Filtro de proteção distal para intervenção sobre pontes de safena

Filtro de proteção distal para intervenção sobre pontes de safena 1

I - Data: 06/2008 II - Responsáveis Técnicos: Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dra. Christiane Guilherme Bretas**, Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar**, Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles*, Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim**, Dr. Alexandre Pagnoncelli*, Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dr. Jurimar Alonso*, Dr Luiz Henrique P. Furlan*, Dr. Valfredo de Mota Menezes*. E-mail para contato: viviam@cfd.unimed.com.br Declaração de potenciais de conflitos de Interesses Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed. *Membro da CTNMBE ** Membro da Câmara Estadual de MBE 2

Sumário Resumo... 4 1. Questão Clínica... 6 2. Introdução... 6 2.1. Aspectos epidemiológicos e clínicos... 6 2.2. Descrição dos produtos... 7 3. Metodologia... 9 3.1. Bases de dados pesquisadas:... 9 4. Resultados... 11 4.1. Apresentação dos resultados dos estudos selecionados:... 11 5. Considerações... 20 6. Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências (CTNMBE):... 21 7. Anexos... 22 8. Referências Bibliográficas:... 24 3

Resumo Ao se conseguir a reperfusão de uma artéria coronária, nem sempre os resultados clínicos são os esperados. Apesar da abertura angiográfica da artéria, 25% dos procedimentos não proporcionam a perfusão tecidual adequada. O sucesso na perfusão da microcirculação é um dos determinantes do prognóstico pós-infarto. Foi observada uma discrepância entre o sucesso angiográfico das artérias epicárdicas e a perfusão pela microcirculação do miocárdio. Há suspeitas de que a má perfusão do miocárdio irrigado pela artéria alvo tratada seja devido à embolização distal (microcirculação) causada por debris e pequenos coágulos resultantes da manipulação intra-arterial. É sabido que o risco de embolização distal aumenta durante as intervenções sobre enxertos de safena implantados nas cirurgias de revascularização do miocárdio (CRVM). Hoje são realizadas no mundo mais de dois milhões de intervenções percutâneas, a cada ano. Desse modo, há grande interesse em proteger o miocárdio do ventrículo esquerdo da possível embolização durante intervenção percutânea e os dispositivos de proteção distal foram desenvolvidos com esta finalidade. 4 Um ensaio clínico (SAFER) 1 avaliou os resultados da intervenção percutânea em enxerto de safena com estenose, com ou sem o uso de dispositivos de proteção distal. O resultado desse ensaio demonstrou redução dos eventos adversos cardíacos maiores (MACE) quando utilizado o filtro, até 30 dias pós-intervenção. Houve redução, especificamente, do infarto agudo miocárdio não Q, porém sem alteração na mortalidade, necessidade de revascularização de vaso alvo ou na necessidade de cirurgias emergenciais. A partir desse estudo, a utilização de dispositivos de proteção distal foi proposta em situações clínicas específicas, para pacientes candidatos a intervenção percutânea em enxertos de safena. Apesar dos benefícios observados, a manipulação desses dispositivos é difícil e quase 40% dos enxertos de safena não mostra anatomia favorável para 4

essa indicação. Desse modo, outras medidas de proteção estão sendo buscadas como a utilização de vasodilatadores intra-coronariano (Nicardipina) 7, que pode ser uma opção de proteção distal. Recomendação Os trabalhos avaliados apesar de mostrar que a utilização de filtro de proteção distal em enxertos de safena, durante as intervenções percutâneas, levaram a redução de MACE (Infarto não Q), não indicam que essa proposta isolada possa melhorar o fenômeno No Reflow. Essa complicação é multifatorial e complexa, pode ser originada do deslocamento de debris microembólicos causado pela dilatação do vaso alvo, sustentado pelo espasmo vascular difuso e alterações fisiopatológicas da isquemia inicial. Os eventos adversos causados pelo próprio dispositivo ainda não foram avaliados. Estudos que comparassem o tratamento farmacológico e dispositivos não foram realizados. Ainda não está claro qual a melhor terapêutica para tratar esse fenômeno e mais estudos são necessários para suportar essa indicação. Em situações onde exista a possibilidade dessa tecnologia reduzir os eventos adversos a liberação deverá ocorrer para aquelas situações nas quais os dispositivos de proteção distal foram estudados. 1,2 5

1. Questão Clínica O filtro de proteção distal associado à angioplastia e implante de stent em enxertos de safena estenosados e degenerados, leva a redução de eventos cardíacos adversos maiores (MACE) quando comparado à mesma intervenção sem esse dispositivo? Existem outras propostas seguras de proteção distal durante a intervenção percutânea em enxertos de safena? 2. Introdução 2.1. Aspectos epidemiológicos e clínicos A intervenção percutânea convencional ou o implante de stent em enxertos de safena degenerados pode resultar em taxa de 15 a 20% de MACE ou na redução do fluxo anterógrado da artéria nativa (fenômeno de no reflow, que é a abertura angiográfica do vaso, porém sem evidência de perfusão distal). Vários mecanismos se propõem a explicar esses eventos adversos: espasmo da microcirculação distal, agregação plaquetária e mais recentemente, a embolização distal por fragmentos da placa aterosclerótica. Essa placa é friável, leve, rica em lipídeos, colesterol e agregada a material organizador de trombos. A patogênese desse efeito, tão diversa, torna impossível que medidas terapêuticas isoladas tratem a embolia ocasionada pelas placas ateromatosas com boa efetividade. 1 A oclusão de enxertos de safena tem sido um dos mais importantes fatores limitantes da cirurgia cardíaca. Após 11 anos da implantação dos enxertos, somente 60% deles estarão patentes e a metade terá lesões obstrutivas graves. Os riscos relacionados a uma segunda cirurgia de revascularização do miocárdio (CRVM) são significativos, motivo que leva à recomendação do implante de stent. A angioplastia em enxertos degenerados tem pouco sucesso e muitas complicações, secundárias ao deslocamento de debris e ao fechamento da circulação distal do vaso tratado. A taxa de sucesso da angioplastia é menor que 50% até 1 ano. O risco de eventos adversos agudos é mais alto em enxertos velhos e com trombos intra-luminais, pela oclusão abrupta local e também pela oclusão de outros segmentos vasculares. Por essas razões, imaginou-se que o ideal seria realizar a angioplastia com 6

