Pró-Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão de Curso

Pró-Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão de Curso COMPARAÇÃO ENTRE FÁRMACOS DE TRATAMENTO CLÁSSICO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA E FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS NOVOS NO MERCADO Autor: Lydiana D Antonio Marcolino Orientador: Prof. Sérgio Augusto Coelho Diniz Nogueira Júnior Brasília - DF 2012

LYDIANA D ANTONIO MARCOLINO COMPARAÇÃO ENTRE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS CLÁSSICOS E NOVOS NO MERCADO Monografia apresentada ao curso de graduação em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do título farmacêutico. Orientador: Profº Sérgio Augusto Coelho Diniz Nogueria Júnior Brasília 2012

AGRADECIMENTO Agradeço primeiramente a Deus, pelo dom da vida, a todos que me incentivaram, apoiaram e tornaram possível a realização do trabalho de conclusão de curso II. Dentre os quais destaco meu especial agradecimento aos meus pais por me proporcionarem sempre as melhores condições de estudo, pelos ensinamentos, pelas vezes que se sacrificaram para que meus sonhos se tornassem realidade. Com amor e carinho sou grata ao meu paciente e compreensivo namorado pelas vezes de estresse e falta de tempo. Obrigada ao meu orientador pelos valiosos conselhos e principalmente pela atenção e dedicação.

RESUMO MARCOLINO, Lydiana D Antonio. Comparação entre fármacos antihipertensivos clássicos e novos no mercado. 2012. 52 p. Trabalho de conclusão de curso, Farmácia- Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2012. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma das maiores causas de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Por esse motivo, o tratamento da HAS visa não só controle dos níveis da pressão arterial, mas também, a redução da morbimortalidade cardiovascular. Atualmente, existem diversos medicamentos anti-hipertensivos. O tratamento clássico é o mais sugerido, principalmente por ser fornecido gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o que contribui para o aumento da adesão a farmacoterapia. No entanto, muitos pacientes não se adaptam com esses medicamentos pela incidência de efeitos adversos ou mesmo por serem resistentes ou refratários ao tratamento. Nesse contexto, faz-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos, que devem ser efetivos, aumentem o percentual de adesão e cause menos efeitos adversos. Dessa forma, o objetivo do trabalho foi de realizar uma revisão bibliográfica por meio de pesquisas em artigos e livros sobre esses novos medicamentos disponíveis no mercado para o tratamento da HAS, analisando o perfil de eficácia e segurança, além do nível de acesso a esses medicamentos. Em destaque, analisou-se o alisquireno (inibidor de renina), o nebivolol (beta-bloqueador) e o lercanidipino (bloqueador dos canais de cálcio). Esses medicamentos mostraram-se eficazes e seguros tanto em monoterapia como em associação, e não só controlam a pressão arterial como auxiliam no tratamento de doenças secundárias. Todavia o acesso a eles ainda é dificultado por serem disponíveis apenas no setor privado e não serem padronizados pela rede. Com isso pode-se perceber a importância do tratamento e o acesso da HAS, que evita o desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares, além de proporcionar boa qualidade de vida aos pacientes. Palavras-chave: tratamento clássico de hipertensão, novos anti-hipertensivos, segurança, acesso e eficácia.

ABSTRACT Hypertension (HBP) is a major cause of cardiovascular disease. Therefore, treating hypertension is intended not only control of blood pressure levels, but also the reduction of cardiovascular morbidity and mortality. Currently, there are several antihypertensive drugs. The classical treatment is the most suggested, mainly because it provided free by the Unified Health System (SUS), which contributes to increased adherence to pharmacotherapy. However, many patients do not fit with these drugs the incidence of adverse effects or because they are resistant or refractory to treatment. In this context, it is necessary to develop new drugs to be effective, increase the percentage of adherence and causes fewer side effects. Thus, the objective was to conduct a literature review through research articles and books on these new medications available to treat hypertension, analyzing the efficacy and safety profile, beyond the level of access to these drugs. Highlights we examined aliskiren (renin inhibitor), nebivolol (beta-blocker) and lercanidipino (calcium channel blocker). These drugs were shown to be effective and safe both alone or in combination, not only control the pressure as aid in the treatment of secondary diseases. However access to them is still hampered by being available only in the private sector and are not standardized across the network. With this we can see the importance of treatment and access of SAH, which prevents the development of other cardiovascular diseases, and provide good quality of life for patients Keywords: classical treatment of hypertension, new antihypertensive drugs, security, access and efficiency.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 6 2 OBJETIVOS... 8 2.1 OBJETIVO GERAL... 8 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS... 8 3 METODOLOGIA... 9 4 DESENVOLVIMENTO... 10 4.1 FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR... 10 4.2 PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA... 11 4.3 HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA... 11 4.3.1 Epidemiologia... 13 4.3.2 Fatores de Risco... 13 4.3.3 Diagnóstico... 14 4.3.4 Tratamento... 16 4.3.4.1 Tratamento não-farmacológico... 17 4.3.4.2 Tratamento Farmacológico... 19 4.4 RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO... 24 4.5 NOVOS MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO RESISTENTE E REFRATÁRIA... 26 4.5.1 Alisquireno... 26 4.5.2 Lercanidipino... 29 4.5.3 Nebivolol... 32 4.6 ADESÃO AO TRATAMENTO... 35 4.7 ACESSO A MEDICAMENTOS... 36 5 DISCUSSÃO... 40 6 CONCLUSÃO... 44 REFERÊNCIAS... 45

6 1 INTRODUÇÃO As doenças cardiovasculares representam hoje, para o Brasil, a principal causa de mortalidade em adultos e idosos. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é o fator mais importante para o desenvolvimento dessas doenças, pois diminui a expectativa e a qualidade de vida das pessoas (GIROTTO, 2010). De acordo com a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), Sociedade Brasileira de hipertensão (SBH) e a Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN) na VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão, HAS é definida como uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados da pressão arterial (PA) p.1 cap1. Frequentemente, está associada à algumas alterações fisiológicas e/ou estruturais de alguns órgãos e metabólicas, que podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares (GIROTTO, 2010; SBC,SBH,SBN, 2010) Atualmente, cerca de 30% da população brasileira apresenta PA em níveis maiores que 140/90mmHg. A HAS é responsável por 40% das mortes por acidente vascular cerebral e 25% das mortes por doença coronariana. Fatores como sexo, hereditariedade familiar e idade são considerados fixos e resultantes de processos biológicos e por isso importantes na determinação da prevalência da hipertensão (SBC, SBH,SBN, 2010 e PASSOS, 2006). O mecanismo fisiopatológico da HAS está associado quanto a função e a estrutura das pequenas artérias e arteríolas causando disfunção endotelial. Os vasos, ao se tornarem espessos e estreitos, aceleram o processo de adesão de placas de gordura, diminuindo o lúmen ou até mesmo gerando vasoconstrição. Aos poucos, o sangue tem dificuldade de fluir pelo corpo e com isso as artérias podem ficar endurecidas e perdem sua elasticidade havendo então, maior chance de entupimento ou rompimento (ORSOLIN, 2005). Além dos fatores de risco considerados fixos (usados na prevalência) existem também os modificáveis, e que, geralmente, contribuem muito para o desenvolvimento da HAS. Dentre os fatores modificáveis mais comuns estão a diabetes mellitus, a obesidade, o sedentarismo, o consumo excessivo de sal, o consumo de álcool, o tabagismo, a hipercolesterolemia, o estresse, entre outros (SBC, SBH, SBN, 2010) Para o tratamento da HAS, é importante que o paciente tenha conhecimento mínimo sobre a doença e entenda a importância do controle da PA para ter melhor qualidade de vida, e também prevenir outras doenças e complicações. O tratamento farmacológico deve ser sempre acompanhado do não-farmacológico, que consiste em mudanças dos hábitos de vida

