CURSO DE VERÃO EM QUÍMICA MEDICINAL: FARMACOLOGIA CLÍNICA UFRJ REGINA SCIVOLETTO rscivole@terra.com.br Fevereiro 2009
Inovação* Inovação é a implementação de um(a) nova/o (ou significativamente melhor) idéia, bem, serviço, processo ou prática com intenção de uso. (*) http://en.wikipedia.org/wiki/innovation
INOVAÇÃO Etapas técnicot cnico-científicas, industriais e comerciais que viabilizam a oferta de um novo produto de interesse para a sociedade Ciência Tecnologia Comercialização Academia Governo Empresa
Inovação Radical (longo prazo e maior risco) ~ 65% SM 20%< FM Incremental (médio ou curto prazo com menor risco) Me-too 10% < SM ~80% FM Intermediária ria Me-better ~25% SM 40-50% FM Achilladelis B. & Antonakis N. Research Policy 30: 535 588, 2001
M Inovação de Antibacterianos 1 2 3 Total A B C Total (61%) (18%) (21%) (100%) 27 8 9 44 (64%) (25%) (7%) (21%) (22%) (28%) (50%) (100%) 8 10 18 36 (19%) (31%) (14%) (18%) (6%) ( (11%) (83%) 7 1 14 103 (100%) 124 (17%) (44%) (79%) (61%) (20%) (16%) (64%) (100%) 42 32 130 204 (100%) (100%) (100%) (100%) 1= radical 2=intermediário rio 3=incremental A=grande sucesso mercadológico B=sucesso médio m C= fracasso Achilladelis.B & Antonakis N. Research Policy 30: 535-588, 588, 2001
Falta de remédios novos complica vida do presidente...americana Por Peter Landers e Joann S. Lublin The Wall Street Journal...Seu principal medicamento vai perder as proteções de patentes em 2006 e a farmacêutica não tem nada em desenvolvimento que possa substituí-lo... OESP 30/10/2003 Economia
Evolução das Inovações Farmacêuticas no Mundo 1820-80 81-1930 1931-60 1960-80 1980-93 França 14 5 31 46 22 Inglaterra 13 4 54 64 43 Alemanha 10 20 56 88 44 EUA 3 6 270 292 147 Suíça 2 2 87 65 45 Brasil 2 0 0 0 0 Holanda 1 0 7 15 2 Canadá 0 1 0 0 0 Suécia 0 1 6 10 11 Itália 0 1 2 20 12 Índia 0 1 2 0 0 Bélgica 0 0 8 36 15 Japão 0 0 3 25 31 Dinamarca 0 0 3 7 3 Austrália 0 0 1 0 0 Espanha 0 0 1 1 2 Outros 0 0 4 3 3 2007 1 B. Achilladelis & N. Antonakis: "The dynamic of technological innovation: the case of the pharmaceutical industry" Research Policy 30, (2001), 535-588.
Forças Envolvidas na Inovação Avanço o científico e tecnológico Matéria prima Demanda de mercado Competição Necessidades sociais Legislação Especialização científica, tecnológica e mercadológica das companhias
A História da Medicina e os Medicamentos Os médicos se valem de medicamentos que pouco conhecem para curar doenças que conhecem menos ainda, em seres humanos dos quais nada sabem Voltaire (1694-1778)
Ciclos da Inovação Farmacêutica 1820-1880 1880 isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples 1881-1930 1930 instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais 1930-1960 1960 química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening 1960-1980 1980 ciências da vida 1980- biotecnologia
A Medicina Estabelece as suas Bases Científicas Bernard Pasteur Koch Magendie Virchow A medicina se transforma em ciência com as bases experimentais estabelecidas por Pasteur, Koch, Magendie, Claude Bernard e Virchow. Com a eclosão desta escola de pensamento fundamentada na experimentação, na demonstração e no questionamento de todos os dogmas, estava-se diante de uma situação nova no nível das relações entre a medicina e o seu arsenal terapêutico. Nasce uma nova disciplina: a FARMACOLOGIA
Primeira Geração de Medicamentos (1820 1880) Plantas Medicinais Morfina Quinina Colchicina Codeína Atropina Digitalina Cocaína Fisostigmina Pilocarpina Papaverina Compostos orgânicos Simples Eter NO Clorofórmio rmio Iodofórmio Fenol Hidrato de Cloral
Primeira Geração de Medicamentos (1820 1880) 50 Inovações França a 14 (28%) UK 13 (28%) Alemanha 13 (26%) EEUU 04 (8%) Suiça 02 (4%) Brasil 02 (4%) Total 49 (98%)
Ciclos da Inovação Farmacêutica 1820-1880 1880 isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples 1881-1930 1930 instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais 1930-1960 1960 química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening 1960-1980 1980 ciências da vida 1980-1993 1993 biotecnologia
A História da Medicina e os Medicamentos Diversificação e proliferação dos medicamentos.