implante de stents em enxertos degenerados com proteção da microcirculação.2.três dispositivos de proteção distal foram aprovados pelo FDA (Food and Drugs Administration) dos Estados Unidos: o balão de oclusão (Guardwire System - Medtronic), o filtro de proteção distal (Filter Wire EX - Boston Cientific) e filtro de proteção proximal (Proxis Embolic Protection System St. Jude Medical). No Brasil, além desses filtros citados, há registro também para o filtro de proteção distal Emboshield Vascular Protection de troca rápida (RX), de origem Irlandesa. 2.2. Descrição dos produtos O sistema de oclusão temporária e aspiração (GuardWirePlus ) é composto de quatro dispositivos principais: o cateter de oclusão temporária GuardWire Plus, o adaptador Microseal, o cateter Export e o dispositivo de insuflação EZ Flator. O cateter de oclusão temporária GuardWire Plus é um cateter balão montado sobre um fio guia (niquel-titânio) de natureza elastomérica e termoplástica de oclusão na ponta distal. Tem revestimento lubrificante (silicone líquido), ponta radiopaca flexível, recoberto com uma bainha introdutora. O adaptador MicrosealTM é usado com o propósito de inflar e desinflar, controlando a oclusão temporária do balão. O dispositivo do EZ flator é usado durante a preparação do cateter, para insuflação e a deflação do balão. O cateter Export é radiopaco na ponta distal e utilizado para aspiração das partículas após a intervenção percutânea. 12 O filtro de proteção distal e captura de êmbolos (Filter Wire EX ) foi desenhado para remoção de debris quando da realização da angioplastia e implante de stent em enxertos degenerados. Trata-se de um filtro de PTFE, com poros de 110 micra acoplado a alça de nitinol, radiopaca, flexível e com ponta de silicone. Esse filtro transpõe a porção do enxerto de safena estenosado e permite o fluxo contínuo de sangue durante o procedimento de angioplastia. 12 7

O sistema de oclusão e de aspiração proximal (Proxis Embolic Protection System ) inclui os seguintes componentes: dispositivo de insuflação, seringa de aspiração, linha de irrigação de solução salina/meio de contraste, filtro de esterilização de gás, torneira de três vias, válvula hemostática, torneira de passagem do dispositivo de insuflação e um cateter. Esse cateter possui bainha e corpo de lúmen simples e um balão de vedação do vaso montado distalmente. 12 Emboshield Vascular Protection de troca rápida (RX), segundo o fabricante, está indicado para capturar o material embólico durante o procedimento de angioplastia e colocação de stent, em enxerto de veia safena ou artéria carótida. O produto é constituído por: cateter guia de liberação do filtro RX, filtro e cateter de extração. O cateter guia de liberação leva o dispositivo até o local adequado e é retirado pelo cateter de extração do filtro após o término do procedimento. 12 8

3. Metodologia 3.1. Bases de dados pesquisadas: Inicialmente foi conduzida busca de avaliações e recomendações referentes aos dispositivos de proteção distal em literatura científica disponível. Procedeu-se a busca no Medline, via PubMed. O quadro abaixo mostra o resultado das buscas: Bases Termos Resultado Estudos Selecionados MEDLINE (via PubMed) www.ncbi.nlm.nih.gov Search distal protection and saphenous Field: Title/Abstract, Limits: published in the last 2 years, Humans Search distal protection and saphenous Field: Title/Abstract, Limits: published in the last 10 years, Humans, Randomized Controlled Trial Search distal protection and balloon occlusion saphenous randomized trial 16 13 1 5 5 1 O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de 2001 13 Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) A 1A homogeneidade) de Ensaios Clínicos Controlados e de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em Randomizados diferentes centros clínicos 9

1B 1C 2A 2B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B 2C 3A 3B C 4 D 5 Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B de Estudos Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de referência Caso-Controle de menor qualidade) pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) 10