7 como dieta, a prática de exercícios, diminuição do consumo de álcool e tabaco (PINHEIRO, 2009). O tratamento farmacológico deve exercer sua função terapêutica por meio dos distintos mecanismos existentes, sendo eficazes, bem tolerados, permitirem combinações, terem o mínimo de efeitos adversos e levar em consideração a situação socioeconômica do paciente. São classificados basicamente em cinco classes dentre elas estão os diuréticos, os inibidores adrenérgicos, vasodilatadores diretos, antagonistas do sistema renina-angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006). Atualmente, o Ministério da Saúde oferece para toda a população brasileira a Farmácia Popular, que é um programa que visa maior acesso dos brasileiros aos medicamentos considerados essenciais e que tratam as doenças com maiores prevalências no país. Em 03 de fevereiro de 2011, foi lançado o Programa Saúde Não Tem Preço que complementa a Farmácia Popular e que tem como objetivo principal oferecer gratuitamente os medicamentos para o tratamento de pessoas com hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus. Todas essas ações têm em vista, sobretudo, a adesão a terapêutica e maior contribuição na redução de gastos com medicamentos no orçamento dos pacientes hipertensos e diabéticos. (BRASIL, 2005; BRASIL, 2006). No entanto, alguns pacientes recentemente, mesmo com os medicamentos clássicos, estão apresentando resistência ao tratamento. Com o intuito de reduzir a pressão arterial e o remodelamento cardíaco e consequentemente a refratariedade aos tratamentos, principalmente de pacientes com diabetes e insuficiência renal, novos fármacos estão sendo introduzidos na terapêutica, visto que visam o bloqueio das alterações fisiopatológicas frequentemente encontradas (BORTOLOTTO, 2009; MARTINS, 2008). Diante do apresentado e por problemas relacionados a não aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa SES/DF justifica-se a nova abordagem deste trabalho que tem a importância de apresentar quais os benefícios entre os fármacos novos no mercado para o tratamento da HAS.

8 2 OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Comparar a eficácia e acesso de anti-hipertensivos novos do mercado com as terapias clássicas. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Verificar os medicamentos anti-hipertensivos utilizados no tratamento clássico. Verificar algumas novas opções de tratamento farmacológico. Examinar os motivos da utilização de novos fármacos em relação ao tratamento clássico. Verificar a eficácia e segurança dos novos fármacos por meio dos estudos Observar a diferença de custo do tratamento clássico com relação aos novos medicamentos.

9 3 METODOLOGIA O referencial teórico do trabalho de conclusão de curso foi construído pela revisão bibliográfica de livros e artigos científicos com base na palavra chave hipertensão sendo refinados por inserção das expressões fatores de risco, tratamento, novos medicamentos, aliquireno, nebivolol, lercanidipino, eficácia, segurança, acesso. O método da abordagem para o referencial partiu da leitura dos artigos encontrados nos bancos de dados Pubmed, Science Direct em um período de publicação dos últimos 15 anos. Os tipos de estudo priorizados foram prospectivos e multicêntricos levando sempre em consideração os fatores de impacto dos mesmos. Com finalidade de realizar um embasamento na comparação do tratamento clássico da hipertensão com novos fármacos de maneira coerente, lógica, objetiva e apresentando suas principais características. A escolha dos fármacos novos para o tratamento de hipertensão arterial foi de acordo com a frequência de nomes na literatura como novas opções de tratamento e baseado no mecanismo de ação e o sistema no qual o fármaco age para controle da pressão arterial. Foram excluídos artigos que relacionavam os novos medicamentos com química farmacêutica, estudos moleculares, estudos em animais, por exemplo, dando prioridade aos que abordavam a farmácia clínica.

10 4 REFERENCIAL TEÓRICO 4.1 FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR O corpo humano é formado por um conjunto de sistemas. Dentre os vários que o compõe tem como um dos principais o sistema cardiovascular que, assim como de outros vertebrados,é fechado, isto é, significa que o sangue circula dentro de vasos sanguíneos (veias e artérias) bombeado pelo órgão principal que é o coração. Este órgão é formado por quatro cavidades, duas superiores denominadas de átrios e duas inferiores, os ventrículos. O sangue ao ser impulsionado pelo ventrículo direito, vai aos pulmões onde é oxigenado retornando ao átrio esquerdo (circulação pulmonar). Por meio da contração do ventrículo esquerdo é distribuído aos sistemas (circulação sistêmica/grande circulação) (GUYTON, 2011). A passagem de sangue do átrio para o ventrículo envolve uma contração, caracterizada como sístole, este por sua vez, para receber o sangue precisa estar relaxado, isto é, em diástole. Uma vez cheios, os ventrículos se contraem (sístole ventricular) impedindo o retorno do sangue para o átrio, com o fechamento das valvas atrioventriculares. Só então o sangue é liberado pelos de grandes vasos para completar seu ciclo. A sequência completa de sístoles e diástoles constitui o ciclo cardíaco que ocorre em um determinado espaço de tempo denominando então a frequência cardíaca (FC) (GUYTON, 2011). Além disso, o volume de sangue ejetado pelo coração a cada ciclo cardíaco é importante para se determinar o débito cardíaco sistêmico (DC), que corresponde ao fluxo sanguíneo e a diferença entre o volume diastólico final e o volume sistólico final multiplicado pela frequência cardíaca. Um adulto, em média, apresenta volume sistólico de aproximadamente 70 ml e frequência cardíaca de 80 batimentos por minuto, sendo então o débito desse indivíduo cerca de 5600 ml/min (5,6 litros/minuto). Ao circular pelos vasos sanguíneos, o sangue por ser um líquido, sofre uma pressão perpendicular em direção ao seu fluxo. Oposta a essa força existe uma resistência que vai depender do calibre do vaso e da viscosidade do sangue. O calibre está relacionado com fatores humorais e neurais e a viscosidade pode ser alterada com o aumento ou a diminuição de glóbulos vermelhos, estabelecendo a resistência vascular periférica (RVP) (GUYTON, 2011).

11 4.2 PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA Ainda se tratando da fisiologia do sistema cardiovascular, sabe-se que ao final da sístole, quando o ventrículo esquerdo deixa de ejetar, a válvula da aorta se fecha ocorrendo então a pressão máxima intra-arterial denominada, pressão sistólica, que em um adulto normal o ideal é de 120mmHg. Ao se fechar, a pressão da válvula aórtica diminui, já que o sangue por sua vez flui pelos vasos periféricos; antes de se iniciar um novo ciclo cardíaco registra-se a pressão na aorta caracterizada como pressão diastólica, que no adulto seu valor ideal é de aproximadamente 80mmHg (GUYTON, 2011). A pressão arterial sistêmica (PA) mantém o sangue circulando no organismo e com isso estabelece a perfusão sanguínea nos órgãos vitais. Ela é diretamente proporcional ao produto do fluxo sanguíneo (débito cardíaco) pela resistência vascular periférica. Fisiologicamente, a PA é mantida pela regulação contínua do DC e da RVP que acontece basicamente em três locais anatômicos: nas arteríolas, nas vênulas pós-capilares e no coração. Os rins podem ser um quarto local de controle, já que por meio da regulação do volume de líquido intravascular auxilia na manutenção da PA. Esses quatro locais de controle são coordenados por mecanismos humorais como o sistema renina-angiotensina-aldosterona que por sua vez atuam em conjunto com os barorreflexores, mediados por nervos autônomos e responsáveis por ajustes contínuos e rápidos da PA (KATZUNG, 2007). Já o sistema nervoso simpático, o qual faz parte do sistema nervoso autônomo, também desempenha funções importantes na regulação da PA. Primeiramente, esse sistema aumenta tanto a frequência quanto os batimentos cardíacos, além de aumentar temporariamente a pressão em situações de ameaça. A elevação da pré-carga resulta em maior constrição nervosa e menor excreção renal de sal e água levando o organismo a um aumento do volume sanguíneo (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2005). 4.3 HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA Para a regulação da PA, sabe-se que existem diferentes mecanismos de controle envolvidos. Estes mecanismos estão relacionados não só na manutenção, mas também na regulação momento-a-momento que variam desde regular o calibre e a reatividade vascular, bem como o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo. Todos esses complexos se mantêm em

