16/04/2015. O PAPEL DOS TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON- GAMA (IGRAs) NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES INTRODUÇÃO SUMÁRIO

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1 XVI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA O PAPEL DOS TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON- GAMA (IGRAs) NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE Prof. Dr. Antônio Carlos Moreira Lemos Universidade Federal da Bahia UFBA Abril/2015 SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES O desenvolvimento dos testes de liberação de interferon-gama (IGRAs) é um avanço importante no diagnóstico de infecção por tuberculose latente (TL); IGRAs são testes de sangue in vitro de resposta imune mediada por células. 1

2 4 SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs) QuantiFERON -TB GOLD IN TUBE (QFT-GIT) GIT): é um ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) baseados, teste do sangue total que utiliza peptídeos de três antígenos específicos da Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6, CFP-10, e TB7.7); O resultado é a dado pela qunatidade de quantiferon liberado. 2

3 TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs) T-SPOT SPOT.TB TB: é um ensaio imunoabsorvente ligada a enzima (ELISPOT) realizada em separado e contadas as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs); ele usa antígenos específicos (ESAT-6 e CFP-10); O resultado é avaliado pela QUANTIDADEDE DE CÉLULAS QUE PRODUZ QUANTIFERON. SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES GUIDELINES - EUA The United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2010: Indicam que IGRAs podem ser usadas em lugar do (mas não para além) TST em todas as situações em que o CDC recomenda TST como um auxiliar no diagnóstico de infecção por Mycobacterium tuberculosis. Populações em que as IGRAs têm preferência sobre TST incluem indivíduos que receberam BCG (quer como uma vacina ou terapia para câncer) e indivíduos de grupos que, historicamente, têm baixas taxas de retorno para a leitura TST. TST é preferido sobre IGRAs para testar crianças com menos de cinco anos de idade. 3

4 GUIDELINES World Health Organization Recomendações do uso de IGRAs em países de baixa e média renda ( ) IGRAs no diagnóstico de TB ativa: não existe evidência consistente que IGRAs são mais sensíveis que o TST para diagnóstico da TB ativa. Não de deve ser usado. IGRAs em crianças: IGRAs e o TST mostraram sensibilidade similar na detecção da da doença ou infecção por TB, com reduzida sensibilidade em jovens e crianças infectadas por TB; IGRAs no rastreamento de profissionais de saúde: nenhum dos dados disponíveis sugerem que os IGRAs são melhores ou piores do que o TST para identificar novas infecções por TB após exposição em profissionais de saúde; IGRAs prevendo TB ativa: IGRAs e TST parecem ter somente valor preditivo modesto. GUIDELINES World Health Organization Recomendações do uso de IGRAs em países de baixa e média renda ( ) IGRAs em indivíduos vivendo com HIV: IGRAs pareceu ter performance similar ao TST na identificação de de indivíduos infectados com HIV com infeção TB latente e ambos os testes foram adversamente afetados pela baixa contagem de CD4+; IGRAs no rastreamento de contato e investigações de surtos: a maioria dos estudos mostraram prevalência comparável por infecção TB latente por TST ou IGRA. SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES 4

5 Causas de variabilidade do teste: Fatores antes da análise (ou seja, amostra agitação, tempo decorrido antes da incubação, tempo de incubação) Teste reprodutibilidade num único laboratório Reprodutibilidade do teste em diferentes laboratórios; A variabilidade na resposta de um determinado indivíduo observado em diferentes amostras colhidas em dias diferentes. Problemas com reprodutibilidade levaram a sugestão de que seja criada uma faixa limítrofe para interpretação do IGRA para relatórios quantitativos dos resultados, em vez de comunicar resultados qualitativos só (por exemplo, negativa ou positiva). Vários estudos têm levantado preocupações acerca da interpretação dos resultados de série com IGRA em profissionais de saúde, especialmente porque a maioria dos profissionais de saúde nos Estados Unidos estão em risco muito baixo de exposição TB. Até prova mais definitiva e consenso emerge, os laboratórios devem relatar ambos os resultados quantitativos e resultados qualitativos, e todos os resultados quantitativos IGRA devem ser interpretados com cautela. Para os pacientes com resultados IGRA que estão perto de ponto de corte, uma repetição do teste pode ser garantido, dependendo do contexto clínico e fatores de risco relevantes. 5

6 Reproducibility of interferon gamma (IFN-γ) release Assays. A systematic review. Tagmouti S1, Slater M, Benedetti A, Kik SV, Banaei N, Cattamanchi A, Metcalfe J, Dowdy D, van Zyl Smit R, Dendukuri N, Pai M, Denkinger C. CONCLUSIONS: This systematic review shows substantial variability with repeat IFN-γ release assays testing even under identical conditions, suggesting that reversions and conversions around the existing cut-point should be interpreted with caution. Ann Am Thorac Soc Oct;11(8): IFN-γ release assay conversions and reversions. Challenges with serial testing in U.S. health care workers. Joshi M1,Monson TP,Joshi A,Woods GL. CONCLUSIONS: Poor IGRA reproducibility and a low predictive value of QFT-GIT conversions indicate that QFT-GIT with current interpretation criteria should not be used for serial screening of U.S. HCWs. Negative TSTs have higher reproducibility than QFT-GIT for serial testing of HCWs in low tuberculosis incidence settings. Ann Am Thorac Soc Mar;11(3): SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES 6