4. Resultados 4.1. Apresentação dos resultados dos estudos selecionados: Estudos Baim et al. 1, 2002 (SAFER) País: USA Nível de evidências: 1B Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado e multicêntrico N= 801 pacientes pós- CRVM - Intervenção percutânea em coronária (PCI) + cateter balão oclusor: 406 pacientes. - Intervenção Percutânea Coronária sem proteção distal (angioplastia ou implante de stent): 395 pacientes. Critérios de inclusão: Pacientes com história de angina e sinais de isquemia miocárdica advinda de estenose maior que 50% e localizada na porção média do enxerto de safena, com diâmetro de 3 a 6 mm. Critérios de exclusão: pacientes com infarto recente, fração de ejeção menor que 25%, creatinina maior que 2,5 mg/dl ou quando se utilizasse qualquer dispositivo para aterectomia. Desfechos Desfechos primários: MACE - eventos adversos cardíacos maiores: composto de morte por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio (IAM), cirurgia de urgência ou necessidade de revascularização de vaso alvo. Tempo de seguimento: 30 dias Resultados Desfecho primário (MACE) Grupo PCI+Balão: 9,6% Grupo PCI isolada:16,5% RAR-6,9%, p= 0,004 Infarto agudo do miocárdio: Grupo PCI+Balão: 8,6% Grupo PCI isolada:14,7% RAR- 6,1%, p=0,008 Infartos com onda Q: NS Redução da taxa de infartos não Q: Grupo do Balão Oclusor 7,4% X Grupo sem Balão Oclusor. 13,7% No reflow: Grupo PCI+Balão: 3% Grupo PCI isolada: 9% p= 0,001 TIMI 3: Grupo PCI+Balão: 98% Grupo PCI isolada: 95% p = 0,04. -Mortalidade e cirurgia emergencial: Não Significativo(NS) - Comentários dos revisores: O tamanho da amostra foi definido em 800 pacientes, porém, quando o ensaio atingiu 692 pacientes, o comitê de monitoramento e avaliação recomendou a suspensão do experimento, considerando que a utilização do dispositivo associado à angioplastia ou implante de stent era favorável para prevenir infarto agudo do miocárdio. A população estudada tinha bom fluxo pré-procedimento, TIMI 3 e baixa proporção de trombos friáveis. Na análise de subgrupos, o uso concomitante de anti-agregante plaquetário IIb/IIIa em até 60% dos casos ocorreu por decisão médica, apesar disso, houve maior incidência de MACE, no grupo sem proteção distal. A incidência de complicações associadas à utilização do dispositivo (dissecção distal, perfuração ou fechamento abrupto) foram semelhantes. Após a realização desse único ensaio, o dispositivo de proteção distal foi padronizado para as angioplastias ou implante de stent em enxertos de safena. A técnica empregada nesse procedimento interrompe o fluxo sanguíneo no vaso alvo, em média, por 6 minutos, o que exige treinamento da equipe para inserção endovascular e rápida retirada do dispositivo, tornando os possíveis benefícios altamente operador dependente. Ao mesmo tempo, deve ser avaliada se a isquemia causada pelo balão oclusor pode ser tolerada. O estudo foi realizado pelo fabricante e embasou o FDA para sua liberação nos Estados Unidos. A 11

conclusão do estudo mostrou que a recuperação de partículas embólicas (oclusão e aspiração das partículas) está associados à redução dos eventos cardíacos maiores (IAM não Q) quando comparado à intervenção percutânea sem esse dispositivo de proteção, apesar de não haver redução de mortalidade, da necessidade de revascularização em vaso alvo ou mesmo cirurgia de emergência. Estudos Stone et al. 3, 2003 (FIRE) País: USA Nível de evidências: 1B Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado e multicêntrico N= 651 pacientes -Filtro de proteção distal: 332 pacientes -Balão Oclusor: 319 pacientes Critérios de exclusão: - IAM agudo ou recente; - alergia a contraste ou a qualquer medicamento necessário ao procedimento; - Participação em estudos de medicamentos para evento cerebrovascular a menos de 2 meses; - creatinina maior que 2,5mg; - ocorrência de intervenção percutânea em vaso alvo nos últimos 30 dias; - intervenção multi-vascular onde nem todas as lesões teriam indicação do procedimento; - idade do enxerto menor que 6 meses; - lesões ostiais do enxerto menores que 10 mm de comprimento; - tamanho do vaso menor que 3,5 e maior que 5,5mm, - TIMI 0; - lesão até 2 cm da anastomose; - lesão em bifurcação; - fração de ejeção menor que 25% e - possibilidade utilizar qualquer dispositivo de aterectomia. Desfechos Desfecho primário: ocorrência de eventos adversos cardíacos maiores (MACE): morte, IAM e revascularização de vaso alvo. Sucesso do Balão oclusor foi definido pela capacidade de levar o dispositivo à lesão alvo, ocluir sem endoleaks, aspirar e retirá-lo sem ruptura. Para o filtro foi definido como a capacidade de deixar o dispositivo no local desejado e retirá-lo. Taxa de sucesso clínico: diâmetro da estenose menor que 50% sem MACE durante a internação. Resultados Desfecho primário: (composto de morte, IAM e revascularização de vaso alvo até 30 dias) - Filtro 9,9% e - Balão oclusor:11,6% sem significância estatística. Taxa de sucesso dos dispositivos: - Filtro 95,5% - Balão oclusor 97,2% sem significância estatística. Taxa de sucesso clínico - Filtro: 85,5% - Balão oclusor: 86,2% sem significância estatística. Comentários dos revisores: O filtro permite a continuidade do fluxo durante o procedimento. Existe dúvida quanto à eficácia do filtro durante a sua retirada uma vez que é possível que trombos escapem para a circulação distal. Outra dúvida é se o tamanho dos poros do filtro seria suficiente para reter trombos muito pequenos, principalmente após utilização dos inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. O estudo também limita a generalização dos resultados para toda a população de enxertos de ponte de safena considerando o grande número de critérios de exclusão. Os resultados 12

