente Casos particulares Contexto de rastreio de contactos Imunodeprimidos
Resposta imune face exposição a Mycobacterium tuberculosis Kaufmann SHE et al.; Ann Rheum Dis 2004
A resposta imune do hospedeiro é capaz de controlar o crescimento do bacilo evitando o aparecimento de doença. O bacilo pode permanecer em estado latente tuberculose infecção latente.
Tuberculose infecção latente: O indivíduo Não está doente Não está contagioso Radiografia pulmonar normal. O M. tuberculosis Em estado latente mas vivo.
Granuloma Cortesia de S. Ehlers, Borstel
Tuberculose activa Individuo Tem sintomas (80%) Pode estar contagioso Alteração radiológica O M. tuberculosis Vivo e a multiplicar-se
Macrófago(produtos bacilares) Citocinas Alt permeabilidade vascular macrofagos Diferentes tecidos Via sanguinea Ganglios linfáticos regionais
TB infecção 10% TB doença 30% Contacto Casos bacilíferos
Objectivos do controlo/eliminação da tuberculose Identificar e tratar os casos infectantes. Identificar e rastrear contactos identifica casos de TB activa e infectados com alto risco de desenvolver doença. Rastreio de populações de risco - identificar casos de TB activa e infectados com alto risco de desenvolver doença. WHO 2006, 2007, 2008
TB infecção 10% TB doença 30% Contacto Casos bacilíferos
Aparentemente simples no caso de tuberculose doença baseado na identificação do MT. Na tuberculose latente?
Douglas B Young et al. Seminário
Rastreio em tuberculose
ESAT-6 und CFP-10 MTB complex antigenes Non-TB Mycobacteria antigenes ESAT-6 CFP-10 ESAT-6 CFP-10 M tuberculosis + + M africanum + + M bovis + + BCG substrain gothenburg - - moreau - - tice - - tokyo - - danish - - glaxo - - montreal - - pasteur - - M abcessus - - M avium - - M branderi - - M celatum - - M chelonae - - M fortuitum - - M gordonii - - M intracellulare - - M kansasii + + M malmoense - - M marinum + + M oenavense - - M scrofulaceum - - M smegmatis - - M szulgai + + M terrae - - M vaccae - - M xenopi - -
...How long tubercle bacilli may remain latent in the human body cannot be determined on the present knowledge of the subject... Wang CY; Lancet 1916 Mack U et al.; ERJ 2009
TST/IGRA TST pode ser positivo em todos os estadios. IGRA também?
Os testes diagnósticos disponíveis (TST e IGRA) permitem apenas identificar presença de resposta imune adaptativa contra os antigénios do MT. Mark U. 2008
Desconhece-se: A proporção de indivíduos que realmente se mantêm infectados com MT após a conversão do TST ou do IGRA. É também incerto quanto tempo persiste a resposta imune adaptativa contra os antigénios de MT na ausência de MT vivo.
Valor preditivo positivo de progressão para doença QFT-G-IT VPP (%) Follow up (meses) Nº de estudos Nº individuos 2.8 22 1 178 8.3 19 1 36 14.6 24 1 41 T-SPOT.TB 3.3 22 1 181 10 24 1 20 TST 2.3 (TST>5mm) 24 1 219 3.1 (TST>10mm) 22 1 288 *N.A.: not assessed Diel R et al. Eur Respir J 2011
Valor preditivo negativo de progressão para doença NPV(%) Follow up (months) Nº studies Nº individualss QFT-G-I 99.8 24 4 1442 T-SPOT.TB 97.8 24 3 182 TST 99.7 24 1 358 Diel R et al. Eur Respir J 2011
O que ainda não sabemos? Qual é exactamente o papel do IGRA nas crianças e VIH+? Estudos têm demonstrado melhor sensibilidade neste grupo, aliado a uma maior especificidade. Jonnalagadda S. J Infect Dis. 2010
TB infecção 10% TB doença 30% Contacto Casos bacilíferos
Considerando as limitações dos testes disponíveis, o grande objectivo é dirigir os rastreios para aqueles que têm de facto maior risco de vir a desenvolver tuberculose, candidatos a fazer tratamento preventivo.
Horsburgh et al.;nejm 2011 Seminário Risco de tuberculose
Quem são as pessoas em risco de exposição recente? Contactos próximos de doentes. População de risco: Imigrantes de países com alta incidência de tuberculose. Pessoas que trabalham em locais onde a exposição à tuberculose é frequente (hospitais, prisões, abrigos, lares, laboratórios de tuberculose). Utilizadores de drogas. Imunodeprimidos.
História clínica Radiografia torácica Teste tuberculínico, IGRA
Guidelines Como aplicam o IGRA IGRA em substituição do TST TST ou IGRA As duas técnicas Primeiro TST seguido de IGRA para melhorar especificidade ou sensibilidade) Países Alemanha (anti-tnf) + Suiça (anti-tnf) + Polónia (anti-tnf) + Dinamarca (anti- TNF, vacinados com BCG) EUA (IGRA preferido em vacinados com BCG) + França, Austrália (refugiados) + Japão (em todos os grupos, excepto < 5 anos) + Dinamarca (crianças com contacto TB) Canadá + Reino Unido + Austrália + Eslováquia + Alemanha (contactos) + Suiça (contactos) + Holanda (contactos e imigrantes) + Noruega + Coreia (contacto)
Guidelines regras gerais A utilização conjunta dos dois testes é a norma mais frequentemente adoptada. A utilização conjunta é particularmente utilizada em rastreio de contactos, especialmente se vacinados com BCG.
