Resumo O presente estudo visa realizar uma revisão da literatura em relação ao

Revisão Importância da Infecção Anal pelo HPV em Mulheres Importance of Anal HPV Infection in Women Arabela Versiani Pimenta 1 Eduardo Batista Cândido 2 Renilton Aires Lima 3 Roberto Mundim Porto Filho 4 Alice Capobiango 5 Tarcizo Afonso Nunes 6 Agnaldo Lopes da Silva Filho 7 Palavras-chave Infecções por Papillomavirus Canal anal Neoplasias do ânus Keywords Papillomavirus infections Anal canal Anus neoplasms Resumo O presente estudo visa realizar uma revisão da literatura em relação ao diagnóstico e tratamento das mulheres com infecção anal pelo HPV. A frequência do câncer anal, antes considerada baixa, tem apresentado elevação considerável nos últimos 30 anos, com aumento de 40% de incidência entre as mulheres. Já é conhecido que a infecção anal por subtipos específicos do HPV predispõe o indivíduo à neoplasia intraepitelial anal, que pode evoluir para o câncer anal, estabelecendo a relação causal entre o vírus e essa neoplasia, com patogenia de transformação maligna similar ao câncer do colo uterino. Nenhuma normatização em relação ao rastreamento das mesmas foi proposta até o momento, mas é estabelecido que, por se tratar de infecções geralmente assintomáticas, seriam necessários exames específicos para seu diagnóstico, como citologia oncótica, anuscopia e técnicas moleculares para a detecção de DNA. Atualmente, há procedimentos tópicos e invasivos ou ablativos para o tratamento dessas lesões. Diante da alta prevalência da infecção anal pelo HPV e do novo conceito de doença sexualmente transmissível para o câncer anal, torna-se necessário o desenvolvimento e aplicação de protocolos de rastreamento, garantindo diagnósticos e tratamentos precoces, com diminuição da morbimortalidade, aumento da sobrevida e melhora da qualidade de vida das pacientes. Abstract The present study aims to review the literature regarding the diagnosis and treatment of women with anal HPV infection. Despite having been considered low, the frequency of anal cancer has shown an important increase in the last 30 years, with an increment incidence of 40% among women. It is known that anal infection by specific subtypes of HPV predisposes individuals to anal intraepithelial neoplasm, which may progress to anal cancer, establishing the causal relation between the virus and this cancer, with the pathogenesis of malignant transformation similar to cervical cancer. However, no standardization regarding their management has been proposed so far. Being generally asymptomatic, the majority of anal HPV infections would require specific tests such as smear cytology, anuscopy and molecular techniques for detection of DNA for diagnosis. Currently, there are local and invasive procedures or ablative treatment for such lesions. Given the high prevalence of anal HPV infection and the new concept of sexually transmitted disease for anal cancer, it is necessary to develop and implement protocols for screening, ensuring early diagnosis and treatment. Thus, with the decrease of morbidity and mortality, it will be possible to increase survival and improve quality of life of patients. Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais; Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 1 Especialista em Ginecologia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 2 Doutorando em Ginecologia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 3 Mestrando em Ginecologia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 4 Acadêmico em iniciação científica pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 5 Mestra em Cirurgia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG; Coordenadora do Serviço de Coloproctologia do Hospital Luxemburgo Belo Horizonte (MG), Brasil. 6 Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. 7 Professor Adjunto do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia e Coordenador Médico do serviço de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. Endereço para correspondência: Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. Avenida Professor Alfredo Balena, 190 Santa Efigênia. Belo Horizonte. Minas Gerais. CEP 30130-100 Belo Horizonte (MG), Brasil E-mail: agsilvaf@terra.com.br