mostram que mesmo com a utilização de dispositivos de proteção distal, permanece taxa de MACE em 10% peri-procedimento. Esse ensaio clínico foi financiado pelo fabricante. Chama a atenção, também, que no primeiro ensaio clínico (SAFER) o índice de desempenho do dispositivo(guardwire) para evitar MACE foi de 9,6%, esse mesmo índice não foi verificado nesse segundo ensaio (11,6%), mostrando que a redução relativa do risco de 42% pode não ser dessa magnitude. Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Gorog et al. 4, 2005 Reino Unido Nível de evidências: 4C Revisão narrativa incluindo quatro ensaios clínicos randomizados sobre utilização de proteção distal do miocárdio, em intervenção percutânea na Síndrome coronariana aguda (SCA) e em Enxertos de Safena Eventos Cardíacos adversos Maiores (MACE), até 30 dias para enxertos de safena Redução dos eventos maiores quando se utiliza os dispositivos de proteção distal. Comentários dos revisores: Existem várias preocupações com relação à técnica que utiliza filtro de proteção: 1) dificuldades de atravessar a lesão de lúmen muito estreito e de vasos tortuosos; 2) a pré-dilatação pode levar à micro embolização antes da colocação do dispositivo de proteção; 3) o posicionamento do dispositivo pode ser dificultado pelo tamanho do mesmo em relação ao diâmetro do vaso e à distancia da anastomose, o que pode contra-indicar o uso dos dispositivos; 4) a lesão em bifurcação podem dificultar a inserção de dispositivo; 5) o balão oclusor pode desinflar aos pouco e permitir a passagem de êmbolos causando a embolização persistente durante o procedimento; 6) a aspiração das partículas ou o filtro também podem falhar durante a retirada dos cateteres e até mover o stent; 7) Nos vasos de fino calibre, menores que 3 mm e vasos grandes maiores que 6mm, não se recomenda a utilização de dispositivos de proteção. Existem ainda situações clínicas não avaliadas para o uso do balão oclusor ou de filtro, tais como fração de ejeção menor que 25%, infarto agudo do miocárdio e choque cardiogênico. Além disso, a maioria dos dados coletados são de população masculina e há poucos diabéticos. Em situações onde a isquemia do miocárdio provocada pelo balão oclusor não pode ser tolerada, o filtro poderá ser utilizado. A presente revisão concluiu que a eficácia dos dispositivos de proteção distal deve ser contra-balançada com os altos custos iniciais e riscos relacionados ao implante do dispositivo: dissecção de vasos, aumento do tempo do procedimento e a curva de aprendizado. Os benefícios em reduzir a incidência de infarto agudo do miocárdio, demonstrados pelos estudos, sugerem que a utilização do balão oclusor e aspiração ou do filtro deve ser indicada nas intervenções percutâneas em enxertos de veia de safena, levando-se em conta todos os critérios técnicos para utilização dos mesmos. 13

Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Mauri et al. 5, Ensaio clínico randomizado, 2007 multicêntrico, prospectivo (PROXIMAL) Avaliou o dispositivo de País: USA proteção distal (Filtro ou Balão Oclusor) versus dispositivo de proteção proximal na Nível de intervenção percutânea em evidências:1b enxertos de veia safena N= 600 Sucesso do dispositivo: definido como a inserção e retirada do dispositivo; Sucesso clínico: Desfechos primários: MACE - composto de morte por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio (IAM), cirurgia de urgência ou necessidade de revascularização de vaso alvo. Taxa de sucesso do dispositivo: considerada igual para ambos os dispositivos(10,0% X 9,2%) Vinte por cento dos casos com indicação para implante do balão proximal e 6% com indicação para implante do dispositivo de proteção distal não puderam receber o dispositivo. Taxa de sucesso clínico (MACE) -Grupo de proteção distal: 11,7% - Grupo balão oclusor proximal: 7,1% Diferença de - 4,6% (IC 95%: -9,6% a 0,3%) Comentários dos revisores: A taxa de eventos adversos cardíacos maiores permaneceu em 10% apesar do implante dos dispositivos de proteção embólica. Esse fato é atribuído à micro embolização que ocorre antes da proteção com qualquer dispositivo no início do procedimento, trauma local, captura incompleta dos debris ou a passagem de micro trombos pelos dispositivos. Além disso, 40% dos pacientes com indicação de implantar stent em enxertos de safena não possuíam condições técnicas apropriadas para utilização de qualquer dispositivo. Esse fato estimula a busca por novos dispositivos. Os autores concluíram que não houve diferença nos resultados dos desfechos avaliados entre oclusão distal, proximal ou o uso de filtro durante a intervenção percutânea em enxertos de safena, mas observaram que esses mesmos desfechos foram semelhantes para os 70 pacientes onde não foi possível inserir qualquer dispositivo. 14

Estudos Fischell et al. 6 2 007 País: USA Tipo de Estudo População Série de casos: avaliação do uso de Nicardipina profilática em Enxertos de Safena N=68 pacientes e 83 enxertos de safena tratados. Desfechos No reflow e infarto do miocárdio não Q durante a intervenção eletiva percutânea, em enxertos de safena e eventos adversos cardíacos maiores (MACE) até 30 dias Resultados No reflow 3/83(3,6%) Infarto não Q: CPK-MB pós PCI > 3 vezes o valor normal: 3/68 pacientes: 4,4% Morte até 30 dias: 0% MACE até 30 dias: 4,4% Comentários dos revisores: O espasmo vascular é também responsável pelo complexo fenômeno no reflow. A nicardipina tem função vasodilatadora para prevenir esse fenômeno durante a intervenção percutânea em enxertos de safena. Somente foram excluídos do estudo, pacientes com oclusão total do enxerto e infarto agudo do miocárdio recente. Este estudo foi registrado antes do FDA avaliar e aprovar os filtros de proteção distal. Esse estudo tem limitações: trata-se de uma série de casos, realizado por único centro e os resultados angiográficos foram avaliados pelo próprio serviço. Apesar da proposta do FDA de padronizar os dispositivos de proteção distal em intervenções percutâneas em enxertos de safena, esta série de casos não pode ser desconsiderada frente aos resultados obtidos com a ação vasodilatadora da nicardipina. Observou-se também que em enxertos de safena onde os dispositivos de proteção distal não estão indicados, os vasodilatadores apresentam ação protetora para MACE. Estudos Carrozza et al. 7, 2005 (PRIDE) País: USA Nível de Evidências:1 B Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado: avaliação de dispositivo de proteção distal: Balão oclusor TriActiv versus Grupo controle (Balão oclusor-guardwire ou Filtro de Proteção Distal) N=631 pacientes Desfechos Desfechos Primários Sucesso do dispositivo: levar o dispositivo até a lesão alvo, realizar a intervenção e retirá-lo. Sucesso do tratamento da lesão: estenose residual pós-tratamento: < 50%. Resultados Sucesso do dispositivo: igual para o novo dispositivo e grupo controle: 94,5% X 94,7%, p= 0,92 Sucesso do tratamento das lesões: 99,0%X 99,4%, p=0,68 TIMI flow grau 3 : 99,1% X 99,1% Sucesso do procedimento: sem MACE até 30 dias do procedimento Sucesso do procedimento: Balão oclusor TriActive: 89,4% Grupo controle: 90,5% P não significativo MACE: Balão oclusor 11,2% Grupo Controle 10,1% RR 1,1%;IC 95%; 0,67 a 1,76; p=0,65 NS Para não inferioridade: p=0,02 MACE: Balão oclusor (Guardwire ) 10,6% 15