Características operativas VP VP VP VP VP VP 10 mm FP FP FP FP FN FN FN FN FN FN VN VN VN VN VN VN
Confirmação de um TST positivo no imunocompetente IGRA VP VP VP VP VP VP 10 mm FP FP FP FP FN FN FN FN FN FN VN VN VN VN VN VN
Confirmar um TST negativo num doente imunodeprimido VP VP VP VP VP VP FP FP FP FP 5 mm FN FN FN FN FN IGRA VN VN VN VN VN VN FN
Critérios de tratamento de TIL Risco de TIL Sem doença Teste de Mantoux positivo/igra positivo Sem factores de risco para toxicidade medicamentosa: Idade Hábitos etílicos Co-morbilidades
Até porque o tratamento de tuberculose latente reduz o risco de progressão para a doença de 69% (6H) a 93% (12H). Bull World Health Organ 1982
Esquema Eficácia/Efectividade Nível de evidência 12 INH 93%/75% A 9 INH 90% C 6 INH 69%65% A 4 RIF desconhecida (>3 INH/RIF) C 3 INH/RIF equivalente a 6 INH A Erkens C et al. Eur Respir J 2010
Esquema Dosagem Reacções adversas Comentários 6 H (recomendado para imunocompetentes) Crianças: 10 mg/kg/dia (máximo: 300 mg) 9H (recomendado para imunocomprometidos) 4 R (recomendado perante toxicidade/intolerância ou evidência de resistência à H) 3 HR (recomendado perante problemas de má adesão ao tratamento) Adultos: 5 mg/kg/dia (máximo: 300 mg) Crianças: 10 a 20 mg/kg/dia (máximo: 600 mg) Adultos: 10 mg/kg/dia (máximo: 600 mg) Elevação das enzimas hepáticas. Hepatite. Neuropatia periférica. Efeitos no Sistema Nervoso Central. Aumento dos níveis de fenitoína. Hepatite, febre, trombocitopenia, síndrome flu-like (se usada intermitentemente). Reduz os níveis séricos de alguns fármacos incluindo metadona, varfarina, contraceptivos orais, agentes hipoglicemiantes, teofilina, cetoconazole, inibidores das proteases, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa. Pode ser necessária a administração de Vitamina B6. A administração concomitante de anti-ácidos contendo alumínio reduz a absorção da isoniazida. Pode ser utilizada em pessoas expostas a tuberculose resistente à H (se susceptível à R) ou que tenham apresentado toxicidade à H. Nas doses acima referias As referidas acima Os referidos acima
Todos os indivíduos em tratamento para tuberculose infecção latente devem ser monitorizados regularmente. Esta monitorização deve envolver: 1. exame clínico, 2. estudo analítico.
Conclusões
Latência, determinada pelo teste tuberculínico ou teste IGRA, é um estado persistente de resposta de imunidade celular específica a micobactérias, na ausência de evidência clínica de tuberculose activa nível de evidência A. Não é ainda claro se a infecção latente depende da presença de micobacérias vivas nível de evidência A. O teste tuberculínico e o teste IGRA medem resposta imunológica adaptativa a micobactérias e não infecção latente nível de evidência A.
O teste tuberculínico e o teste IGRA não conseguem descriminar tuberculose activa de infecção latente nível de evidência A. Em geral, o teste tuberculínico e o teste IGRA, correlacionamse mal, sobretudo por causa dos testes tuberculínicos falsamente positivos em indivíduos vacinados com BCG nível de evidência A.
Os indivíduos que potencialmente poderão beneficiar de terapêutica preventiva devem ser identificados de acordo com a probabilidade de infecção e pela presença de factores de risco para formas graves de doença nível de evidência A. O IGRA poderá ser superior ao teste tuberculínico na identificação de contactos em risco de desenvolver tuberculose activa em países com baixa incidência de tuberculose nível de evidência C.
Casos clínicos
Caso 1 23 anos, contacto de doente BK+. Como programa rastreio?
Assintomático Radiografia pulmonar normal Teste tuberculínico 14 mm O que propõe?
Caso 2 F., 40 anos. Seropositivo. Tem contacto com doente com tuberculose pulmonar bacilifera. Faz o rastreio, é excluída doença. TST=5 mm O que propõe?
E se no mesmo caso: TST = 0 mm IGRA negativo
Caso 3 M., 40 anos. Seguida em consulta por artrite reumatóide. Medicada com corticosteroide (15 mg/dia). Do rastreio efectuado: Sem história de contacto com TB Sem história pessoal de TB Radiografia pulmonar sem alterações TST (técnica de two steps): 2 mm IGRA positivo