Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Ambiente Genótipo Caixa Preta Fenótipo Fenótipo é qualquer característica mensurável. Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos. Isto se tornou um problema sério para o Mendelismo e para a teoria de Darwin Mendelismo após 1908 Hardy e Weinberg ajudaram a estabelecer que várias características eram Mendelianas Mesmo assim, a maioria dos caracteres quantitativos não pode ser vista em um enfoque Mendeliano simples A maioria dos caracteres era quantitativa Portanto, muitos acreditavam que um mecanismo alternativo e mais importante de hereditariedade existia, além do Mendelismo. Por quê? O Mendelismo NÃO foi capaz de explicar os padrões de herança para a grande maioria da variação fenotípica Ronald A. Fisher Em 1913 convenceu- se do Mendelismo Em 1916 submeteu um manuscrito que explicava a herança de caracteres quantitativos através de fatores Mendelianos - rejeitado em várias revistas Fisher pessoalmente pagou para que ele saisse na Royal Society of Edinburgh in 1918 1
O artigo de Fisher, em 1916: The Correlation Between Relatives On The Supposition of Mendelian Inheritance Quando publicado, encerrou toda oposição séria ao Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a seleção natural. Forneceu os fundamentos para cruzamentos animais e vegetais modernos e para a epidemiologia Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como a ANOVA - Análise de Variância, que definiram a base da estatística moderna e seriam rapidamente usadas em todos ramos da ciência empírica. Duas formas não mutuamente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Variação ambiental O mesmo genótipo pode responder diferentemente a alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função de influências ambientais. A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é chamada de norma de reação daquele fenótipo Mutações em Drosophila melanogaster conferem diferentes tamanhos aos olhos destas moscas. No entanto, este tamanho também varia em função da temperatura a que as moscas estão expostas. Normas de Reação Duas formas não mutualmente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Poligenes Loci Múltiplos Variação ambiental Poligenes Poucos Loci Muitos Loci 2
Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Anemia falciforme é uma doença genética causada por um locus único, autossômico, recessivo Masseráqueé? A mutação Anemia falciforme é um alelo simples, autossômico, codominante para a mobilidade eletroforética O alelo S é um alelo simples, autossômico, dominante para a falciformização em baixas tensões de oxigênio Infecção de uma hemácia pelo parasita da malária Células falciformes são filtradas preferencialmente no baço células infectadas com malária são freqüentemente filtradas pois o processo de falciformização ocorre antes do parasita completar o ciclo de vida O alelo S é portanto, um alelo autossômico, dominante para resistência à malária. 3
A maioria de mortes devido a anemia falciforme e malária ocorrem antes da fase adulta. Lembrem-se que viabilidade é o fenótipo de viver até a fase adulta! Em um ambiente sem malária, o alelo S é um alelo recessivo para viabilidade uma vez que apenas os homozigotos desenvolvem a anemia falciforme. Em um ambiente com malária, o alelo S é um alelo sobredominante para viabilidade uma vez que apenas os heterozigotos são resistentes à malária e não desenvolvem anemia falciforme. Dependendo do fenótipo, e do ambiente, o alelo S pode ser: Um alelo recessivo Um alelo codominante Um alelo dominante Um alelo sobredominante Dominância, recessividade, etc. não são propriedades dos alelos, mas se referem à relação entre o genótipo e o fenótipo em um contexto ambiental Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos Causação e Causas da Variação O que Fisher determinou foi que existem fatores genéticos e ambientais que estão explicando parte da variação encontrada na determinação de um fenótipo. Existe uma diferença importante entre relações de causa e efeito e explicar causas da variação. Fenilcetonuria (PKU) Escorbuto Criança homozigota para deficiência a enzima, quando exposta a ambiente pobre em fenilalanina desenvolve normalmente Esta mesma criança se exposta a ambiente rico em fenilalanina apresenta deficiência mental NOTE: Deficiência mental não é herdável, e sim a resposta a dieta Vitamina C é essencial para síntese de colágeno Maioria de mamíferos pode sintetizar Ac. ascórbico, mas primatas são homozigotos para um alelo não funcional Ind. em dieta deficiente em Vitamina C desenvolvem lesões de pele, vasos sangüíneos friáveis, perda de dentes e eventualmente morrem. 4
Escorbuto e PKU PKU é considerada uma doença genética Homozigosidade para um Alelo Não functional Escorbuto não! Deficiência Enzimática Dieta Porquê? Fenótipo (doença ou não) Existe uma confusão entre relações de causa e efeito e causas da variação! Em 1916, Fisher percebeu que: Maioria de caracteres é influenciada tanto por variação genética quanto ambiental: frequentemente isto resulta em uma distribuição normal. P.ex., Colesterol em Framingham, MA Poderia examinar as causas da Variação, mas não as relações de causa e efeito de fenótipos quantitativos. Portanto, o que importa a respeito de um fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto que ele desvia da média da população; Ou seja, o foco está na variação Herança quantitativa não pode ser estudada em indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma população. Freqüência Relativa na População 150 220 290 Colesterol Total no Soro em mg/dl A distribuição normal pode ser completamente descrita por apenas 2 números: A média (μ) e a Variância (σ 2 ) Distribuições Normais com médias e variâncias diferentes 5
Ele está simplesmente dizendo que parte do fenótipo é determinado por um componente genético (g i ) e parte por um componente ambiental (e j ). O fenótipo médio para a população: μ = Σ i Σ j P ij /n em que n é o número de indivíduos amostrados. O desvio genotípico para o genótipo i é o fenótipo médio do genótipo i menos o fenótipo médio da população total: g i = Σ j P ij /n i - μ em que n i é o número de indivíduos com o genótipo i. O desvio ambiental é o desvio do fenótipo de um indivíduo em relação a fenótipo médio de seu genótipo: e j =P ij - Σ j P ij /n i = P ij -(g i +μ)=p ij -μ-g i Embora chamado de desvio ambiental, e j realmente mede todos os aspectos do indivíduo que não são explicados pelo genótipo neste modelo aditivo simples. σ 2 p = Variância Fenotípica σ 2 p = Média (P ij - μ) 2 σ 2 p = Média (g i + e j ) 2 6
σ 2 p = Média(g i + e j ) 2 σ 2 p = Média(g i2 + 2g i e j + e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) Uma vez que o desvio ambiental é na verdade todos os aspectos do fenótipo do indivíduo que não são explicados pelo genótipo, esta interação por definição tem um valor de 0. σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) Variância Fenotípica σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) Variância Genética Variância ambiental (Na verdade, toda variância não explicada pelo modelo genético) 7
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Dessa forma, Fisher particionou as causas da variação fenotípica em uma porção explicada por fatores genéticos e uma porção não explicada Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental Esta partição das causas da variação apenas podem ser feitas no nível da população. O fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genótipo e ambiente. 8