12 equilíbrio e quando esse equilíbrio é perdido se estabelece a hipertensão arterial (KRIEGER, 1999). Arterial é: A definição de HAS, de acordo com as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). Associa-se frequentemente a alterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo (coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos) e a alterações metabólicas, com consequente aumento do risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais (SBC, SBH, SBN, 2010, p 01). A elevação da pressão arterial sistólica e diastólica caracteriza a hipertensão arterial sistêmica que pode ser classificada em primária e secundária. A HAS primária tem etiologia desconhecida, apresenta diversos fatores que provocam alterações hemodinâmicas e fisiopatológicas e com isso pode ser considerada poligênica. O aumento da resistência vascular periférica total induz a vasoconstrição e/ou aumento do débito cardíaco consequências de diferentes mecanismos envolvidos que podem ser relacionados a aspectos genéticos, vasculares, humorais, renais e neurais. Há fatores que podem ser modificáveis como o tabagismo, sedentarismo, obesidade, alimentação e alcoolismo. Há também aqueles que não são modificáveis, como sexo, idade, raça e hereditariedade. Já a HAS secundária por muitas vezes está associada a uma causa específica, podendo ela ser renal ou não, como transtornos hormonais, aumento de esteróides, e uma causa rara, que é o feocromocitoma, um tumor que secreta hormônios como a epinefrina e a norepinefrina (PALOTA, 2010; SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2005). Problemas renais muitas vezes são as maiores causas de HAS secundária, isso porque os rins funcionam de várias maneiras para regular a PA. Eles são instrumentos na regulação do volume de fluidos do corpo e do equilíbrio de sódio (sal) e água. Se os rins conservam muito sódio, aumenta o volume de líquido do corpo, que por sua vez faz com que aumente a carga sobre o coração que precisa manter o fluxo adequado de sangue para os tecidos e como consequência tem-se o aumento da PA. Os rins também produzem renina, uma enzima que desempenha um papel fundamental na regulação da pressão arterial. Por meio de uma série de reações bioquímicas a renina se converte em angiotensina II, um potente vasoconstritor, provocando contração dos vasos sanguíneos e conseqüente aumento da pressão. Além disso, a angiotensina II eleva a secreção de um hormônio chamado de aldosterona que provoca maior retenção de sal e água (KATZUNG, 2007).

13 4.3.1 Epidemiologia A HAS é uma doença crônica considerada multifatorial altamente prevalente na sociedade brasileira e mundial, apresenta elevados custos econômico-sociais, por ser um dos mais importantes problemas de saúde pública, além de ser largamente conhecida como fator de risco para o desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares (DCV). Com isso, aumenta o risco de insuficiência cardíaca, insuficiência coronária, acidente vascular cerebral, insuficiência renal crônica, entre outras, consideradas complicações naturais da doença hipertensiva. Por outro lado, algumas alterações degenerativas do sistema vascular podem acontecer sendo estas de natureza aterosclerótica, agravadas ou aceleradas pela hipertensão arterial (CORRÊA, 2005; SIMÕES, 1996). No Brasil, as DCV tem sido a principal causa de morte e são responsáveis por altas freqüências de internações (SBC, SBH, SBN, 2010). Atualmente, o Brasil apresenta poucos estudos específicos que analisem a prevalência de HAS e muitas vezes esses não são representativos. Todavia, inquéritos populacionais feitos em cidades brasileiras apontam prevalência da hipertensão arterial entre 22 a 44% da população. Dentre o número de hipertensos, cerca de 50% têm idade entre 60 e 69 anos com maior prevalência em homens e negros (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004). A incidência da HAS é pouco conhecida, porém segundo o NHANES ( National Health and Nutrition Examination Survey ), conduzido pela NCHS ( National Center for Health Statistics ), dos Estados Unidos, o aumento de HAS em homens e mulheres brancos chega a cerca de 5% para cada década de vida. Já em negros esse percentual pode ser de duas vezes mais do que em brancos. Para os não hipertensos com idade entre 55-65 anos de ambos os sexos o risco de desenvolvimento de HAS pode chegar a 90% (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004). 4.3.2 Fatores de Risco Muitos são os fatores de risco associados ao aparecimento da hipertensão arterial. Primeiramente, sabe-se que a idade tem relação direta e linear para o aumento da pressão arterial. Em jovens, geralmente, o aumento decorre na pressão diastólica e em adultos, acima dos 60 anos de idade, na pressão sistólica. Alguns estudos epidemiológicos apontam que o aumento da pressão sistólica está mais relacionado com eventos coronarianos e pode ser

14 considerado um indicador mais claro para o aumento do risco de morte, enquanto a diastólica aos acidentes vasculares cerebrais (SOUSA, 2004). Outros fatores de risco levados em consideração são o sexo e etnia. A prevalência entre homens e mulheres é similar, podendo ser mais elevadas em homens até os 50 anos e em mulheres a partir dos 60 anos. Maiores casos estão relacionados aos negros, principalmente em mulheres, sobretudo por serem indivíduos mais susceptíveis à doenças por suas características genéticas. Muitas vezes, fatores socioeconômicos também estão relacionados com a etnia e podem influenciar na ocorrência de HAS. Sua maior frequência é observada nas classes menos favorecidas. No Brasil, o quesito escolaridade foi o mais prevalente, caracterizando o quanto o nível de conhecimento à prevenção e estilo de vida pode influenciar no desenvolvimento da HAS (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004; SBC, SBH, SBN, 2010). Contudo, acredita-se que os aspectos modificáveis são os que mais contribuem para o desenvolvimento de HAS. A obesidade é uma predisposição para a hipertensão. O ganho de peso e o aumento da circunferência abdominal são indicies prognósticos importantes e que ampliam o risco cardiovascular. O sedentarismo eleva em cerca de 30% o risco de HAS. Já que a prática de exercícios físicos apresenta efeito hipotensor. O excesso de ingestão de sal e álcool também contribui para a ocorrência dessa doença, principalmente por na cultura brasileira ter-se o hábito de consumi-los em abundância (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004). 4.3.3 Diagnóstico Para se fazer o diagnóstico da HAS é primordial que a medida da PA seja realizada por profissionais de saúde preparados. Esse procedimento pode ser feito utilizando-se diferentes métodos. Dentre estes, se destaca a Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA), que vem sendo cada vez mais utilizado e pode ser determinante para a escolha do melhor tratamento (PALOTA, 2010). A MAPA possibilita a aferições múltiplas e indiretas da PA, podendo ser por 24 horas ou até mais horas, durante o cotidiano do paciente. Com o resultado, consegue-se obter uma curva das variações da pressão pelo tempo determinado e por conseqüência possibilita estudar o padrão circadiano da PA e da freqüência cardíaca. Analisa-se também o prognóstico de eventos cardiovasculares indicando as seguintes situações clínicas: hipertensão limítrofe com lesão do órgão-alvo, avaliação da hipertensão, efeito do avental branco, análise de elevação abrupta da PA pela manhã, avaliação da

15 hipertensão resistente ao tratamento ou mesmo avaliação da eficácia terapêutica (NOBRE 1998; ORTEGA, 2008;). Tradicionalmente ainda, utiliza-se a medida indireta da PA feita com um esfigmomanômetro, aparelho que serve para medir a pressão arterial constituído por uma braçadeira inflável que é colocada envolta do braço ligado a um manômetro. Para auxilio desse aparelho usa-se um estetoscópio com o objetivo de ouvir os sons de Korotkoff (inventor da técnica auscultatória para verificação de PA) possibilitando analisar tanto a pressão sistólica como a diastólica. Para possível diagnóstico é importante que se realize pelo menos duas medidas adequadas em dias diferentes (ARCURI, 2007; CORRÊA, 2005). nicialmente deve-se classificar o paciente de acordo com a pressão aferida em consultório. A análise pode ser feita baseando-se na classificação adotada pela VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial apresentada na tabela I. Tabela 1 Classificação da pressão arterial de acordo com a medida casual no consultório (>18 anos) Classificação Pressão Sistólica (mmhg) Pressão Diastólica (mmhg) Ótima <120 < 80 Normal <130 < 85 Limítrofe 130-139 85-89 Hipertensão Estágio 1 140-159 90-99 Hipertensão Estágio 2 160-179 100-109 Hipertensão Estágio 3 180 110 Hipertensão Isolada Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010 Sistólica 140 <90 Com os dados da pressão arterial deve-se ser avaliar o estilo de vida do paciente, considerar a presença de lesões em órgãos-alvo, os fatores de risco cardiovascular, diagnosticar doenças associadas e com isso definir a etiologia da hipertensão (CORRÊA, 2005; JNC-VII, 2003). Exames laboratoriais e de imagem também são determinantes para o diagnóstico correto da HAS e deve incluir a realização de eletrocardiograma, radiografia do tórax, hemograma, análise de urina, dosagens de potássio, creatinina, glicemia de jejum, hemoglobina glicada, colesterol total e suas frações (CORRÊA, 2005;). Com todos esses dados, faz-se necessário, para tomada de decisão terapêutica, a estratificação do risco cardiovascular global. Esse quesito do diagnóstico leva em