Pimenta AV, Cândido EB, Lima RA, Porto Filho RM, Capobiango A, Nunes TA, Silva Filho AL Introdução A infecção pelo papilomavirus humano (HPV) foi a doença sexualmente transmissível mais diagnosticada no Brasil no período de 1998 a 2001, tanto em homens (39,6%) quanto em mulheres (21%), e sua incidência tem aumentado nos últimos anos. Acomete pessoas de qualquer idade, embora seja mais comum em jovens, provavelmente devido à maior atividade sexual nesse período. Sua associação com o vírus da imunodeficiência adquirida pode atingir 62% dos casos 1 (C). O HPV é um vírus DNA não cultivável do grupo papovavirus, apresentando mais de cem genótipos, 40 dos quais podem infectar o trato anogenital 2 (B). Trata-se de um microorganismo tecido e espécie-específico que causa lesões celulares escamosas preferencialmente em tecido queratinizados, de caráter benigno e que cursam com involução, na maior parte dos casos. Presume-se que o HPV infecte exclusivamente a camada basal do epitélio, por intermédio de microabrasões na sua arquitetura ou por contato direto com áreas receptivas altamente suscetíveis à infecção, dentro das zonas de transição epitelial existentes no colo do útero, epiglote, cordas vocais e ânus 2 (B). A progressão para neoplasias malignas está associada ao tipo e à carga viral, ao sítio e à persistência da infecção, à interação das oncoproteínas e à resposta imunológica do hospedeiro 3 (A). O presente estudo visa realizar uma revisão sistemática da literatura em relação ao manejo das mulheres com infecção anal pelo HPV, haja vista que nenhuma normatização foi proposta até o momento. Sabe-se que são necessários exames específicos para seu diagnóstico, como citologia oncótica, anuscopia e técnicas moleculares para detecção de DNA, por se tratar de infecções geralmente assintomáticas. Diante da alta prevalência da infecção anal pelo HPV e do novo conceito de doença sexualmente transmissível para o câncer anal, torna-se necessário o desenvolvimento e a aplicação de protocolos de rastreamento, garantindo diagnósticos e tratamentos precoces, com diminuição da morbimortalidade, aumento da sobrevida e melhora da qualidade de vida das pacientes. Metodologia Foi realizada uma revisão sistemática da literatura a partir de um levantamento bibliográfico nas bases de dados eletrônicas: Scientific Eletronic Library On-line (SciELO), Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MedLine) e Cochrane Library. Os descritores em português empregados na revisão bibliográfica foram infecções por papillomavirus, canal anal e neoplasias do ânus. Os seus correspondentes em inglês foram Papillomavirus infections, anal canal e anus neoplasms. Foram encontrados ao todo 171 artigos. A revisão priorizou estudos clínicos de melhor qualidade metodológica, com período de publicação compreendido entre os anos de 2000 e 2010. No entanto, três artigos considerados relevantes sobre o assunto e publicados anteriormente ao ano 2000 foram citados na revisão. Não foram encontrados estudos randomizados. Discussão HPV anal e câncer A forma de manifestação mais comum da infecção pelo HPV é a subclínica, sendo reconhecido como agente causal de condilomas, neoplasias intraepiteliais e carcinomas escamosos anais 3 (A). As lesões pré-invasoras são classificadas como neoplasias intraepiteliais graus I (leve), II (moderada) e III (grave), e estão associadas aos subtipos do HPV infectante. A frequência do câncer de ânus, antes considerada baixa, tem apresentado elevação considerável nos últimos 30 anos, principalmente o carcinoma de células escamosas (CCE). Estudos recentes mostram uma incidência de 1,4:100.000 na população geral, sendo mais comum em mulheres do que em homens na maioria dos países 4 (Figura 1) (B). A prevalência da infecção por HPV na região anorretal está estimada atualmente em 4,7% em nosso meio 5 (B). Estudo realizado por Giraldo et al. com 184 mulheres brasileiras mostrou que havia uma importante associação entre lesões intraepiteliais cervicais e lesões intraepiteliais anais. Foi encontrada uma prevalência de 17,4% de lesões anais nas pacientes