A História da Medicina e os Medicamentos A florescente indústria farmacêutica no final do século XIX começava a oferecer diferentes opções terapêuticas.
A História da Medicina e os Medicamentos CO 2 H OAc Salix alba Felix Hoffman: Descoberta da aspirina em 1898.
Segunda Geração de Medicamentos (1880-1930) 1930) Analgésicos e antitérmicos fenazona, acetanilida,, AAS Vacinas e Soros antirábica bica,, tétano, t tano, difteria, tuberculose Hipnóticos sulfometano, barbitona, fenobarbitona Antiprotozoários rios sífilis, leismania,, malária, etc. Anestésicos sicos locais ortocaína Outros insulina, efedrina
Segunda Geração de Medicamentos 145 Inovações Alemanha 82 (56%) EEUU 32 (20%) UK 12 (8%) Suiça 08 (5%) França a 08 (5%) Total 140 (94%)
Ciclos da Inovação Farmacêutica 1820-1880 1880 isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples 1881-1930 1930 instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais 1930-1960 1960 química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening 1960-1980 1980 ciências da vida 1980-1993 1993 biotecnologia
Terceira Geração de Medicamentos 1930-1960 Vitaminas Ergosterol, ácido ascórbico Hormônios sexuais Estrona,, testosterona Sulfonamidas Prontosil Antihistamínicos nicos Fenbenzamina Antibióticos ticos penicilina - cefalosporina Corticosteróides ides Deoxicorticosterona,, Cortisona
Terceira Geração de Medicamentos 1930-1960 535 Inovações EEUU 270 (50%) Suiça 87 (16%) Alemanha 56 (10%) UK 54 (10%) França a 31 (6%) Total 498 (92%)
Ciclos da Inovação Farmacêutica 1820-1880 1880 isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples 1881-1930 1930 instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais 1930-1960 1960 química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening 1960-1980 1980 ciências da vida 1980-1993 1993 biotecnologia
Quarta Geração de Medicamentos 1960-1980 Antihipertensivos Diuréticos, betabloqueadores, IECA Sistema Nervoso Central Tranquilizantes,, antidepressivos, ansiolíticos Antibióticos ticos Semisintéticos ticos penicilinas, cefalosporinas AINES Ibuprofeno,, Indometacina Contraceptivos 1961- Incidente com a Talidomida medidas regulatórias rias rígidasr
Grandes Acidentes Sulfanilamida (1937-1938) (dietilenoglicol) 107 mortos Conseqüências Talidomida (1954-1962) 20 a 30 mil vítimas Conseqüências
Quarta Geração de Medicamentos 1960-1980 672 Inovações EEUU 292 (43%) Alemanha 88 (13%) Suiça 65 (10%) UK 64 (10%) França a 46 (7%) Total 555 (82%)
Ciclos da Inovação Farmacêutica 1820-1880 1880 isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples 1881-1930 1930 instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais 1930-1960 1960 química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening 1960-1980 1980 ciências da vida 1980-? biotecnologia
Quinta Geração de Medicamentos 1980 -? Cardiovascular Hipertensão, Arritmias, Redutores de Colesterol Sistema Nervoso Central antagonistas de serotonina, Antiparkinsonianos,, antidepressivos seletivos,outros Gástrico Anti H2, antagonistas de bomba H+ Antivirais Aciclovir,, AIDS Biotecnologia Insulina Humana, Somatropina,, Anticorpos monoclonais
Tradição da Indústria Local - Nacional - Multinacional Indústria Governo Academia Papers Medicines
Lei da Propriedade Industrial ( 9279 de 14/04/1996 ) ~13 a 10 anos Vencimento de patente ~ 7a 10 anos Comercialização Depósito de patente
Parceria para a...? Universidades Papers Aprimoramento do Ensino Governo Pósgraduado desempregado
Parceria para a Prosperidade Fornecedores Universidades Ind. Farmacêutica Papers $ Sucesso Econômico com retorno para a Sociedade Governo Aprimoramento do Ensino Pósgraduado Empregado
VIABILIDADE Parceria entre a Universidade e Institutos de Pesquisas e a Indústria local - Administração Central da Universidade Escritórios de Inovação - Núcleos de competências para ensaios pré-clínicos e clínicos - Programas Específicos de Agências de fomento, BNDES
