Lista completa de autores no final da apresentação Supressão Ovárica no Tratamento Adjuvante de Cancro da Mama: Avaliação Multicêntrica
Introdução Dos doentes com cancro da mama >90% em estadio precoce/localmente avançado 1 Terapia com intenção curativa 70% recetores hormonais positivos 2 Terapia hormonal reduz em 50% o risco de recidiva 3 1 - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. National Cancer Institute. 2 - Anderson, William F., et al. Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju165. 3 - Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. The lancet 378.9793 (2011): 771-784.
Introdução Em mulheres pré-menopausicas opções de TH adjuvante incluem: Tamoxifeno (por 10 anos) 1 Supressão ovárica (por 5 anos) em associação com: 2,3 Tamoxifeno Exemestano 1 - Burstein, H. J. et al (2014) Journal of Clinical Oncology, 32(21), 2255 2269 2 - Burstein, H. J. et al (2016) J Clin Oncol 34:1689 1701. doi: 10.1200/JCO.2015.65.9573 3 - Coates, A. S. (2015) Annals of Oncology, 26(8), 1533 1546.
Introdução HT em mulheres pré-menopáusicas evoluiu substancialmente ATTOM/ATLAS: Extensão de TAM 5 10 anos 1,2 Sobrevivência CM >10 anos: RR 0.75 (95% CI 0.65-0.86) Sem diferença entre anos 5 9 1 - Gray RG et al. (2013) ASCO Meet Abstr 31:5. doi: 10.1200/jco.2013.31.18_suppl.5 2 - Davies C et al. (2013) Lancet 381:805 816. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1
SOFT/TEXT: Intensificação TH com adição de SFO 1,2 SFO: DFS HR 0.83 (p=0.1) vs HR-ajustado 0.78 (p=sig) o QT prévia SFO + IA (vs. + TAM): DFS HR 0.72 (95% CI 0.60-0.85) Maior toxicidade Introdução TAM vs. TAM + SFO: Afrontamentos, diminuição da libido, insónia, depressão, osteoporose entre outros + frequentes 1 - Pagani O et al. (2014) N Engl J Med 371:107 118. doi: 10.1056/NEJMoa1404037 2 - Francis P A. et al. (2015) N Engl J Med 372:436 46. doi: 10.1056/NEJMoa1412379
Objetivos A supressão ovárica aparenta conferir benefício relativo em termos de sobrevivência livre de doença num subgrupo de doentes A toxicidade é intensificada Neste estudo pretendemos: Caracterizar os padrões de tratamento e a sua evolução temporal em centros portugueses Explorar a efetividade da supressão ovárica em termos de sobrevivência global num coorte multicêntrico
Coorte retrospetivo Métodos Doentes dos centros contribuintes do grupo de estudos: CHLN, HBA, Hospitais CUF Lisboa e IPO Lisboa Ilegibilidade: sexo feminino, diagnóstico entre 2006 2015, pré-menopáusica (<50 anos), cancro da mama estádio I-III, RH+ e terapia hormonal adjuvante SFO + TAM Mulheres prémenopáusicas Estádio I-III, RH+ 2006 2015 SFO Sem SFO/Tamoxifeno SFO + IA
Diagrama do estudo Doentes pré-menopáusicas, estádio I-III, tratadas sistemicamente nos centros do grupo de estudo entre 2006 e 2015 (N=3759) Recetores hormonais desconhecidos (N= 440) Recetores hormonais negativos (N= 548) Doentes com RH positivos (N= 2771) 1717 doentes elegíveis para a análise primária Sem informação sobre cirurgia (n=161) Sem informação completa sobre terapia hormonal (N=981)
Métodos Outcomes primários: - Uso relativo das diferentes estratégia de HT - Sobrevivência global Outcome secundário: tempo sob hormonoterapia Considerações estatísticas - Teste de diferenças: Chi 2 de Pearson - Análise de sobrevivência: métodos de Kaplan-Meier, teste de log-rank e modelos multivariados de Cox
Resultados