com lesões genitais, e apenas 3,2% nas pacientes sem lesões genitais 6 (B). No grupo de pacientes homossexuais masculinos soronegativos, o HPV anal esteve presente em 61% dos casos, mas acometeu 93% dos soropositivos. Entre as mulheres, esses valores corresponderam a 42% e 76%, respectivamente 7 (B). A infecção anal por subtipos específicos do HPV predispõe o indivíduo à neoplasia intraepitelial anal (AIN), que pode evoluir para o câncer anal, estabelecendo a relação causal entre o vírus e essa neoplasia, com patogenia de transformação maligna similar ao câncer de colo uterino 8 (B). Já se demonstrou, em alguns estudos, a associação entre infecção por HPV de alto risco e neoplasia de ânus em homens e mulheres com imunodeficiência ou imunossupressão 9 (B). Nesse grupo de pacientes, a adoção de medidas preventivas e de vigilância está bem estabelecida. No entanto, em pacientes sem imunodeficiências essa associação 112 FEMINA Fevereiro 2011 vol 39 nº 2

Importância da Infecção Anal pelo HPV em Mulheres ainda não está esclarecida, o que pode contribuir para a falta de medidas para o diagnóstico precoce do HPV e prevenção do câncer de ânus 10 (B). Constituem fatores de risco para infecção anal pelo HPV alguns hábitos de vida e práticas sexuais, tais como múltiplos parceiros, atividade bissexual, coito anal, multiparidade e uso de drogas injetáveis. Em relação ao desenvolvimento do câncer anal, são considerados pacientes de alto risco: homossexuais, tabagistas, infectados por subtipos 16, 18, 31 e 33, infectados pelo HIV (principalmente se a contagem de CD4 <200/mm3), imunocomprometidos, com história pessoal de câncer cervical ou vulvar (ou lesões precursoras) e mulheres com prática de coito anal 7 (B). Mulheres com história de neoplasia em colo uterino são consideradas epidemiologicamente de alto risco para desenvolvimento do câncer de ânus 2,7 (B), Diagnóstico A maior parte das infecções anais pelo HPV é assintomática (cerca de 20%), sendo que apenas 10% dos pacientes apresentam lesões verrucosas ou displasias. Quando presente, o sintoma mais comum do câncer anal é o sangramento retal, alteração comumente encontrada na doença hemorroidária, sendo muitas vezes a causa para o diagnóstico tardio dessa neoplasia. Seguem-se os achados de percepção de massa retal e dor anal 11 (B). Em pacientes HIV positivos, as manifestações anogenitais são mais exuberantes e com caráter recorrente. O condiloma anal, e mesmo a forma subclínica da doença sem alterações macroscópicas do epitélio, podem se manifestar por prurido 5 (B). É de grande importância o diagnóstico das lesões subclínicas de HPV anal, pela sua associação com as lesões neoplásicas e a possibilidade de dispersão do vírus para áreas adjacentes 12 (B). Nesses casos, a lesão é visível apenas sob técnicas de magnificação e após aplicação de reagentes, como o ácido acético. O HPV também é capaz de estabelecer uma infecção latente sem lesões clinicamente identificáveis ou subclínicas, sendo detectável apenas seu DNA por meio de técnicas moleculares. Apesar de a incidência de câncer de ânus em mulheres ter aumentado quase 40%, nenhuma normatização em relação ao rastreamento das mesmas foi proposta 13 (B). Alguns serviços, como o Departamento de Saúde Pública de Nova York e a Clínica de Neoplasia Anal da Universidade da Califórnia, recomendam o rastreamento de rotina com citologia anal para pacientes HIV positivo 14 (A) (Figura 2), o que não é consenso e ainda gera muitas discussões, principalmente devido à ausência de estudos até o momento que comprovem que o tratamento de lesões precursoras previne o desenvolvimento de câncer de ânus. Conforme protocolos desses serviços, anualmente devem ser coletadas citologias oncóticas anais na população geral e semestralmente em pacientes HIV positivo, à semelhança da coleta cervical. Os resultados são dados de acordo com a classificação de Bethesda modificada. No caso de quaisquer lesões encontradas, deve-se referenciar esses pacientes para a realização de anuscopia de alta resolução com ácido acético, acompanhada de biópsia de áreas alteradas. Essa abordagem deveria ser feita por ginecologistas no consultório, avaliando