16 consideração os valores da PA, lesões em órgão-alvo, doenças cardiovasculares (infarto, angina, insuficiência cardíaca, entre outras), a presença de fatores de risco adicionais que são: idade (homens > 55 anos e mulheres > 65 anos), dislipidemias, tabagismo, diabetes mellitus, história familiar, glicemia de jejum, hemoglobina glicada e obesidade abdominal (SBC, SBH, SBN, 2010). 4.3.4 Tratamento Após o levantamento da estratificação do paciente é possível se estabelecer metas e objetivos para o tratamento. A terapêutica da HAS visa principalmente a prevenção primária de doenças cardiovasculares e renal e não apenas o controle da PA e seus consequentes sintomas. Primeiramente, modificações no estilo de vida que refletem diretamente no retardo do desenvolvimento ou agravo da HAS é recomendado. O período de tempo indicado para a mudança nos hábitos é de no máximo seis meses. No entanto, se em três meses o paciente não estiver respondendo a essas medidas, uma nova avaliação deve ser feita para então se estabelecer o tratamento medicamentoso (SBC, SBH, SBN, 2010). Para a meta de PA nas diferentes categorias de risco e consequente decisão terapêutica, pode-se considerar as referências adotadas pela VI Diretrizes de Hipertensão Arterial apresentada na tabela 2 e 3 respectivamente Tabela 2- Metas a serem atingidas em conformidade com as características individuais. Categoria Hipertensos estágios 1 e 2 com risco cardiovascular baixo e médio Hipertensos e comportamento limítrofe com risco cardiovascular alto e muito alto, ou com 3 ou mais fatores de risco, DM, SM ou LOA Hipertensos com insuficiência renal com proteinúria > 1,0g/l DM: Diabetes mellitus, SM: Síndrome Metabólica, LOA: Lesão de órgãos-alvo Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010 Considerar < 140/90 mmhg <130/80 mmhg <130/80 mmhg

17 Tabela 3: Decisão terapêutica Categoria de Risco Sem risco adicional Risco adicional baixo Risco adicional médio, alto e muito alto Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010 Considerar Tratamento não-medicamentoso isolado Tratamento não-medicamentoso por até 6 meses. Se não atingir a meta, associar tratamento medicamentoso. Tratamento não medicamentoso associado com tratamento medicamentoso. 4.3.4.1 Tratamento não-farmacológico O tratamento não-farmacológico refere-se aos fatores modificáveis que são de grande relevância para o controle da PA. A primeira atitude de um paciente diagnosticado com HAS é a mudança do estilo de vida, que pode ser iniciado com o controle de peso. O aumento de peso tem uma relação direta com o aumento dos níveis pressóricos, consequentemente a perda de peso auxilia na redução da PA; é por isso que vários mecanismos podem estar envolvidos nesse efeito, como a redução da atividade adrenérgica, a redução do colesterol plasmático e a melhora da sensibilidade periférica à ação da insulina. As metas antropométricas, principalmente em pacientes obesos, a serem alcançadas são o índice de massa corporal (IMC) menor que 25 kg/m 2 e circunferência abdmoninal < 102 cm para os homens e < 88 cm para mulheres (AMODEO, 1996; SBC, SBH, SBN, 2010). Auxiliando a perda de peso, é necessário que o paciente faça uma reeducação alimentar, já que uma dieta rica em carboidratos ou gorduras pode ser prejudicial. Uma dieta com frutas, verduras, fibras e com baixos teores de gorduras contribuem na redução da PA. Além desses, a redução do consumo de sal nos alimentos influencia diretamente na PA, já que por apresentarem maior dificuldade em excretarem excesso de sódio, os hipertensos podem sofrer expansão do volume extracelular que eleva a pressão arterial (AMODEO, 1996; BHATT, 2007). Todavia, essas mudanças do hábito de vida não são totalmente eficazes se não acompanhadas de uma atividade física. O treinamento aeróbico provoca importantes alterações autonômicas e hemodinâmicas que influenciam diretamente no sistema cardiovascular, que por sua vez refletem na PA. A frequência preconizada de exercícios físicos é de 30 minutos por pelo menos 3 vezes na semana. A atividade deve ser moderada de

18 forma contínua. Um dos mecanismos que explicam a queda da PA após o treinamento acontece pela diminuição do volume plasmático e do volume sistólico que pode levar a um menor débito cardíaco (RONDON, 2003; WOOLF, 2011). Ainda referindo-se ao tratamento não-farmacológico, é de suma importância que o hipertenso faça o controle do estresse psicossocial, já que evidências mostram relação do estilo de vida com o desenvolvimento da HAS. O estresse ligado à hipertensão pode estar mediado por uma reatividade cardiovascular aumentada, que de acordo com a Sociedade Brasileira de Hipertensão (2004, p.98) a reatividade cardiovascular é definida como alterações da pressão sanguínea, frequência cardíaca ou outros parâmetros hemodinâmicos em resposta a estímulos físicos ou mentais e que pode ser controlada por atividades como meditação, yoga e musicoterapia, técnicas que são capazes de reduzir, mesmo que discretamente, a PA (SOCIDADES BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004; SBC, SBH, SBN, 2010). A cessação do tabagismo e também do etilismo são fatores que não só previnem doenças cardiovasculares como diversas outras doenças. Se seguidos, as mudanças nos hábitos de vida dos pacientes, certamente farão diferença no prognóstico da HAS (SAINANI, 2003; BHATT, 2007).

19 4.3.4.2 Tratamento Farmacológico Abaixo segue o fluxograma para o tratamento da hipertensão arterial de acordo com os Cadernos de Atenção Básica, nº15 e com o estágio da HAS em que o paciente se encontra (BRASIL, 2006). Hipertensão Arterial Estágio 1 Hipertensão Arterial Estágios 2 e 3 Monoterapia Associação de Fármacos Diurético tiazídico, (pode ser considerado ieca, beta bloqueadores, antagonista de cálcio em situações específicas). Classes distintas em baixas doses (usualmente diurético tiazídico + ieca, beta bloqueador, antagonistacálcio). Resposta inadequada ou efeitos adversos Aumentar a dose Substituir a monoterapia Adicionar segundo fármaco Aumentar a dose da associação Trocar a associação Adicionar o terceiro fármaco Resposta inadequada Adicionar outros anti-hipertensivos monoterapia e/ou associação com novos medicamentos.