7 Interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis infection. Disponível em OBJETIVO: realizar uma análise de custo-efetividade a partir da perspectiva do sistema de saúde, comparando três diferentes estratégias de rastreamento e tratamento da TB latente no Brasil: o diagnóstico da TB latente em contatos de TB: TST isolado, QuantiFERON TBH GOLD in-tube (QFT-GIT) e TST seguido de confirmação com QFT-GIT quando o primeiro é positivo(qft-git / TST). 7

8 Ao contrário da maioria da análises de custo-efetividade prévias, os autores encontraram que a TST foi a estratégia mais custo-efetiva. A estratégia mais custo-efetiva (TST) incorreria num custo total de US$ 294,068,80 para o Sistema de Saúde e da prevenção de novos casos de TB/ano no país. Incorporando o QFT-GIT teria um custo extra de US$ 4,468,240 dólares para evitar 19,6 casos extra/ano. SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB: O macrófago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade(c) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E) 8

9 Granulomas Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA) Infecções granulomatosas Infliximabe n= Etanercepte n= P M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total 335 (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) (238,6) 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0, (73,5) <0,001 Nota: entre ( ) %/ Wallis RS et al. CID 2004: Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte 9

10 MÉTODOS Foi realizado um estudo transversal de pacientes com qualquer IMID considerados elegíveis tratamento com anti-tnf-α; OBJETIVO Os pacientes foram prospectivamente recrutados na reumatologia, gastroenterologia, e clínicas de dermatologia de 4 hospitais na Espanha; Avaliar o desempenho do QuantiFERON -TB Gold in- Tube (QFT-GIT) and teste tuberculínico (TST) em pacientes com doença inflamatória imuno-mediada (IMID), antes de iniciar a tratamento com anti-tnf-α; e comparar os resultados com os da população saudável. Um controle grupo de 100 adultos saudáveis, sem imunossupressão evidente, fatores de risco conhecidos para a infecção pelo HIV, tuberculose ativa, ou TST realizada no último ano foram selecionados para comparação a partir de um banco de dados de pessoas saudáveis que foram submetidos simultânea TST e QFT-GIT. 10

11 Ausência de diferenças relevantes no desempenho do QFT-GIT entre pacientes com IMID e controles saudáveis; Resultados positivos do QFT-GIT não foram afetados pela terapia imunossupressora; TST é mais influenciado pelo tratamento imunossupressor que o QFT-GIT. Esse último continua a ter um bom desempenho na população IMID. Conclusões: xxxxxxxxx 11

12 Métodos: Objetivo: investigar o efeito da substituição do TST pelos IGRA no rastreamento da TB latente e tomar a decisão de começar anbioticoterapia profilático para TB antes de iniciar terapia anti-tnf em doenças inflamatórias imunomediada. Pacientes consecutivos com artrite reumatoide, espondiloartropatias ou doença de Crohn com indicação de tratamento biológico inicial com anti-tnf em 14 Ambulatórios de Reumatologia e cinco Ambulatórios de Gastrenterologia de 15 Hospitais Terciários em Paris; Antes de iniciar a terapia anti-tnf, os pacientes foram submetidos ao teste e uma amostra de sangue foi retirada para QFT- Gold IT e T-SPOT.TB dentro de 3 dias; O potencial diagnóstico de TB latente e os efeitos sobre a decisão de iniciar a antibioticoterapia profilática foram avaliadas. TST QP indicada 109 ind IGRA QP indicada 68 ind 12

13 Conclusões: A substituição de TST pela IGRA para determinar TB Latente permitiu que uma proporção de pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas necessitando antibioticoterapia profilática para TB antes de iniciar os agentes anti-tnf fosse reduzida pela metade. SUMÁRIO TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA GUIDELINES QFT-GIT pode ser útil para identificar pacientes com doença inflamatória imuno-mediada que necessitam de tratamento da TB latente antes da terapia anti-tnf-α. O tratamento imunossupressor parece não ter qualquer influência tanto sobre o QFT-GIT quanto a liberação de IFN-γ antigeno dependente da M. tuberculosis. Os IGRA parece ser superior ao TST na identificação de indivíduos com uma história prévia de uso BCG com risco de desenvolver TB com terapia anti-tnf. 13

14 0BRIGADO PELA ATENÇÃO 16/04/15 41 SCREENING DE TUBERCULOSE LATENTE EM USUÁRIOS DE ANTI -TNF 14