simultaneamente o colo uterino e o ânus com o uso do colposcópio, haja vista a associação entre carcinoma cervical e anal 15 (B). Melbye e Sprøgel estudaram 29.648 pacientes do Registro Nacional de Câncer da Dinamarca e constataram que aquelas com neoplasia de ânus tiveram mais diagnósticos prévios de NIC ou câncer invasivo em colo de útero, em comparação àquelas com câncer de cólon ou estômago, concluindo haver fatores de risco relacionados entre as neoplasias anais e de colo de útero 16 (B). Capobiango et al. mostraram que mulheres com NIC apresentam Incidência (por 100.000) 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 San Francisco New S. EUA Wales, Austrália SEER, EUA São Paulo, Brasil New Delhi, Índia SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results Dinamarca Holanda Figura 1 - Incidência de carcinoma escamo-celular anal no mundo 25 Colo do útero 31% (16) HPV anal 44% (23) Não tem: 21% (11) 4% (2) homens mulheres Osaka, Japão Figura 2 - Pesquisa do HPV na região anal e colo uterino em mulheres com NIC (n=52)16 Ânus FEMINA Fevereiro 2011 vol 39 nº 2 113

Pimenta AV, Cândido EB, Lima RA, Porto Filho RM, Capobiango A, Nunes TA, Silva Filho AL Citologia anal Normal ASC-US ASC-H LSIL HSIL Câncer Repetir em 6m se HIV + Repetir em 12m se HIV neg Anuscopia Cirurgia Normal ou ASC-US LG-AIN AIN 1 HG-AIN AIN 2 0u 3 Suspeita ou sugestiva de câncer Seguimento ou tratar se sintomas Tratar Figura 3 - Algoritmo para rastreamento de câncer de ânus 19 maior risco para infecção anal do HPV concomitante. Além de não se constatar concordância unânime entre os subtipos do HPV do colo do útero e do ânus, esses autores também observaram que a paridade e o número de parceiros contribuíram para aumentar a incidência de HPV anal nas mulheres sem imunodeficiência e com HPV cervical 15 (B) (Figura 3). A infecção anogenital por HPV é considerada um possível precursor para o câncer anal. Dessa forma, a adoção de métodos de rastreamento, especialmente para pacientes com alto risco para a doença, tornaria possível prevenir as transformações malignas, como já é realizado em ginecologia 17 (B). Tratamento Alguns autores preconizam o tratamento proposto por Nadal et al., em que inicialmente é realizada a abordagem tópica para proporcionar a redução no tamanho dos condilomas, tornando a ressecção cirúrgica mais fácil 18 (B). São feitas aplicações semanais de podofilina a 25% nos condilomas localizados na margem anal e de Ácido Tricloracético (ATA) a 95% acima da linha pectínea, inclusive em lesões volumosas. As lesões remanescentes são tratadas por exérese e/ou cauterização um mês após o início do tratamento. No entanto, essa terapia pode estar associada à alta taxa de recorrência das lesões anais, principalmente em pacientes HIV positivos, sendo maior naquelas com taxas de linfócitos T CD4+ <200 células/mm 3 e carga viral detectável 19 (B). Recentemente, o uso de substâncias imunomoduladoras tem sido indicado para o tratamento de lesões virais, dentre elas, as ocasionadas pelo HPV. O imiquimod é uma dessas substâncias, cuja ação induz a produção de interferon-alfa e citocinas-3, potencializando a resposta imunológica contra as células alteradas pelo HPV. Os estudos realizados indicam que o uso da droga está associada a taxas de cura em torno de 70% a 80%, durante um tempo de seguimento aproximado de 30 meses, em pacientes imunocompetentes, além de causar diminuição da carga viral de HPV de alto risco 20 (B). Quando as pacientes são imunodeprimidas, esses valores caem pela metade. Outro estudo envolvendo pacientes com condiloma associado às neoplasias intraepiteliais anais evidenciou resolução completa das lesões em 46%, com 29% de recorrência 21 (B). O tratamento também pode ser feito por meio de procedimentos invasivos ou ablativos. Dois estudos envolvendo a terapia cirúrgica por excisão com eletrocirurgia mostraram elevadas taxas de recorrência e dor pós-operatória 13 (B). Melhores taxas de cura com menores efeitos colaterais têm sido descritas pelo uso de coagulação com energia infravermelha, utilizando os mesmos princípios do tratamento da doença hemorroidária. Após três sessões, houve descrição de 100% e 60% de cura para pacientes HIV negativos e positivos, respectivamente, com persistência de cura elevada após seguimento médio de 18 meses 22 (B). Apesar do crescente número de estudos envolvendo o tratamento de pacientes com displasias anais, até o momento não existem estudos controlados comparando as formas de abordagem terapêutica do HPV anal. A Tabela 1 sumariza algumas formas terapêuticas utilizadas na abordagem de pacientes com neoplasia intraepitelial anal. 114 FEMINA Fevereiro 2011 vol 39 nº 2