20 Para pacientes de risco adicional baixo, que não conseguem manter os níveis da pressão apenas com o tratamento não-farmacológico, pacientes de médio e de alto risco é necessário que se estabeleça o tratamento medicamentoso. O objetivo principal dos fármacos será de diminuir não só a pressão arterial, mas também os eventos cardiovasculares fatais ou não-fatais. A terapêutica anti-hipertensiva deve ser eficaz por via oral, ser bem tolerado, permitir administração em menor número possível de tomadas diárias, com a menor dose efetiva, levando em consideração seus benefícios, consequências e resultados (BRASIL, 2006; SECOLI, 2005). Para ser eficiente o tratamento deve levar em consideração, segundo SECOLI et.al (2005)...a relação entre os custos financeiros (custos) e os outcomes utilizados em determinada intervenção. Outcomes são resultados ou impactos gerados por meio de uma intervenção na saúde, podendo ser ela de cunho clínico, humanísticos e monetários. Já a efetividade é a produção dos efeitos terapêuticos nas condições usuais da prática clínica, ou seja, é o efeito do medicamento na terapêutica (SECOLI, 2005). Os agentes anti-hipertensivos de uso corrente estão divididos em cinco principais grupos, sendo eles: os diuréticos, inibidores adrenérgicos, vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de cálcio e antagonistas do sistema renina-angiotensina. O tratamento farmacológico pode ser feito em monoterapia, por meio da utilização de apenas um fármaco, ou em terapia combinada, isto é, por meio da associação de dois ou mais fármacos antihipertensivos de diferentes classes. Primeiramente, o tratamento é iniciado com apenas um fármaco e com o passar do tempo e dependendo da resposta do paciente, adota-se a polifarmácia. Por isso que periodicamente a farmacoterapia deve ser avaliada visto que mudanças podem ser necessárias para se manter os níveis pressóricos desejados (BRASIL, 2006). a) Diuréticos: Os diuréticos são responsáveis pela redução da pressão arterial. Primeiramente, por meio da depleção das reservas corporais de sódio e por inicialmente diminuírem o volume sanguíneo e o débito cardíaco. Em algumas semanas promovem a redução da resistência vascular periférica. Esses anti-hipertensivos são usados em monoterapia ou em associação com outros agentes, já que constituem a base terapêutica para a maioria dos pacientes hipertensos. São muito utilizados por apresentarem boa eficácia, serem de baixo custo e apresentarem poucos efeitos adversos (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010).

21 Usualmente os mais utilizados são os diuréticos tiazídicos. Eles inibem a reabsorção de Na + e de Cl - no túbulo contorcido distal, aumentando a diurese em 5 a 10%. Os principais representantes dessa classe são a hidroclorotiazida e indapamida. São vantajosos, pois tem tempo de meia vida alto, posologia de 1vez ao dia, são bem absorvidos por via oral. Apresentam, principalmente, como efeitos adversos hiponatremia aguda e hipocalemia crônica que pode gerar câimbras e induzir arritmias ventriculares, hiperuricemia e alterações do perfil lipídico (OIGMAN, 1996; KATZUNG, 2007;). Outra classe representante dos diuréticos são os que atuam na porção final no túbulo distal e no ducto coletor, os poupadores de potássio. São classicamente agentes antihipertensivos fracos, mas quando usados em associação com outros diuréticos são benéficos em pacientes predispostos a terem hipocalemia. Representados pela amilorida, que atua no bloqueio dos canais de Na + pelo mediador protéico da aldosterona, e pela espironolactona, fármaco antagonista do receptor de aldosterona que bloqueia a reabsorção de Na + provocando eliminação de água e sódio, além da retenção de potássio. Esses fármacos podem causar como efeitos adversos a hipercalemia, que pode induzir arritmias, e ginecomastia (SMALL,2006; KATZUNG, 2007;). Os mais potentes dos diuréticos são os diuréticos de alça que atuam ao inibir o cotransportador de Na + / K + / 2 Cl -. Esses medicamentos agem em local onde grande quantidade de sódio é reabsorvida. Sendo assim, aumentam consideravelmente a quantidade de excreção de sódio e de líquidos pela urina. A furosemida é o principal fármaco dessa classe e pode ser administrada por via oral e intravenosa podendo ser biotransformada no fígado sendo conjugada ao ácido glicurônico. A posologia é geralmente de uma vez ao dia ou até mesmo duas vezes. Os efeitos adversos mais notados são a hipocalemia por vezes acompanhada de hipomagnesemia. Normalmente são utilizados em pacientes com hipertensão associada à insuficiência renal, cirrose, insuficiência cardíaca com grande retenção de sódio, além de serem utilizados na emergência hipertensiva (KATZUNG, 2007; BHS, 2008). b) Inibidores adrenérgicos: Já os inibidores adrenérgicos são divididos em três classes diferentes; os de ação central, os alfabloqueadores e os betabloqueadores. Os fármacos de ação central atuam estimulando os receptores alfa-2-adrenérgicos pré-sinápticos do sistema nervoso central, que reduzem o tônus simpático, como fazem o alfametildopa e a clonidina. A alfametildopa é um pró-fármaco recomendado, principalmente, no tratamento de grávidas diminuindo a pressão arterial e a frequência cardíaca da mãe sem produzir efeitos para o feto. Na terapia em longo

22 prazo os pacientes podem queixar-se de cansaços, principalmente metal, e também apresentar vertigem e sinais extrapiramidais. A clonidina por atravessar a barreira hematoencefálica induz a hipotensão por meio da inibição da atividade simpática e geralmente é recomendada para HAS leve ou moderada. Pode provocar como efeito adverso boca seca, sedação que podem ser intensas. Esses fármacos geralmente são administrados de uma a duas vezes por dia. (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010). Os alfabloqueadores têm efeitos anti-hipertensivos por bloquearem seletivamente os receptores α 1 nas arteríolas e vênulas. A redução da PA ocorre por meio da dilatação dos vasos e diminuição da resistência vascular periférica. Os principais representantes dessa classe são a prazozina, fármaco de meia vida pequena, e a doxazosina, fármaco de meia vida longa e geralmente administrado apenas uma vez ao dia. Frequentemente a primeira dose desses agentes anti-hipertensivos pode causar queda abrupta da pressão do paciente em posição ereta. Já o tratamento em longo prazo pode apresentar efeitos adversos mais comuns como tonteira, cefaléia, palpitações, entre outros (SMALL, 2006). Os antagonistas dos receptores beta-1-adrenérgicos, também conhecidos como betabloqueadores podem atuar no bloqueio dos receptores de modo cardio-seletivo ou não seletivo, bloqueando tanto os beta 1 como beta 2. O efeito anti-hipertensivo dessa classe é provocado pela diminuição da freqüência cardíaca e a força de contração (cronotropismo e inotropismo negativo) que consequentemente reduz o débito e o consumo de oxigênio cardíaco. Dentre os fármacos betabloqueadores estão o propranolol e o carvedilol que representam os não-seletivos. Já o atenolol e o metoprolol são beta seletivos. Entre as reações indesejáveis dessa classe estão broncoespasmo, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, além de provocarem tolerância à glicose por o aumento da resistência vascular periférica diminuem a disponibilidade de glicose e reduzem sua utilização pelo músculo esquelético (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010). c) Vasodilatadores diretos: Outra opção de tratamento anti-hipertensivo é o uso de vasodilatadores diretos, representados pela hidralazina (muito usada em grávidas) e pelo minoxidil, fármacos utilizados na terapia ambulatorial em longo prazo da hipertensão ou mesmo no tratamento das emergências hipertensivas, como os nitratos orgânicos. Essa classe de medicamentos atua na musculatura da parede vascular, promovendo vasodilatação e redução da resistência vascular periférica. Por provocarem a vasodilatação direta e aumentaram a concentração de sódio no organismo, é possível que o paciente retenha maior quantidade hídrica e venha a ter

23 taquicardia reflexa, por isso é recomendado que o uso desses fármacos seja feita em associação com outros, geralmente betabloqueadores ou diuréticos. Os nitratos são outros agentes vasodilatadores diretos muito utilizados no controle da PA, principalmente na emergência hipertensiva. São poderosos vasodilatadores, geralmente administrados por via parenteral que reduzem rapidamente a PA. A toxicidade mais grave relacionada a essa classe de fármacos seria a ocorrência de acidose metabólica, arritmias e hipotensão excessiva que podem levar o paciente a óbito (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010). d) Antagonistas dos canais de Cálcio: Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio inibem o influxo de cálcio no músculo liso vascular e cardíaco reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Esse grupo é divido em três subgrupos diferentes: fenilalquilaminas e as benzotiazepinas, que têm ação principal no coração sendo representado pelo verapamil e pelo diltiazem respectivamente. O subgrupo das diidropiridinas apresenta ações predominantemente vasodilatadoras e pouca ou nenhuma ação cardíaca, sendo constituído pela nifedipina e anlodipina. A maioria dos fármacos dessa classe apresenta vida média mais prolongada, o que favorece o tratamento. Os efeitos adversos constatados em pacientes que utilizam antagonistas dos canais de cálcio podem variar de acordo com o subgrupo que está sendo usado no tratamento. As diidropiridinas podem desencadear cefaléia, taquicardia, entre outros. Já o verapamil provoca importante constipação intestinal e deve-se ter cautela em pacientes portadores de distúrbios no sistema de condução cardíaco. Esse cuidado também deve ser tomado no uso de diltiazem. (OIGMAN, 1996; SMALL, 2006; KATZUNG, 2007). e) Antagonistas do sistema renina-angiotensina: O tratamento farmacológico pode ainda ser feito ou complementado com os inibidores da angiotensina. Dentre eles estão os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). Essa classe impede a formação angiotensina II, um potente vasoconstritor, além de impedir a degradação da bradicinina, vasodilatador, resultando na diminuição da resistência vascular periférica. Os inibidores da ECA não influenciam no metabolismo lipídico, no entanto, com relação ao metabolismo glicêmico, há evidencias que esses fármacos aumentem a sensibilidade à insulina, o que os tornam fármacos recomendados para diabéticos. Os principais fármacos dessa classe é o captopril, e o pró-fármaco enalapril, que precisa ser biotransformado para que seja convertido na sua forma ativa. Normalmente são medicamentos de posologia favorável por serem administrados apenas uma vez ao dia. Um