Características clínicas e patológicas Ovarian suppression No ovarian Ovarian Variable list suppression suppression OS + OS + AI Tamoxifen Number of patients (%) 1451 (82.7) 304 (17.3) 271 (15.4) 33 (1.9) Age (years) Median P25 P75 Range Simplified TNM staging, % Stage I Stage II Stage III Missing Histology, % Invasive ductal carcinoma Invasive lobular carcinoma Other 44 41 47 24 49 43.4 42.3 14.3 3.3 85.2 8.8 6.0 37 * 34 41 25 49 45.7 39.3 15.0 3.6 90.8 * 4.9 4.3 39 35 43 28 49 46.9 39.2 13.9 4.1 90.8 4.8 4.4 44 41 47 24 49 36.4 39.4 24.2 0 90.9 6.1 3.0
Características clínicas e patológicas Variable list Histological grade, % Grade 1 Grade 2 Grade 3 Missing Hormone recept. status, % ER and PR positive ER or PR positive HER2 receptor, % Positive Negative Missing No ovarian suppression 20.0 63.6 16.4 6.1 89.1 10.9 14.3 85.7 8.1 Ovarian suppression 16.2 * 59.8 24.0 4.3 86.4 13.6 19.0 * 81.0 4.6 Ovarian suppression OS + Tamoxifen 15.5 61.2 23.3 4.8 85.5 14.5 81.4 18.6 4.8 OS + AI 21.2 48.5 30.3 0 93.7 6.3 78.1 21.9 3.0
Características de tratamento Variable list Surgery, % Breast conserving surgery Mastectomy Missing Radiotherapy, % (Neo)adjuvant CT, % Yes No Missing Yes No No ovarian suppression 51.6 48.4 6.3 74.7 25.3 1.8 72.7 27.3 Ovarian suppression 43.4 * 56.6 8.2 69.2 * 30.8 3.0 78.6 * 21.4 Ovarian suppression OS + Tamoxifen 42.5 57.5 8.9 69.1 30.9 3.3 77.5 22.5 OS + AI 50.0 50.0 3.0 69.7 30.3 0 87.9 12.1
SFO: ano de prescrição 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 81.2 17.9 0.9 88.9 9.9 1.2 86.5 13.5 85.7 14.3 81.1 18.4 0.5 82.1 17.9 87.4 12.1 0.4 83.1 16.5 0.4 77.8 17.8 4.4 72.2 15.8 12.0 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) Tamoxifen OS + AI OS + Tamoxifen
SFO: ano de prescrição Diagnosis < 2014 84.5 15.1 0.4 Diagnosis >= 2014 75.1 16.9 8.0 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) Tamoxifen OS + AI OS + Tamoxifen P de diferença < 0.001
Stage III Stage I Stage II SFO: estádio 2006 79.1 20.9 2006 80.0 20.0 2007 92.5 7.5 2007 84.5 15.5 2008 90.2 9.8 2008 87.9 12.1 2009 81.1 18.9 2009 86.7 13.3 2010 81.3 18.8 2010 77.8 22.2 2011 82.2 17.8 2011 83.7 16.3 2012 83.5 16.5 2012 91.7 8.3 2013 81.0 19.0 2013 86.2 13.8 2014 73.8 26.3 2014 87.0 13.0 2015 76.1 23.9 2015 70.0 30.0 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) No OS OS No OS OS 2006 2007 2008 87.0 13.0 90.0 10.0 75.0 25.0 2009 2010 2011 2012 2013 2014 95.0 5.0 90.0 10.0 76.7 23.3 85.7 14.3 88.0 12.0 65.2 34.8 2015 64.3 35.7 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) No OS OS
> 40 years 35 years > 35 to 40 years SFO: idade ao diagnóstico 2006 25.0 75.0 2006 73.9 26.1 2007 44.4 55.6 2007 71.4 28.6 2008 66.7 33.3 2008 65.2 34.8 2009 61.5 38.5 2009 83.3 16.7 2010 47.1 52.9 2010 56.8 43.2 2011 55.0 45.0 2011 61.4 38.6 2012 55.6 44.4 2012 65.6 34.4 2013 61.9 38.1 2013 48.8 51.2 2014 33.3 66.7 2014 53.6 46.4 2015 12.5 87.5 2015 46.4 53.6 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) No OS OS No OS OS 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 92.2 7.8 94.7 5.3 95.4 4.6 89.4 10.6 91.9 8.1 93.2 6.8 94.8 5.2 92.9 7.1 87.6 12.4 86.8 13.2 0 20 40 60 80 100 Relative prescription (%) No OS OS
Fatores associados com uso SFO Age at diagnosis Less or equal to 35 More than 35 to less than 40 More than 40 to less than 50 Year of diagnosis Before 2014 In or after 2014 Histology Invasive carcinoma of NST Invasive lobular carcinoma Other Histologic grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 HER2 status Negative Positive Type of surgery Breast conserving surgery Mastectomy Radiotherapy No Yes (Neo)adjuvant chemotherapy No Yes OR 95% CI p-value 0.42 0.07 1.89 0.75 0.62 1.04 1.44 0.99 1.11 0.85 0.79 0.28 0.63 0.05 0.10 1.34 2.67 0.39 1.43 0.27 1.43 0.68 1.59 0.85 2.43 0.66 1.48 0.78 1.56 0.58 1.24 0.53 1.18 < 0.001 < 0.001 0.171 0.156 0.969 0.526 0.399 0.243