DESAFIOS Parceria entre a Universidade e Institutos de Pesquisas e a Indústria local - Impacto negativo na carreira - Patente - Legislação - Infraestrutura Específica - Regulatório - Ensaios Clínicos : duração e custos
Pesquisa e Desenvolvimentos de Novos Medicamentos 3 anos 7 anos Pesquisa Desenvolvimento Pré- Clínico Farmacotécnica Desenvolvimento Clínico Registro Pós-comercialização Síntese Prospecção Identificação de Alvos Testes in vitro Farmacodinâmica Faramcocinética Toxicologia Formulação Fase I Fase II Fase II Registro Fase IV
FASES DO DESENVOLVIMENTO Invenção/desenvolv. Fase II - 100-300 voluntários pacientes para determinar eficácia e efeitos colaterais Testes Pré-clínicos Testes laboratoriais em animais Fase I - 20-80 voluntários saudáveis para determinar segurança e dosagem Fase III - 1.000-5.000 pacientes voluntários para monitorar reações adversas em uso de longa duração Aprovação do Governo Teste adicional pós-comercialização Pré-formula formulação Desenvolvimento farmacêutico
Desenvolvimento de um Medicamento Testes Pré-cl clínicos Testes Clínicos (Humanas) Dose (Conc( Conc) Resposta clínica População PK/PD Grandes ensaios clínicos In vitro PK/PD Animal PK/PD e toxicologia Aumento escalonado da dose Tolerância Eficácia cia Seleção da Dose Vigilância pós-mercado PK/PD em população especiais Testes em animais Fase I Vols sadios Fase II Poucos pctes Fase III Muitos pctes Fase IV População
Medicamento Ideal Peso molecular abaixo de 500 D Peptídeo 5 AA Ativo por via oral Administração 1 vez ao dia Potente e específico Bem tolerado (seletivo) Sintetizavel ou sustentável Patenteavel
Development of a Successful New Drug (Total Cost ~$900 mm) Fonte: Tufts University - 2003 15 Colocação Registro Vigilância Sanitária Fase IV A N O S Desenvolvimento 1 2 2-5 5 Testes Clínicos (Humanos) Fase III Fase II Fase I 250 Substâncias Testes Pré Clínicos (Animaisl) 4 Depósito da Patente Pesquisa Básica 5,000-10,000 Substâncias Sintese Avaliação & Escolha 0 Source: PhRMA
Alguns Números $ 900,000,000.00 um novo medicamento $ 60,000,000.00 um Boeing 737-700 $ 60,000,000.00 orçamento 2005 BNDES Profarma $ 150,000,000.00 média anual de rentabilidade das 5 maiores empresas farmacêuticas brasileiras
DESAFIOS Desenvolver uma nova entidade química segura e eficaz a um custo baixo e menor tempo de desenvolvimento
DESAFIOS Na inovação farmacêutica é possível diminuir o número de fracassos? Os ensaios clínicos nos asseguram a segurança desejada? Êles poderiam ser mais curtos mantendo o mesmo nível de segurança?
Target identification Target validation Lead identification Cellular and molecular biology, Genomics, Proteomics, Bioinformatics Knock-out out animal models, Antisense nucleic acids and antibodies, Proteomics, Structural biology / structural genomics High throughtput screening,, Natural products screening, NMR- based screening,, Virtual screening, Combinatorial chemistry, Compound library design, Structure-based design Lead optimization Medicinal chemistry, Parallel synthesis,, Design of focused compound libraries,, Molecular modelling,, QSAR, Structure-based design, In vivo pharmacology, Pharmacokinetics and toxicology Preclinical and clinical development Phases of the drug discovery process (Giersiefen et al.. 2003)
Estratégias Para Desenvolvimento de Medicamentos Alvo ou doença à procura de um medicamento Um fármaco à procura de um alvo ou doença
Um alvo à procura de um medicamento: Compound Killing Approach or John Wayne's Approach Estratégia mais usada pelas Big Pharma mas leva a: Desperdício 1: 10.000 Alto custo $ 900.000.000,00 Exaustivo
Estratégia de um fármaco à procura de um alvo: Estratégia do aprimoramento molecular Biodiversidade que trabalhou por milhões de anos selecionando as moléculas mais estratégicas ( estrativismo, síntese ou biotecnologia) Química medicinal e modelagem molecular etc.