24 inconveniente do captopril, é que esse medicamento deve ser administrado em jejum, o que desfavorece sua adesão. Esses medicamentos são bem absorvidos por via oral, são nefroprotetores, todavia, podem causar tosse seca (principalmente pelo captopril), alterações no paladar, hipercalemia e são totalmente contra-indicados na gravidez (OIGMAN, 1996; SMALL, 2006; SBC, SBH, SBN, 2010). Enquanto isso, os bloqueadores dos receptores AT 1 da angiotensina II, outra classe dos inibidores de angiotensina, possuem o potencial de exercer inibição mais completa da ação da angiotensina em comparação com os inibidores da ECA. São medicamentos que se mostram eficazes no tratamento da hipertensão, trazem benefícios para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, além de serem nefroprotetores. Atualmente os medicamentos mais utilizados dessa classe, são a losartana e valsartana, eles possuem biodisponibilidade oral baixa, são biotransformadas no fígado e apresentam poucos efeitos adversos como, por exemplo, tonturas e casos raros de hipersensibilidade. A losartana por ser administrada em sua forma ativa e ter seu metabólito também ativo, apresenta efeito prolongado do seu efeito, o que lhe favorece ter posologia de apenas uma vez ao dia (OIGMAN, 199; SBC, SBH, SBN, 2010). 4.4 RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Atualmente, alguns pacientes em terapia anti-hipertensiva veem apresentando a chamada resistência ao tratamento. A resistência ao tratamento não é sinônimo apenas de PA não controlada, inclui pacientes que recebem tratamento inadequado, pacientes com elevada quantidade de medicamentos necessários para o controle da PA, a baixa adesão, principalmente pelos altos custos inerentes a dois ou mais medicamentos, os com hipertensão secundária, bem como aqueles com verdadeira hipertensão refratária (MARTINS, 2008; SARAFIDIS, 2008). Com relação à hipertensão arterial refratária (HAR) é importante conhecer suas reais causas, que são diferentes da hipertensão resistente. De acordo com a VII Joint National Committee (JNC-VII, EUA), a refratariedade é caracterizada em pacientes que aderem ao tratamento, utilizam cerca de três medicamentos, inclusive um diurético, mas, no entanto, não atingem os níveis pressóricos ideias. Geralmente a HAR está relacionada com mecanismos que regulam a PA e que podem estar alterados. Dentre eles está a exacerbação da atividade do sistema simpático, aumento da volemia e do tônus da musculatura lisa vascular e a

25 hiperatividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO,2005). Vários são os fatores que influenciam no desenvolvimento da resistência à hipertensão, sendo esses, na maioria das vezes, ligados ao estilo de vida do hipertenso. A obesidade, ingestão excessiva de sódio e álcool favorecem esse quadro, assim como o uso de substâncias exógenas que contribuem para a elevação da PA, como medicamentos (MOSER, 2006; PIMENTA, 2007). O uso de substâncias exógenas rotineiramente pode aumentar ou mesmo antagonizar o efeito dos anti-hipertensivos elevando os níveis da PA. Os antiinflamatórios não esteroides, inclusive os inibidores das ciclooxigenases-2, podem aumentar a retenção de sódio e água dificultando o controle da PA. Esses efeitos ocorrem pela inibição da produção de prostaglandinas renal, especialmente prostaglandina E2. Outra classe de medicamento que pode aumentar a PA inclui os simpaticomiméticos, tais como desgongestionantes nasais, inibidores de apetite, por exemplo, que aumentam a estimulação do sistema nervoso simpático e geram vasoconstrição (MOSER 2006; CALHOUN et al, 2008). Além desses, os contraceptivos orais podem aumentar a retenção de sódio por meio do estrógeno e parte da progesterona sintética elevando a PA. A eritropoietina recombinante humana pode elevar a PA por aumentar a resistência periférica e diminuir o débito cardíaco em pacientes renais crônicos em diálise. Já os glicocorticoides tem a capacidade de aumentar o volume circulante e aumentar a resistência periférica dos vasos sanguíneos (PLAVINIK, 2002; CALHOUN et al, 2008; SARAFIDIS, 2008;). Ao se identificar a hipertensão refratária ou resistente em um paciente é necessário, de acordo com seu histórico, avaliar a melhor medida a ser adotada para o controle da PA. Recomenda-se a modificação ou a intensificação dos esquemas anti-hipertensivos, além de assegurar que todos os mecanismos de elevação da PA estejam bloqueados. Inicialmente é essencial que haja adesão ao tratamento não-farmacológico com diminuição do consumo de sal e bebidas alcoólicas, bem como o aumento da ingestão de fibras e a prática de exercícios físicos (CALHOUN, 2008). Calhoun et.al (2008) fez um estudo transversal com diferentes grupos de hipertensos resistentes e até mesmo com os verdadeiramente refratários que pôde identificar as características desses pacientes, os mecanismos de resistência e a avaliação da eficácia de esquemas de múltiplos medicamentos. Com relação ao tratamento ele inferiu para o tratamento farmacológico, mudanças ou associações com os diuréticos, aumento da dose ou alteração da classe. Outra possibilidade é a adição de novos medicamentos bloqueadores do

26 canal de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou mesmo a combinação com de um inibidor de renina (CALHOUN et al, 2008). 4.5 NOVOS MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO RESISTENTE E REFRATÁRIA Com o objetivo de atuar em características específicas, como as disfunções endoteliais, maior atividade simpática e maior rigidez arterial da hipertensão refratária e em pacientes com hipertensão resistente, os novos medicamentos lançados no mercado visam atuar com elevado poder anti-hipertensivo e atuar exatamente nesses mecanismos de difícil controle (BORTOLOTTO, MALACHIAS, 2009). 4.5.1 Alisquireno O alisquireno é o primeiro medicamento inibidor de renina aprovado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina é importante na regulação dos níveis de sódio. Ele pode ser regulado pelos dos beta-bloqueadores por meio da inibição da secreção de renina pelas células justaglomerulares. Os inibidores da ECA bloqueiam a conversão de angiontensina I em angiotensina II, e os bloqueadores de receptores AT1 inibem a ação da angiotensina II. Já o alisquireno atua no ponto de ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona inibindo a conversão de angiotensinogenio em angiotensina I por meio da renina e consequentemente reduzindo a formação de angiotensina II (BUCZKO, 2008; MÜLLER, 2008). Imagem 1: Mecanismo de ação Alisquireno Fonte: FIGUINHA, 2012