Filtro de Proteção distal: 7,2% Taxa de complicações: Balão oclusor (TriActiv )X Grupo Controle: 10,9%X5,4% Todos os três dispositivos apresentaram elevação de fração CK-MB ou CK em até 16% dos pacientes. Comentário dos revisores: Este ensaio clínico foi desenhado para comparar a intervenção percutânea em enxertos de safena utilizando o dispositivo de proteção distal versus grupo sem proteção, iniciado em dezembro de 2001. Os resultados iniciais não mostraram superioridade em relação ao grupo sem dispositivo de proteção distal. A partir da aprovação dos dispositivos de proteção pelo FDA, o ensaio foi reestruturado para comparar esse novo dispositivo aos dispositivos já aprovados. Os autores concluíram que esse novo balão oclusor não é pior do que os dispositivos aprovados anteriormente, apesar de não acrescentar benefícios clínicos. Esse dispositivo testado foi associado a complicações hemorrágicas não observadas com outros dispositivos aprovados, o que foi justificado pelo calibre do cateter utilizado 8Fr. Alta incidência de mionecrose, medida pela dosagem de CPK-MB e CPK total (16%) com qualquer dispositivo observado nesse ensaio clínico, reflete a natureza complexa das lesões e as limitações desses dispositivos. Os critérios de exclusão foram muito amplos, impossibilitando a generalização do procedimento e não houve randomização para indicação dos dispositivos. O método de análise de não inferioridade foi alcançado, mas não estabelece equivalência de eficácia e segurança. O ensaio clínico foi financiado pelo fabricante do dispositivo. Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Mauri et al. 8, 2006 País : USA Nível de Evidências: 4C Revisão narrativa: análise dos dispositivos de proteção distal durante a revascularização percutânea em enxertos de safena. Desfecho: Taxa de eventos adversos cardíacos maiores (MACE) até 30 dias comparados a dispositivos já aprovados. Dispositivos de oclusão distal: ECR -SAFER 16,5% X 9,6% ECR-PRIDE TriActive X Guardwire 11,2%X10,1% Filtros de Proteção Distal: ECR-FIRE Filterwire EX X Guardwire 9,9%X 11,6% ECR-CAPTIVE Cardioshield X Guardwire 11,4%X 9,1% Sistema de oclusão proximal: ECR- PROXIMAL Proxis X Filterwire ou Guardwire 9,2% X 10,0% Comentário dos revisores: a proposta desta revisão foi examinar as classes de dispositivos de proteção distal, avaliar as características específicas e resumir as evidências clínicas advindas desta utilização. Há quatro classes de dispositivos de proteção distal, categorizados pelo seu mecanismo de funcionamento: oclusão distal, filtro distal, oclusão proximal e dispositivos que atuam sobre a placa. Os dispositivos de oclusão distal bloqueiam o vaso tratado alguns centímetros após a 16

lesão alvo para tratamento. As partículas deslocadas da lesão tratada durante a angioplastia ou implante do stent permanecem suspensos no local e são aspirados após o término do procedimento. Essa proposta visa limitar o deslocamento de partículas pela oclusão causada pelo dispositivo. As limitações dessa proposta são a isquemia do miocárdio por vários minutos causada pela oclusão, a limitação para uso de contraste, a falha potencial da aspiração dos debris, a perda da aderência à parede vascular próximo ao local do stent e a inabilidade para realizar o procedimento. Os filtros de proteção distal permitem a perfusão distal e ainda capturar, se não todos, alguns debris. As partículas menores que 100 micra de tamanho atravessam os poros do filtro, mas não causam danos à microcirculação do miocárdio. Os filtros têm a seu favor a facilidade de uso, a manutenção da perfusão distal e a possibilidade de monitorar o procedimento com contraste. Os dispositivos de oclusão proximal posicionam-se anterior e posteriormente à lesão a ser tratada, impedem o fluxo sanguíneo e permitem aspirar os debris antes da restauração do fluxo. A função deste dispositivo é impedir e recuperar todas as partículas (debris) e substâncias humorais trombóticas (tromboxanos). Pode ser usado em lesões bifurcadas ou outras lesões proibitivas para os dispositivos de proteção localizados após a lesão alvo. Concluindo, os dispositivos de proteção distal melhoram a segurança da intervenção percutânea através da captura de material embólico e, em conseqüência, reduzem o fenômeno no reflow e infarto do miocárdio não Q. Apesar dessas conclusões, qualquer dispositivo estudado oferece vantagens e desvantagens, como acima descrito, e a busca da proteção distal mais eficiente para diminuir a incidência de MACE deverá continuar. Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Mehta et al. 9, 2007 Nível de evidências: 2C Coorte histórica Análise do registro nacional de dados cardiovasculares do Colégio Americano de Cardiologia; Freqüência de utilização de dispositivo de proteção distal: N=19.546 pacientes submetidos a intervenção percutânea em enxertos de safena; -15.216 sem proteção distal e -4.330 com proteção distal Avaliar a utilização de dispositivos de proteção distal associados a fenômeno de no reflow e taxa de mortalidade intra-hospitalar. Taxa de incidência de no reflow pós-procedimento: grupo com dispositivo de proteção distal e sem proteção: 1,8% X 1,0%, OR 0,51, 95% CI 0,37 a 0,72, p<0,001 Análise multivariada (OR 0,68, 95%CI=0,48 a 0,97, p=0,032) Taxa de mortalidade intrahospitalar: Grupo sem dispositivo e com dispositivo:1,0% X 0,9%, p:ns Exposição a tempo maior de fluoroscopia para o Grupo com dispositivo distal: 17,2X15,2 minutos, p<0,001 Complicações: dissecção do vaso tratado com dispositivo: 1,5%X1,0%, p=0,06; Perfuração do enxerto: igual para os dois grupos Comentários dos revisores: Apesar dos ensaios clínicos estabelecerem a eficácia da utilização de dispositivo de proteção distal em intervenções percutâneas de enxertos de 17