Importância da Infecção Anal pelo HPV em Mulheres Tabela 1 Estudos com Abordagens Terapêuticas das Neoplasias Intra-epiteliais Anais (NIAs) 1 Autor/ano Tratamento publicação Chang Remoção 2002 13 Cirúrgica Goldstone Coagulaçao 2007 22 infravermelha Desenho do estudo N de pacientes Localização das nias Resposta terapêutica Recorrência Prospectivo 37 Intra-anal 81% 79% Em hiv+ E 0% em hiv- Retrospectivo 75 Intra-anal 100% Após 3ª aplicação Efeitos colaterais 55% Desconforto pós-operatório 0% Desconforto pós-operatório Sanclemente Imiquimod Prospectivo 37 Perianal 46% 29% Não referidos 2007 21 Vacinação A imunização ativa por meio da vacinação continua sendo a estratégia mais efetiva na profilaxia e controle de infecções virais, portanto, a infecção pelo HPV não deve ser uma exceção. Há duas vacinas disponíveis no mercado: a Cervarix, da GlaxoSmithKline Biologicals, vacina bivalente contra HPV 16 e 18; e a Gardasilt (ou Silgard), da Merck, vacina quadrivalente contra os sorotipos 16, 18, 6 e 11, com relato de reações cruzadas e proteção adicional contra os tipos 31 e 45. A eficácia é de 100% na profilaxia de lesões intraepiteliais vaginais e vulvares, e condilomas anogenitais causados pelos tipos que têm cobertura pelas vacinas, com proteção já demonstrada por mais de seis anos após o esquema vacinal completo. Estudos demonstraram projeções de que a vacinação propiciará a oportunidade de prevenção, em longo prazo, de 80% dos carcinomas cervicais, 60% dos vulvares e 90% dos anais em mulheres 23 (A). Em curto e médio prazo, afetarão as incidências de displasias de alto grau, reduzindo o número de mulheres a serem submetidas a tratamento cirúrgico, assim como os gastos em nível de saúde pública. Pode causar também melhora no bem-estar e qualidade de vida dessas mulheres. Não se sabe ao certo o papel das vacinas para HPV na proteção contra infecção anal por esse agente. Contudo, considerando-se que o DNA de HPV é detectado na grande maioria das AIN (>90%) e em 85% dos carcinomas escamo-celulares anais, e que os subtipos 16 e 18 são encontrados em 78,6% dessas lesões, porcentagem similar ao carcinoma cervical, é de se esperar uma resposta correlativa à vacina. Estudos entre adolescentes do sexo masculino com idade entre 9 e 15 anos demonstraram resposta imunológica à vacina contra HPV similar à feminina 23 (A), o que leva a crer que a vacinação poderá ser benéfica, também a homens que mantém relações sexuais com homens, e homens HIV positivo, grupos de risco importantes para carcinoma anal. Até o momento, apenas um estudo testou a eficácia da vacinação terapêutica em pacientes HIV positivo. Em 15 homens com AIN de alto grau, foi descrita regressão das lesões em cinco, e não foram observados efeitos colaterais ou elevação da carga viral, bem como nos valores de CD4 ou CD8 24 (A). Aparentemente ainda não há, exceto em situações muito peculiares, indicação formal para vacinação de pacientes portadoras de displasias. Recomendações finais Diante da alta prevalência da infecção anal pelo HPV e do novo conceito de doença sexualmente transmissível para o câncer anal, torna-se necessária uma maior conscientização de ginecologistas, coloproctologistas, gestores de saúde pública e privada para a adoção de medidas preventivas das neoplasias anais. O desenvolvimento e aplicação de protocolos de rastreamento podem garantir diagnósticos precoces com diminuição da morbimortalidade, bem como estabelecer a terapia adequada, principalmente na abordagem de lesões precursoras do carcinoma anal, contribuindo para o aumento da sobrevida e melhora da qualidade de vida das pacientes. 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