27 O alisquireno pode ser administrado na forma farmacêutica sólida ou injetável. Por via oral, é rapidamente absorvido. Após sua administração, atinge concentrações plasmáticas máximas dentro de 1-3 horas. Por via intravenosa, apresenta volume de distribuição elevado. É preferencialmente eliminado por via hepatobiliar como fármaco inalterado e, em menor extensão, por meio de metabolismo oxidativo do citocromo P450 (CYP) 3A4. Normalmente, esse fármaco apresenta boa posologia sendo administrado em dose única diariamente por ter meia-vida média de 40 horas. Poucos efeitos adversos são identificados com o uso desse medicamento, tendo como mais frequente: a diarréia e cefaléia, e pouco frequentes: erupções cutâneas, hipersensibilidade e aumento do nível de creatinina no sangue (MARTINS, 2008; NOVO, 2009). A segurança e a tolerabilidade do alisquireno foram evidenciadas em uma análise com mais de 7000 pacientes (FOGARI/ZOPPI, 2010). A incidência de efeitos adversos é pequena, a tosse e o edema periférico são significativamente menos frequentes. Com isso, o alisquireno tem o potencial para se tornar o primeiro inibidor de renina oralmente ativo. É uma verdadeira alternativa para os inibidores da ECA e antagonistas de angiotensina II em terapia para hipertensão. Em monoterapia é indicado nos casos de terapias mal toleradas ou ineficazes (NOVO, 2009). Todavia, o alisquireno também se mostra eficaz quando em associação com outros medicamentos. O primeiro exemplo é com hidroclorotiazida, um diurético tiazídico, que proporciona maiores reduções da PA. O estudo clínico duplo-cego de oitos semanas realizado por Sureshkumar (2008) mostrou diminuição da PA sistólica e diastólica na posição sentada, além da associação ser mais eficaz em pacientes que não responderam ao tratamento prévio com os medicamentos isolados. Em pacientes obesos, o acompanhamento de 12 semanas mostrou ser significativamente maior a diminuição da PA com a combinação do que com a hidroclotiazida isoladamente. Os pacientes toleraram bem a união dos dois fármacos e apresentaram efeitos adversos leves e transitórios (SURESHKUMAR, 2008). A eficácia anti-hipertensiva e a tolerabilidade da associação alisquireno (150mg) e anlodipino (5mg) também foram recentemente confirmadas por um estudo de longo prazo em aberto envolvendo 556 hipertensos nos estágios leves e moderado. O estudo feito por Fogari e Zoppi (2010) mostra que ao final de 12 meses de tratamento, com a associação, a taxa de normalização da PA foi de 74,3%. A adição do alisquireno foi feita em pacientes que usavam apenas o anlodipino e não tinham a PA controlada. Curiosamente, neste estudo, o efeito redutor da PA foi em pacientes no subgrupo com hipertensão estágio II. Outro efeito avaliado

28 foi a redução de edemas, tanto nos pés e tornozelos como a diminuição de ocorrências de edemas periféricos. Esse efeito é sugestivo da inibição direta à renina que compensa a microcirculação e evita a retenção de líquidos (FOGARI/ZOPPI, 2010). Epstein (2010) avaliou 42 465 pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerdo e elevados índices de massa corporal foram recrutados e randomizados. Durante 9 meses os pacientes receberam dose diária de alisquireno 300mg, losartana 100mg ou a combinação dos dois medicamentos. Ao término do estudo foi possível constatar a diminuição de massa do ventrículo esquerdo significativamente. Com a lasartana a diminuição foi de 4,7%, com alisquireno 5,4% e com a associação 6,4% para cada grupo de tratamento. Com relação a diminuição da PA e ao aparecimento de efeitos adversos, ambos os grupos mostraram-se semelhantes (EPSTEIN, 2010). Oparil (2007) descreve um estudo randomizado e duplo-cego realizado com 1776 hipertensos sendo desses 740 (41%) pacientes com hipertensão estágio I e 1059 (59%) hipertensos estágio II. Metade dos pacientes era obesa e a maioria era branca. Quatro subgrupos foram criados: um em monoterapia com alisquireno, outro em monoterapia com valsartana, um grupo recebendo placebo e outro recebendo a combinação alisquireno/valsartana. Em 8 semanas o tratamento com a combinação reduziu a média da PA sistólica e diastólica dos pacientes, mais que o alisquireno e a valsartana em monoterapia. Todos os tratamentos ativos tiveram níveis significativos se comparados com o grupo placebo. Em associação, o alisquireno e a valsartana proporcionaram redução da atividade da renina plasmática em 44% e o alisquireno em monoterapia reduziu a atividade da renina em 73%. Os efeitos adversos ocorreram com mesma frequência em ambos os grupos (OPARIL, 2007). O estudo de Novo (2009) mostrou a nova abordagem do alisquireno em monoterapia para hipertensão e que apresenta eficácia similar aos tiazídicos e bloqueadores dos canais de cálcio, por exemplo. Em combinação com outros anti-hipertensivos tem efeitos sinérgicos na pressão arterial. Os primeiros dados sugerem um papel para o alisquireno de prevenção de lesões em ógãos-alvo. Como já citado em outros estudos, ONTRANGET confirma as reduções de PA do alisquireno em combinação com valsartana e losartana (NOVO, 2009). Em 2005 realizou-se um estudo randomizado com 518 hipertensos que receberam alisquireno em 150mg, 300mg, 600mg ou placebo por 8 semanas. Todas as doses produziram redução da PA em comparação com o placebo, mas o melhor índice alcançado na curva doseresposta foi para a dose de 300mg. (GRADMAN, 2005).

29 Outro estudo de grande relevância do alisquireno versus placebo foi feito por Oh et. al que avaliou os efeitos durante 8 semanas, da administração desse medicamento nas doses de 150mg, 300mg e 600mg em 672 pacientes. Um subgrupo de 216 pessoas foi monitorado por 24 horas percebendo-se o efeito anti-hipertensivo mantido por todo esse período. Além disso, esse estudo foi o primeiro a mostrar um efeito de redução persistente da PA após a retirada de alisquireno, vantagem essa que foi confirmada por outros estudos posteriores (OH, 2007). Fogari/Zoppi (2010) mostrou, em 2001, que em monoterapia o alisquireno em doses de 75mg e 150mg diminuiu significativamente a PA de hipertensos em níveis leves e moderados, sem importância de efeitos adversos. Em sequência, outro estudo com um grupo de 226 pacientes, recebeu alisquireno na dosagem de 37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg. Em 24 horas os pacientes que tiveram melhores resultados quanto a reduçaõ da PA foram os que receberam 300mg de alisquireno. Com isso, decidiu-se fazer um estudo comparando-se a eficácia da monoterapia do alisquireno com placebo e outros anti-hipertensivos (FOGARI/ZOPPI, 2010). Para pacientes que não aderem ao tratamento, o alisquireno mostrou-se eficaz no controle da PA após 24h da sua administração. Se comparado com o irbesartan e o rampiril, o alisquireno manteve sei efeito redutor em 91%, o irbesartan 73% e o rampiril 64% (FOGARI/ZOPPI, 2010). 4.5.2 Lercanidipino Uma classe de medicamentos muito utilizada no tratamento HAS são os bloqueadores dos canais de Cálcio é por isso que constantemente a busca por novos modelos dessa classe estão sendo pesquisados. A terceira geração das diidropiridinas é um exemplo que surgiu com o intuito de melhorar o tratamento, posologia e consequentemente a adesão dos pacientes (GASSER, 1999; CHTZIKYRKOU, 2009;). O lercanidipino é atualmente, um dos fármacos da terceira geração das diidropiridinas comercializados. Esse medicamento é altamente lipofílico o que facilita sua rápida absorção e seu armazenamento na bicamada lipídica das membranas celulares, o que permite um início gradual e de longa duração de sua ação. O lercanidipino tem afinidade com o canal de cálcio do tipo-l o que proporciona a inibição seletiva do influxo de cálcio extracelular promovendo diminuição da PA. Geralmente, o medicamento apresenta-se na forma oral disponível nas doses de 10mg, 20mg e 30mg. Sua absorção ocorre no trato gastro intestinal, sofrendo metabolismo de primeira passagem, sendo parte dos metabólitos inativos. A