safena, o dispositivo foi utilizado somente em 22% dos pacientes. Uma das explicações para esse fato é que nem todas as lesões em enxertos de safena podem ser tratadas tecnicamente com dispositivo de proteção distal. Algumas considerações técnicas devem ser levadas em conta antes de propor o uso dos dispositivos de proteção distal: Lesão focal localizada até 25mm da anastomose distal; Ausência de tortuosidade grave do vaso tratado, angulação > 90º do enxerto; Ausência de segmento seqüencial ao enxerto não protegido; Ausência de lesão aorto-ostial < ou = a 5 mm da anastomose aórtica (aplicável no caso dispositivos de aspiração) Diâmetro do vaso com medidas entre 3 a 6 mm. Incorporando esses critérios, os filtros de proteção distal seriam adequados somente para 50% dos casos de intervenções percutâneas em enxertos de safena. Este estudo teve muitas limitações, por ser retrospectivo, não randomizado, muitas variáveis não puderam ser analisadas para estabelecer conclusões definitivas. Estudos Giuliano et al. 10, 2005 País:USA Nível de evidências: 4C Tipo de Estudo População Coorte: Identificar os determinantes de Eventos Adversos Cardíacos Maiores (MACE) até 30 dias após a intervenção percutânea em enxertos de safena com utilização ou não de dispositivos de proteção distal; N= 801 pacientes participantes do ensaio clínico randomizado - SAFER Desfechos Avaliar a inclusão de duas novas variáveis angiográficas preditoras de MACE, para os pacientes estudados no ensaio clínico SAFER Escore de degeneração do enxerto, categorizado em quartis: 0 a 25%;26% a 50%; 51% a 75% e 76% a 100%, caracterizando a doença aterosclerótica. Volume da placa também estimada em quartis: 8 a 66, 67 a 108; 109 a 178 e 179 a 1,109 mm³ Resultados Escore de degeneração dos enxertos: taxa de MACE maior nos enxertos de escore maior (51% a 100%); grupo controle: p=0,0002 e no grupo do dispositivo de proteção distal (p=0,0001) O uso do dispositivo reduziu a incidência de MACE até escore de 75%, acima desse escore o uso do dispositivo não interferiu no desfecho de MACE: 22,7% X 21,7%. Volume da placa: placas de volume maior estão associadas com maior incidência de MACE no grupo controle (p=0,0012) e no grupo do dispositivo (p=0,0003) Na análise multivariada concluiu-se que escore de degeneração do enxerto e o volume da placa são preditores isolados de MACE. Comentários do autor: O ensaio clínico SAFER estabeleceu o benefício de utilizar o dispositivo de proteção distal, mesmo assim os médicos não têm adotado essa prática, devido, tanto ao alto custo quanto à complexidade da técnica. A observação de nenhum benefício do uso de dispositivo de proteção distal no grupo de pior escore de degeneração sugere que o dispositivo não impede a embolização e que os maiores escores de degeneração sejam preditores de MACE. Além disso, o stent colocado em placas maiores pode continuar a embolizar após a retirada dos dispositivos de proteção distal. 18

Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Halkin et al. 11, 2006 País: USA Nível de evidências: 2C Coorte Avaliação dos resultados da intervenção percutânea utilizando os dispositivos de proteção distal após 6 meses do ensaio clínico FIRE; N= 651 pacientes Desfecho primário: MACE e desfecho compostos de morte, infarto do miocárdio ou revascularização de vaso alvo. MACE até 30 dias: Grupo do Filtro (Filterwire EX ) 9,9% X Grupo do Guardwire 11,6%: p=0,53; NS. MACE de 30 dias até 6 meses: 19,3% x 21,9 %; NS Risco Relativo de 0,88, 95% CI= 0,65 a 1,19; p=0,44 Taxa de mortalidade geral: 3,5% (3,0%- grupo do filtro e 4,1% - grupo do Guardwire);p=0,53(NS) Taxa global de Infarto do Miocárdio: 12,0% (12,1% X 11,9% com Filterwire e Guardwire, p=0.99ns) Taxa de revascularização global: 9,1% ( 8,2%X10,0%, p=0,42) Conclusão: Os resultados da intervenção em enxertos de safena com dispositivos de proteção distal após 6 meses foram semelhantes. Observouse que o curso da doença não é benigno, evoluindo com alta taxa de morte, infarto e repetidas intervenções. Comentário dos revisores: Os estudos prévios da utilização de dispositivos de proteção distal encontraram redução da taxa de infarto do miocárdio, após a intervenção percutânea em enxertos de safena, sem correlacioná-las com a taxa de mortalidade tardia. A evolução desfavorável da doença aterosclerótica indica que a mionecrose relacionada ao procedimento, mesmo com o uso dos dispositivos de proteção distal não está bem estudada. A análise multivariada mostrou que os preditores independentes de mortalidade eram: localização proximal da lesão alvo, TIMI flow 0/1 e a redução da função ventricular esquerda. A extensão da lesão e o escore de degeneração dos enxertos foram fatores determinantes de infarto do miocárdio intra-hospitalar, mas para ocorrência de infarto após a alta, nenhum outro fator foi identificado. O uso de dispositivos de proteção distal e o tamanho dos stents colocados não foram correlacionados com a ocorrência de MACE, após 6 meses. Estes achados demonstraram que, embora os dispositivo de proteção distal melhorem os resultados em curto prazo, esses pacientes ainda permanecem com alto risco para eventos adversos clínicos maiores. Assim, a vigilância rigorosa sobre esses pacientes com medidas de prevenção secundária é imperativa para melhorar a sobrevida, mesmo após intervenção percutânea. 19

