HIPERSENSIBILIDADES
Disordens causadas pela resposta imune fracasso da auto-tolerância doenças auto-imunes respostas descontroladas ou excessivas contra Ags Natureza e localização do Ag alvo da resposta Tipo de resposta imune que leva a lesão tecidual Diferentes padrões de lesão tecidual Classificações
Classificação de 1963 Tipos de Hipersensibilidades Tipo I Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.) asma, eczema, anafilaxia Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos IgM e IgG (5-8 8 h) transfusões de sangue Tipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8h) artrites, glomerulonefrites Tipo IV- Hipersensibilidade mediada por células c (24-72 h) teste DTH tuberculina
Hipersensibilidades
Hipersensibilidade do tipo Ι reações de hipersensibilidade imediata alergia ou anafilaxia; ocorrem poucos minutos após o contato com o antígeno. Indivíduos atópicos: tendem à produção de IgE em resposta a determinados Ags
Em indivíduos geneticamente susceptíveis, a exposição a determinados Ags estimula um padrão Th2 de resposta
Influência das APCs no direcionamento da resposta Th2
Características comuns de Ags que induzem hipersensibilidade imediata
Der p 1
Penicilina Acilação de Lys urticária anafilatoxia
SENSIBILIZAÇÃO O(s) contato(s) inicial(ais) com o alergeno não induz(em) uma resposta alérgica; neste período de sensibilização, o indivíduo duo vai estimular linfócitos B para a síntese s de IgE contra o alergeno,, a qual se vai ligando aos receptores dos mastócitos.
exposições iniciais ao Ag exposições subsequentes ao Ag
Receptores de IgE FcεRΙ - de alta afinidade Receptor da super-família das imunoglobulinas que fixa IgE nos mastócitos, basófilos e eosinófilos. FcεRΙI (CD23) de baixa afinidade
Fases da resposta Fase inicial Liberação de grânulos pré-formados Aminas biogênicas Proteases e proteoglicanas Fase tardia Mediadores recém-formados mediadores lipídicos citocinas
HISTAMINA (mediador de efeito rápido) Ligação aos receptores H1 de células endoteliais Contração celular Estímulo da secreção de prostaciclina NO Extravasamento de plasma Relaxamento vasodilatação musc. lisa vascular peristalse e broncoespasmo
PROTEASES TRIPTASE QUIMASE Quebra do fibrinogênio degradação memb. basal da epiderme Ativação de colagenase estímulo da secreção de muco Dano tecidual
PROTEOGLICANAS Heparina Condroitin sulfato Matriz de armazenamento de aminas e proteases MEDIADORES LIPÍDICOS PROSTAGLANDINA D2 (síntese - via da COX) vasodilatação broncoconstrição quimiotaxia p NØ
A resposta tardia desenvolve-se após o recrutamento de leucócitos, especialmente eosinófilos e linfócitos Th2, para o local onde se desenvolveu a resposta inicial; Caracteriza-se por uma segunda fase de contração muscular, com edema sustentado.
LEUCOTRIENOS (mediadores da fase tardia) (via da lipoxigenase) LTC4, LTD4, LTE4 Receptores em células musc. lisa Broncoconstrição prolongada (asma) Broncoconstrição x aspirina aspirina Ácido aracdônico PROSTAGLANDINA D2 LEUCOTRIENOS
PAF Broncoconstrição Contração células endoteliais Relaxamento musc. lisa vascular CITOCINAS TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 Inflamação, infiltração leuocitária, ativação de EØ
Produtos liberados por mastócitos
Produtos liberados por eosinófilos
Pele e mucosas do trato respiratório e gastro-intestinal são os principais locais onde se observam os efeitos da reação de hipersensibilidade imediata Maior abundância de mastócitos nestes locais Populações de mastócitos com diferentes fenótipos
Efeitos clínicos das reações alérgicas
Efeitos clínicos das reações alérgicas CHOQUE ANAFILÁTICO Presença sistêmica do Ag Ativação generalizada de mastócitos Diminuição do tônus vascular Extravasamento de plasma Diminuição P sanguínea CHOQHE
Efeitos clínicos das reações alérgicas RINITE ALÉRGICA Inalação do alergeno Difusão do alergeno na membrana Ativação localizada de mastócitos Irritação da mucosa nasal RINITE ALÉRGICA
Rinite alérgica Irritação, espirros Aumento da secreção de muco Descargas nasais ricas em eosinófilos Edema, obstruindo as vias nasais Dificuldade respiratória ria Pólipos nasais (fluidos e eosinófilos filos) Conjuntivite alérgica
Efeitos clínicos das reações alérgicas ASMA Inalação do alergeno Difusão do alergeno na membrana (vias aéreas a inferiores) Ativação dos mastócitos Constrição brônquica e aumento de secreção de muco Dificuldades respiratórias rias (obstrução à passagem do ar, retenção nos pulmões)
LEUCOTRIENOS E PAF EØ, BØ, L Th2