30 biodisponibilidade absoluta é de 10% em pacientes alimentados; o que sugere que este seja administrado antes das refeições. A incidência de reações adversas é pequena, por o fármaco apresentar boa tolerabilidade, os comumente relatados estão relacionados com o mecanismo de ação que é o bloqueio dos canais de cálcio, são eles: dores de cabeça, edema de membros inferiores e rubores (GASSER, 1999; CHATZIKYRKOU, 2009;). Imagem 2: Mecanismo de ação Lercanidipino Fonte:RANG, 2001 Giorgio (1999), em um estudo duplo-cego cruzado comparou o efeito do lercanidipino com o anlodipino no tratamento da hipertensão leve a moderada. A atividade anti-hipertensiva dos medicamentos em questão foi avaliada comparando-se os valores da PA após 4 semanas de tratamento. Vinte pacientes foram divididos em dois grupos que ao final do estudo apresentavam significativa diminuição da PA. Comparações com o lercanidipino e o anlodipino, utilizando o valor basal e o teste T- Student, demonstrou diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica para ambos os medicamentos. Com relação apenas a pressão diastólica o lercadinipino mostrou-se mais eficaz que o anlodipino. Os efeitos adversos observados foram: dor de cabeça, rubor e edema de membros inferiores, todos comuns no tratamento com bloqueadores do canal de cálcio (GIORGIO, 1999). Recentemente evidenciou-se os efeitos aditivos da associação de lercanidipino e enalapril. Cerca de 70 pacientes foram incluídos em um estudo duplo-cego, randomizado por 4 semanas e divididos em 4 grupos: sendo um recebendo apenas tratamento com lercanidipino 10mg, outro somente com enalapril 20mg, um com lercadinipino 10mg mais enalapril 20mg e um grupo recebendo placebo. Todos os grupos tiverem resultados superiores e comparados

31 com o placebo. Todavia, a resposta à terapia combinada foi significativamente superior à monoterapia. Essa associação normalmente é bem tolerada em pacientes com hipertensão estágio II e diabetes mellitus tipo II, também pelo efeito nefro-protetor do enalapril importante nos diabéticos. Os eventos adversos mais observados foram tosse, dor de cabeça e edemas periféricos. (CHATZIKYRKOU, 2009). Crippa (2002) avaliou o efeito do tratamento anti-hipertensivo com carvedilol e lercadinipino sobre a variabilidade PA. A variabilidade da PA no período de 24 h é potencialmente perigosa podendo ser correlacionada com lesões de órgão alvo. Por isso, realizou-se um estudo com 24 hipertensos divididos em dois grupos (um tratado com carvedilol 25mg duas vezes ao dia e outro com lercanidipino 10mg uma vez ao dia). Após 3 meses de tratamento ativo, observou-se que ambos os fármacos causaram redução importante da PA. No entanto, o carvedilol mostrou-se mais eficaz na redução da PA sistólica em 24h e diminuiu a variabilidade da PA diastólica, enquanto que o lercadinipino não (CRIPPA, 2002). Clarós (2005), em seu estudo, teve como objetivo determinar a porcentagem de pacientes hipertensos tratados em monoterapia que apresentam boa resposta terapêutica, além disso, avaliou o efeito de inibidores da ECA, beta-bloqueadores e os antagonistas dos receptores de angiotensina II em combinação com o lercanidipino. O estudo foi multicêntrico, aberto e prospectivo, onde foram incluídos 884 pacientes de ambos os sexos, entre 18 e 75 anos. Primeiramente esses pacientes foram tratados em monoterapia por 4 semanas com os inibidores da ECA, beta-bloqueadores ou antagonistas de receptores de angiotensina II, se estivessem dentro dos padrões de inclusão era adicionado ao tratamento o lercadipino pela manhã. Durante o estudo era avaliado o grau de eficácia, com base no controle da PA, a tolerabilidade e adesão por meio da escala Morinsky. Ao final percebeu-se que o tratamento em associação foi eficaz na redução e controle da PA e que o tratamento prévio, sem o lercadinipino, teve taxas de redução semelhantes se comparado com a combinação. A taxa de adesão foi de 95,2% mesmo com a administração de dois medicamentos, principalmente pela boa tolerabilidade do lercadipino, fator crucial para a adesão (CLARÓS, 2005). Por meio dos dados obtidos pelos estudos de Alemán et al. avaliou-se, pela farmacovigilância, a eficácia do lercanidipino no controle da HAS. Foram incluídos 1266 pacientes tratados por 6 meses com lercadinipido 10mg/dia; os que não tinham a PA controlada tinham adicionados ao tratamento enalapril 20mg/dia. Durante o estudo os pacientes eram monitorados com relação a PA e aos índices antropométricos (glicose, colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos, creatinina, ácido urino, entre outros). Dos 876 pacientes tratados em monoterapia com lercanidipino 72,3% tiveram a PA controlada, já os

32 364 tratados com lecarnidipino mais enalapril 61,3% tiveram a PA controlada, demonstrando a eficácia terapêutica do medicamento. Outro achado interessante é a redução do colesterol total e do ácido úrico dos pacientes, que coincide com investigações sobre efeitos metabólitos dos bloqueadores dos canais de cálcio. No presente estudo, a tolerabilidade do lercadinipino foi descrita como excelente (ALEMÁN et al, 2009). 4.5.3 Nebivolol O nebivolol foi introduzido pela primeira vez em 1999 no Reino Unido para o tratamento da hipertensão essencial, no entanto, somente em 2001 nos Estados Unidos e Canadá que esse medicamento foi licenciado e deu-se início à sua comercialização. Pertencente à classe dos beta-bloqueadores, o nebivolol, é considerado de terceira geração, antagonista altamente seletivo dos receptores beta-1. Por ser uma mistura racêmica dos enantiômeros L-nebivolol e D-nobivolol adicionados aos efeitos do bolqueio de beta, o nebivolol tem uma propriedade vasodilatadora do endotélio mediada pela L-arginina e efeitos hemodinâmicos mediados por um efeito estimulante direto sobre o óxido nítrico (JUDY, 2009; SAHANA,2011). O óxido nítrico é produzido na parede das artérias e atua no relaxamento vascular de células musculares lisas. Ao serem ativadas por estímulos solúveis (bradicinina, adenosina difosfato, acetilcolina, serotonina, entre outros) os receptores da membrana das células endoteliais, em condições fisiológicas, promovem o relaxamento muscular. O nebivolol induz a produção de óxido nítrico por meio da ativação dos receptores beta-3 adrenérgicos, que por sua vez ativa a fosfolipase C sofrendo algumas reações que aumentam a concentração de cálcio citoplasmático livre. O cálcio livre se liga a calmodulina, formando um complexo, que consequentemente resulta na síntese de óxido nítrico estimulante (MUNZEL, 2009; SAHANA, 2011).

33 Imagem 3: Mecanismo de ação Nebivolol Fonte: SAHANA,2011 Normalmente o nebivolol está disponível em comprimidos que variam em 2,5mg, 5mg e 10mg. Por via oral, esse medicamento é rapidamente absorvido com pico em até 2 horas e não se alteram em função da ingesta de alimentos. Sofre metabolismo de primeira passagem produzindo metabólitos ativos. O metabolismo do fármaco apresenta polimorfismo genético no gene que codifica a isoenzima CYP2D6, que podem ser classificados em pobres ou extensivos. Os metabolizadores pobres são incapazes de hidrolisar corretamente a porção aromática sendo responsável pela elevada concentração de fármaco inalterado. Já os metabolizadores extensivos são capazes de formar metabólitos ativos com baixa concentração de fármaco inalterado. A biodisponibilidade oral antes da primeira passagem é de 12% e após, de 96%, que apresentam respectivamente, tempo de meia vida de 10 horas e 31 horas. A eliminação do fármaco está ligada ao tipo de metabólito, que varia de 10 horas a 24 horas; uma média de 35% é eliminado pela urina e 45% pelas fezes. Os eventos adversos mais frequentes não estão relacionados com a dose e os de maiores incidência são cefeléia, tonturas, náuseas e diarreias. (MANGARELLA, 1998; SAHANA, 2011). Agrawal (2001), em um estudo com 10 pacientes hipertensos, apresentou além das propriedades anti-hipertensivas do nebivolol, seu efeito positivo sobre a viscosidade do plasma. Geralmente, hipertensos têm elevada viscosidade no plasma que por sua vez podem aumentar a resistência vascular periférica. Após a administração do medicamento, os pacientes tiveram diminuição significativa da viscosidade sanguínea (de 1,4284 para 1,3208) além da redução do fator de agregação plaquetária, fatores importantes no controle da HAS por prevenir outras doenças e complicações futuras (AGRAWAL, 2001).