5. Considerações Os artigos publicados e avaliados nessa revisão demonstraram que a utilização de dispositivos de proteção distal em intervenções percutâneas sobre enxertos de veia de safena mostraram que a recuperação de partículas embólicas (oclusão e aspiração das partículas) estão associados à redução dos eventos cardíacos maiores (IAM não Q) quando comparado à intervenção percutânea sem esse dispositivo de proteção, apesar de não haver redução de mortalidade, da necessidade de revascularização em vaso alvo ou mesmo cirurgia de emergência em 30 dias 1,3,5,6. Entretanto, os indivíduos envolvidos na pesquisa foram recrutados com critérios de exclusão amplos, o que limita a validade externa do estudo: - IAM agudo ou recente; - alergia a contraste ou a qualquer medicamento necessário ao procedimento; - participação em estudos de medicamentos para evento cerebrovascular a menos de 2 meses; - creatinina maior que 2,5 mg/dl; - ocorrência de intervenção percutânea em vaso alvo nos últimos 30 dias; - intervenção multi-vascular, em que nem todas as lesões teriam indicação do procedimento; - idade do enxerto menor que 6 meses; - lesões ostiais do enxerto menores que 10 mm de comprimento; - tamanho do vaso menor que 3,5 e maior que 5,5mm, - TIMI 0/1; - lesão até 2 cm da anastomose; - lesão em bifurcação; - fração de ejeção menor que 25% e - possibilidade utilizar qualquer dispositivo de aterectomia. A utilização dos dispositivos, com os critérios de exclusão listados acima, não foram testadas. 20

O acompanhamento dos pacientes do ensaio clínico FIRE 11 após seis meses mostrou que o uso de dos dispositivos de proteção distal não interferiu na evolução desfavorável da doença aterosclerótica e ainda foi mantido elevada a taxa de eventos cardíacos adversos maiores. Na avaliação de curto prazo até 30 dias, o uso dos dispositivos de proteção distal não influenciou na mortalidade, taxa de revascularização ou de cirurgias de emergência. 1,3 Segundo Mehta 9, os dispositivos de proteção distal somente seriam adequados para, até, 50% dos enxertos de safena. Chama a atenção também os resultados de MACE de até 4,4%7 na série de casos e nos casos onde o score de degeneração dos enxertos e volume da placa são mais altos (>50%), quando o uso de dispositivos de proteção distal não interferiu na incidência de MACE. 10 6. Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências (CTNMBE): Os trabalhos avaliados apesar de mostrar que a utilização de filtro de proteção distal em enxertos de safena, durante as intervenções percutâneas, levaram a redução de MACE(Infarto não Q), não indicam que essa proposta isolada possa melhorar o fenômeno No Reflow. Essa complicação é multifatorial e complexa, pode ser originada do deslocamento de debris microembólicos causado pela dilatação do vaso alvo, sustentado pelo espasmo vascular difuso e alterações fisiopatológicas da isquemia inicial. Os eventos adversos causados pelo próprio dispositivo ainda não foram avaliados. Estudos que comparassem o tratamento farmacológico e dispositivos não foram realizados. Ainda não está claro qual a melhor terapêutica para tratar esse fenômeno e mais estudos são necessários para suportar essa indicação. Em situações onde exista a possibilidade dessa tecnologia reduzir os eventos adversos a liberação deverá ocorrer para aquelas situações nas quais os dispositivos de proteção distal foram estudados. 1,2 21

7. Anexos Anexo 1 Registro das Anvisa Registro na Anvisa SISTEMA FILTERWIRE EX Nome da Empresa: BOSTON SCIENTIFIC DO BRASIL LTDA CNPJ: 01.513.946/0001-14 Autorização: 1034135 Produto: Registro: 10341350279 SISTEMA FILTERWIRE EX Processo: 25351.025366/01-13 Origem do Produto BOSTON SCIENTIFIC - EUA Vencimento do Registro: 5/10/2006 SISTEMA DE OCLUSAO TEMPORARIA & ASPIRACAO GUARDWIRE PLUS MEDTRONIC COMERCIAL LTDA CNPJ: 01.772.798/0001-52 Autorização: 1033919 Produto: SISTEMA DE OCLUSAO TEMPORARIA & ASPIRACAOGUARDWIRE PLUS Registro: 10339190149 Processo: 25351.037981/01-73 Origem do Produto Vencimento do Registro: FABRICANTE : MEDTRONIC VASCULAR - ESTADOS UNIDOS FABRICANTE : MEDTRONIC, INC. - ESTADOS UNIDOS DISTRIBUIDOR : MEDTRONIC EUROPE S.A - SUÍÇA DISTRIBUIDOR : MEDTRONIC, INC. - ESTADOS UNIDOS DISTRIBUIDOR : MEDTRONIC VASCULAR - ESTADOS UNIDOS DISTRIBUIDOR : Medtronic B.V. - HOLANDA (PAÍSES BAIXOS) 16/5/2012 EMBOSHIELD VASCULAR PROTECTION Nome da Empresa: ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA CNPJ: 56.998.701/0001-16 Produto: EMBOSHIELD VASCULAR PROTECTION Registro: 80146501349 Processo: 25351.078356/2006-01 22