SFO: duração de terapia Overall Before 2014 Receiving OS, % 17.3 15.5 Time on OS Median, months P25 P75 Date of completion available, % Ongoing treatment, n(%) 24.9 20.5 27.1 107 (35.2) 17 (5.6) 24.9 21.7 27.1 86 (45.7) 4 (2.1)
SFO: sobrevivência global 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 No OS Median OS (IQR), mo. 121 (107 - NR) OS NR (NR - NR) Events, n (%) 77 (5.3) 11 (3.6) Unadjusted HR 0.81 0.43 1.53 P=0.518 Adjusted HR 0.44 0.19 0.96 P=0.040 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression1422 1242 993 767 543 416 312 Ovarian supression 294 260 198 151 110 82 52 No ovarian supression Ovarian supression Follow-up, mo.: P50: 38.3, P25-P75: 19.6 66.4 Model adjusted for: age at diagnosis, staging, histologic grade, HER2 status, use of (neo)adjuvant CT, type of surgery and year of diagnosis
SFO: sobrevivência global Overall Survival 5 years 8 years No Ovarian. Supp., % (95% CI) 93.2 (90.8 94.9) 82.5 (76.9 86.9) Ovarian. Supp., % (95% CI) 95.3 (89.7 97.9) 80.1 (57.0 91.6) Diferença absoluta aos 5 anos: 2.1% NNT aos 5 anos: 47.6
pn2/3 pn0 pn1 SFO: efetividade e pn 100 100 90 90 80 80 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression 844 722 565 439 307 237 174 Ovarian supression 176 156 117 87 61 42 26 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression 380 336 270 201 145 108 84 Ovarian supression 74 66 51 38 31 26 18 No ovarian supression Ovarian supression No ovarian supression Ovarian supression 100 90 80 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression 179 169 147 121 86 66 50 Ovarian supression 41 35 29 26 18 14 8 No ovarian supression Ovarian supression
> 40 years 35 years > 35 to 40 years SFO: efetividade e idade 100 100 90 90 80 80 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression 93 83 73 60 42 33 24 Ovarian supression 102 89 72 57 42 32 22 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression 232 203 165 127 86 68 47 Ovarian supression 109 100 76 55 38 29 16 No ovarian supression Ovarian supression No ovarian supression Ovarian supression 100 90 80 Overall Survival (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years) No. at risk No ovarian supression1097 956 755 580 415 315 241 Ovarian supression 83 71 50 39 30 21 14 No ovarian supression Ovarian supression
Conclusões Padrões de tratamento: - Minoria dos doentes tratados com SFO desde 2006 - Intensificação do uso desde 2014, nomeadamente em combinação com IA - Clara seleção de doentes mais jovens (<35 anos) para SFO - Duração de terapia de ~2 anos extensão inferior ao atualmente preconizado Efetividade terapêutica: - SFO associado a benefício de SG - Benefício absoluto aparentemente pequeno, mas em magnitude comparável com outros avanços da HT
Limitações do estudo Limitações Porção dos dados não auditada Coorte imaturo para SG (5.3 vs. 3.6% de mortes) Foca utilização off-label de SFO num dos períodos em análise Inexistência de dados de SLD
Autores e agradecimentos Investigadores responsáveis Arlindo R Ferreira, MD MSc Joana Ribeiro, MD Co-investigadores Ana Miranda, MD MSc Alexandra Mayer, MSc JL Passos Coelho, MD PhD Margarida Brito, MD João Paulo Fernandes, MD Joaquim Gouveia, MD Agradecimentos Tânia Silva Claudia Brito Investigadores séniores Inês Vaz-Luís, MD MSc Luís Costa, MD PhD Instituições que contribuíram com dados CHLN Hospitais CUF Lisboa Hospital da Luz Hospital de Beatriz Ângelo IPO Lisboa Suporte técnico e institucional