Origem de Novos Medicamentos Modelagem Molecular Síntese Prospecção
Etapas do Desenvolvimento de Novos Medicamentos Perfil Farmacológico Molecular Celular Órgão Isolado Animais Experimentais
PARÂMETROS PARA ANÁLISE INICIAL 1- Eficácia, perfil farmacológico 2- Confiabilidade dos modelos preclínicos 3- Estrutura molecular (quando possível) 4- Obtenção da matéria prima 5- Patenteabilidade
Critérios para Desenvolvimento 1- Biodisponibilidade 2- Importância terapêutica, vias de administração, duração de efeitos 3- Mercado 4- Estabilidade, solubilidade 5- Preço
Parâmetros norteadores no desenvolvimento de compostos potenciais Eficacia Farmacocinética Toxicidade
Objetivos da Química Medicinal Mantutenção da eficacia Aprimorar PK Absorção Metabolismo Transporte Distribuição Excreção Redução da Toxicidade Sustentabilidade Patenteabilidade
Eficacia: Concentração para obtenção de efeito 1M 10-3 M 10-6 M 10-9 M 10-12 M topico sistêmico hormonios
Pré-Toxicologia Triagem Citotoxicidade Toxicologia parenteral aguda em camundongos Metabolismo microssomal
Critérios para Abandono 1- Toxicidade ou baixa tolerância 2- Baixa eficácia cia 3- Baixa ou nenhuma biodisponibilidade da molécula ativa nos alvos
Sustentabilidade Triagem inicial requer gramas Os ensaios pré-clínicos e clínicos requerem Kilogramos Para produtos da biodiversidade as fonte naturais, biotecnologia e a síntese são as alternativas A sustentabilidade é um gargalo: não haverá desenvolvimento se essa etapa não for ultrapassada!
Patente Não são patenteáveis no Brasil organismos vivos ou parte deles Os compostos naturais precisam ser modificados para que possam ser patenteados O inventor dispõe de 1 ano para requerer patente após a sua publicação. Tese resumos a Congressos são considerados publicações A patente requer racional e linguagem próprios
ATENÇÃO SE NÃO HOUVER PATENTE NÃO HÁ PARCERIA PATENTEAR POR PATENTEAR É MELHOR NÃO PATENTEAR PATENTEAR APENAS QUANDO HOUVER UM PERCEIRO INTERESSADO
Relações entre ciência, tecnologia e produção APROXIMAR Francisco Sagasti. Knowledge and innovation for development. The Sisyphus challenge of the 21st century, Cheltenham, UK; Northampton, USA:Edward Elgar, 2004. 151 pages
Evolução da produção C&T: Taiwan e Coréia Fonte: Rapini, M.S. (2000) Uma investigação sobre a relação de Granger-causalidade entre ciência e tecnologia para países em catching-up e para o Brasil. Monografia de Graduação. FACE/UFMG, Belo Horizonte. Citado por: A. T. Bernardes and E. D. Albuquerque. Cross-over, thresholds, and interactions, between science and technology: lessons for less-developed countries. Research Policy 32 (5):865-885, 2003.
Evolução da produção C&T: Brasil Coréia e Taiwan C&T cresceram em paralelo Brasil Pouca correlação entre os crescimentos de C&T Fonte: Rapini, M.S. (2000) Uma investigação sobre a relação de Granger-causalidade entre ciência e tecnologia para países em catching-up e para o Brasil. Monografia de Graduação. FACE/UFMG, Belo Horizonte. Citado por: A. T. Bernardes and E. D. Albuquerque. Cross-over, thresholds, and interactions, between science and technology: lessons for less-developed countries. Research Policy 32 (5):865-885, 2003.
Total de Patentes Por Países no Período Entre 1990-2003 Total de Patentes 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 Brasil Índia China Israel Coréia 0 1990-1995 1996-2000 2001-2003 Total Fonte: U.S. Patent and trademark office 2004.
Número de Patentes Solicitadas em 2005 50000 45000 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 México 136 Brasil 283 648 Índia Israel 45.111 25.145 15.870 1.481 2.452 4.747 5.115 5.522 China Coréia Inglaterra França Alemanha Japão EUA Fonte: Folha de S. Paulo, 12/02/2006.
Significado da Inovação no Setor Farmacêutico Brasileiro Indústria Questão de Sobrevivência Universidade Questão de Revitalização Produto / Patente Governo Questão Estratégica
LOUIS PASTEUR [1822-1895] BERNARDO ALBERTO HOUSSAY [1887-1971]
Desenvolvimento Envolve Muitos Riscos
Acidentes Podem Acontecer