Origem do Produto Vencimento do Registro: FABRICANTE : MEDNOVA LTD. - IRLANDA DISTRIBUIDOR : ABBOTT VASCULAR DEVICES HOLLAND B V - HOLANDA (PAÍSES BAIXOS) 31/07/2011 SISTEMA DE PROTEÇÃO EMBÓLICA PROXIS Nome da Empresa: ST. JUDE MEDICAL BRASIL LTDA. CNPJ: 00.986.846/0001-42 Autorização: 1033234 Produto: Registro: 10332340212 Processo: 25351.131318/2008-48 Origem do Produto Vencimento do Registro: 12/05/2013 SISTEMA DE PROTEÇÃO EMBÓLICA PROXIS FABRICANTE : ST. JUDE MEDICAL - ESTADOS UNIDOS DISTRIBUIDOR : ST. JUDE MEDICAL - ESTADOS UNIDOS Nome da Empresa: ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA CNPJ: 56.998.701/0001-16 Autorização: 8014650 Produto: EMBOSHIELD VASCULAR PROTECTION Registro: 80146501349 Processo: 25351.078356/2006-01 Origem do Produto Vencimento do Registro: FABRICANTE : MEDNOVA LTD. - IRLANDA DISTRIBUIDOR : ABBOTT VASCULAR DEVICES HOLLAND B V - HOLANDA (PAÍSES BAIXOS) 31/07/2011 Preço do filtro de proteção tabela Unimed BH: R$ 4.266,00 23

8. Referências Bibliográficas: 1. Baim DS, Wahr D, George B, Leon MB, Greenberg J, Cutlip DE, et al.; Saphenous vein graft Angioplasty Free of Emboli Randomized (SAFER) Trial Investigators..Randomized trial of a distal embolic protection device during percutaneous intervention of saphenous vein aorto-coronary bypass grafts. Circulation 2002:105(11); 1285-90. 2. Bejarano J. Mechanical protection of cardiac microcirculation during percutaneous coronary intervention of saphenous vein grafts. Int J Cardiol. 2005;99(3): 365-72 3. Stone GW, Rogers C, Hermiller J, Feldman R, Hall P, Haber R, et al.; FilterWire EX Randomized Evaluation Investigators.. Randomized comparison of distal protection with a filter-based catheter and a balloon occlusion and aspiration system during percutaneous intervention of disease saphenous vein aorto-coronary bypass grafts. Circulation 2003;108: 548-53. 4. Gorog DA, Foale RA, Malik I. Distal myocardial protection during percutaneous coronary intervention when and where? J Am Coll Cardiol 2005;46(8): 1434-45. 5. Mauri L, Cox D, Hermiller J, Massaro J, Wahr J, Tay SW et al. The PROXIMAL trial: proximal protection during saphenous vein graft intervention using the Proxis Embolic Protection System: a randomized, prospective, multicenter clinical trial. J Am Coll Cardiol 2007;50(15): 1442-9. 6. Fischell TA, Subraya RG, Ashraf K, Perry B, Haller S. Pharmacologic distal protection using prophylatic, intragraft nicardipine to prevent no reflow and non-q-wave myocardial infarction during elective saphenous vein graft intervention. J Invasive Cardiol 2007; 19(2): 58-62. 7.Carrozza JPJr, Mumma M, Breall JA, Fernandez A, Heyman E, Metzger C;PRIDE Study Investigators. Randomized evaluation of the TriActiv balloon-protection flush and extraction system for the treatment of saphenous vein graft disease. J Am Coll Cardiol 2005;46(9): 1677-83. 8. Mauri L, Rogers C, Baim DS. Devices for distal protection during percutaneous coronary revascularization. Circulation 2006;113(22): 2651-6. 9. Mehta SK, Frutkin AD, Milford-Beland S, Klein LW, Shaw RE, Weintraub WS;.American College of Cardiology-National Cardiovascular Data Registry. Utilization of distal embolic protection in saphenous vein graft interventions (an analysis of 19,546 patients in the American College of Cardiology-National Cardiovascular Data Registry). Am J Cardiol 2007;100(7): 1114-8. 10. Giugliano GR, Kuntz RE, Popma JJ, Cutlip DE, Baim DS; Saphenous Vein Graft Angioplasty Free of Emboli Randomized (SAFER) Trial Investigators. Determinants of 30-day adverse events following saphenous vein graft intervention withand without a distal occlusion embolic protection device. Am J Cardiol 2005;95(2): 173-7. 11. Halkin A, Masud AZ, Rogers C, Hermiller J, Feldman R, Hall P,et al. Six-month outcomes after percutaneous intervention for lesions in aortocoronary saphenous vein grafts using distal protection devices: results from the FIRE trial. Am Heart J 2006;151(4): 915.e1-7. 12. Pesquisa sobre rotulagem e instruções de uso do produto. Acesso em: 30 jun. 2008. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/scriptsweb/correlato/correlato_rotulagem.htm 24

13. ls of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponível em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html 25