ASMA Presença continuada de mastócitos, basófilos, eosinófilos Citocinas Th2 (IL-9 e IL-13) Metaplasia das células caliciformes - secreção persistente de muco Expressão do receptor CCR3 e seus ligantes CCL5 e eotaxina1 Promoção das respostas Th2 Remodelagem das vias aéreas por hipertrofia das suas paredes (parte muscular e glandular) com eventual desenvolvimento de fibrose
REAÇÕES CUTÂNEAS Contato cutâneo com o alergeno Difusão do alergeno na epiderme ou derme Ativação localizada dos mastócitos ( leucotrienos) Edema Vasodilatação Rubor Papel principal da histamina (a reação cessa rapidamente)
ALERGIA ALIMENTAR Ingestão e absorção do Ag peristalse, secreção e extravasamento de fluido diarréia, vômitos difusão do Ag Anafilatoxia urticária (manifestação cutânea)
CORTICÓSTERÓIDES Tratamento mais eficaz no controle da doença atópica tratamento da asma e rinite alérgica inalação Aplicação tópica t (eczema) TRATAMENTOS Acção anti-inflamat inflamatória elevada Efeitos sistémicos a doses elevadas Prevenção do estreitamento das vias aéreas a na asma Mecanismo de ação: a supressão do múltiplos m genes inflamatórios, incluindo citocinas,, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e receptores de mediadores inflamatórios. Recorrência da doença a em caso de supressão do tratamento
ANTI-HISTAMÍNICOS Antagonistas H1 Eficazes na rinite e reduzem o prurido na dermatite atópica Não têm qualquer efeito na asma (histamina tem efeito constritor.
Hipersensibilidade do tipo IΙI Ativação da resposta imune contra células/ tecidos específicos Podem ser devido a auto-anticorpos ou anticorpos de reação cruzada contra Ags próprios Envolve as funções efetoras da IgG mediadas pelos CR e FcγR Opsonização e fagocitose IgG, C3b, C3bi, C4b Inflamação citocinas, C5a Lesão tecidual Alteração das funções celulares através da ligação do Ac a moléculas importantes na célula
Anticorpo reage com o antígeno próprio da superfície celular Opsonização e fagocitose ADCC Anemias hemolíticas auto-imunes Auto-anticorpo Febre reumática aguda Ag de PC de Streptococcus que reage cruzadamente com miosina e ptn do miocárdio miocardite, artrite
Anticorpos contra moléculas que atuam como receptores celulares Bloqueio da função Miastenia gravis Ac contra receptor para acetilcolina fraqueza muscular, paralisia Estímulo da função Hipertireoidismo Ac contra receptor para TSH agonistas
Hipersensibilidade do tipo IIΙ Ativação da resposta imune sobre tecidos nos quais houve deposição de imunocomplexos Complexos imunes são gerados em resposta a Ags e são geralmente removidos de maneira eficaz. As reações de hipersensibilidade tipo III ocorrem quando estes complexos não são eficientemente removidos. infecção persistente (Ag microbiano) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico presença de grandes quantidades de imunocomplexos e sobrecarga sistema mononuclear fagocítico
A deposição é determinada pelos vasos sanguíneos e pela natureza dos complexos Sítios mais comuns de deposição: capilares de ultrafiltração - P hidrostática capilares dos glomérulos renais capilares da sinóvia Carga, tamanho dos complexos
Lupus eritematoso sistêmico imunocomplexos auto- Ac / DNA e nucleoproteínas Glomerulonefrite pósestreptocócica imunocomplexos Ac / PC Streptococcus
Hipersensibilidade do tipo IV Grande número de células T sensibilizadas por encontro prévio com o Ag Envolvem um número significativo de células recrutadas Resposta inflamatória Lesão tecidual Três tipos de hipersensibilidade celular distintos de acordo com a histologia e apresentação clínica Dermatite de contato Tuberculina Granuloma
Hipersensibilidade de contato Fenômeno epidérmico, caracterizada clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com o alergeno. Antígenos comuns nestas reações são os haptenos (níquel, cromato e substâncias químicas encontradas na borracha). Haptenos penetram pela epiderme e se conjugam às proteínas normais do organismo. Hipersensibilidade tuberculínica Reação é caracterizada clinicamente por enduração e eritema da pele no local da lesão e é freqüentemente usada como base de teste para verificação de sensibilidade a um organismo após uma exposição prévia (teste de Mantoux).
Hipersensibilidade granulomatosa Mais importante variante de hipersensibilidade tardia (do ponto de vista clínico), pois diversas doenças importantes podem manifestar reações granulomatosas (tuberculose, hanseníase, Leishmaniose, esquistossomose, etc.). Persistência do Ag no interior do macrófago: Ativação prolongada de macrófgos Células epitelióides Células gigantes Isolamento do Ag